stringtranslate.com

Комплекс Рагулятор-Рэг

Комплекс Рагулятор-Тряпка, неактивен.
Комплекс Рагулятор-Рэг, действующий

Комплекс Ragulator-Rag является регулятором лизосомальной передачи сигналов и транспорта в эукариотических клетках, который играет важную роль в регуляции клеточного метаболизма и роста в ответ на доступность питательных веществ в клетке. [1] Комплекс Ragulator-Rag состоит из пяти субъединиц LAMTOR, которые регулируют комплекс MAPK и mTOR 1 . [2] Субъединицы LAMTOR образуют комплекс с Rag GTPase и v-ATPase, который находится на лизосомах клетки и определяет наличие аминокислот. [1] Если комплекс Рагулятор получает сигналы о низком количестве аминокислот, он запускает процесс катаболизма клетки. Если клетке доступно большое количество аминокислот, комплекс Рагулятор будет сигнализировать о том, что клетка может продолжать расти. [1] Белки-регуляторы бывают двух разных форм: Rag A/Rag B и Rag C/Rag D. Они взаимодействуют с образованием гетеродимеров друг с другом.

История

mTORC1 представляет собой комплекс внутри лизосомальной мембраны, который инициирует рост при стимулировании, например, факторах роста. ГТФаза является ключевым компонентом клеточной передачи сигналов, и в 2010 году в лизосомах клеток было обнаружено четыре комплекса RAG. В 2008 году считалось, что эти комплексы RAG будут замедлять аутофагию и активировать рост клеток путем взаимодействия с mTORC1. [3] Однако в 2010 году Рагулятор был обнаружен. Исследователи определили, что функция этого рагулятора заключалась во взаимодействии с комплексами RAG A, B, C и D для стимулирования роста клеток. Это открытие также привело к первому использованию термина «комплекс «Рэг-Рагулятор»» из-за взаимодействия между ними. [4]

На уровень аминокислот, рост клеток и другие важные факторы влияет путь mTOR Complex 1. На поверхности лизосом аминокислоты сигнализируют об активации четырех белков Rag (RagA, RagB, RagC и RagD) для перемещения mTORC1 в место активации. [5]

Исследование 2014 года показало, что AMPK (AMP-активируемая протеинкиназа) и mTOR играют важную роль в управлении различными метаболическими программами. Также было обнаружено, что белковый комплекс v-АТФаза-Рагулятор необходим для активации mTOR и AMPK. Комплекс v-АТФаза-Рагулятор также используется в качестве инициирующего сенсора энергетического стресса и служит местом стыковки эндосом для LKB1-опосредованной активации AMPK путем образования комплекса v-АТФаза-Рагулятор-AXIN/LKB1-AMPK. Это позволяет переключаться между катаболизмом и анаболизмом . [6]

В 2016 году было установлено, что RagA и Lamtor4 играют ключевую роль в функционировании микроглии и регуляции биогенеза внутри лизосомы. Дальнейшие исследования также показывают, что комплекс Ragulator-Rag взаимодействует с белками, отличными от mTORC1, включая взаимодействие с v-АТФазой, которая облегчает функции микроглии лизосомы. [7]

В 2017 году считалось, что Рагулятор регулирует положение лизосомы и взаимодействует с BORC, многосубъединичным комплексом, расположенным на поверхности лизосомальной мембраны. [8] И BORC, и mTORC1 работают вместе, активируя GTPases и изменяя положение лизосомы. Был сделан вывод, что BORC и GTPases конкурируют за сайт связывания в белке LAMTOR 2, чтобы изменить положение лизосомы. [9]

Функция

Хотя сложные функции комплекса Ragulator-Rag до конца не изучены, известно, что комплекс Ragulator-Rag связывается с лизосомой и играет ключевую роль в регуляции передачи сигналов mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих). [10] Передача сигналов mTOR чувствительна к концентрации аминокислот в цитоплазме клетки, а комплекс Ragulator работает для определения концентрации аминокислот и передачи сигналов, которые активируют или ингибируют mTORC1 . [11]

Ragulator, наряду с Rag GTPases и v-ATPases , являются частью пути идентификации аминокислот и необходимы для локализации mTORC1 на поверхности лизосом. Рагулятор и v-АТФазы расположены на поверхности лизосом. Rag GTPases не могут быть напрямую связаны с лизосомой, поскольку им не хватает белков, необходимых для связывания с ее липидным бислоем, поэтому Rag GTPases вместо этого должны быть прикреплены к Ragulator. [12] Рагулятор связывается с поверхностью посредством V-АТФазы. [13] Рагулятор представляет собой кристаллическую структуру, состоящую из пяти различных субъединиц; ЛАМТОР 1, ЛАМТОР 2, ЛАМТОР 3, ЛАМТОР 4, ЛАМТОР 5. В комплексе есть два набора облигатных гетеродимеров, ЛАМТОР 2/3, который расположен прямо над ЛАМТОР 4/5. [12] Димер LAMTOR 1 не имеет такой же структуры, как другие субъединицы. LAMTOR 1 окружает большую часть двух гетеродимеров , обеспечивая структурную поддержку и удерживая гетеродимеры на месте. Когда присутствуют аминокислоты, субъединицы сворачиваются и располагаются таким образом, что позволяет Rag-GTPases закрепиться на своем первичном сайте стыковки LAMTOR 2/3 на Ragulator. [12] Rag-GTPases состоят из двух наборов гетеродимеров; RAG A/B и RAG C/D. Прежде чем Rag-GTPases смогут связаться с Ragulator, Rag A/B должен быть загружен GTP через факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), а RAG C/D должен быть загружен GDP. [14] Как только Rag-GTPases связываются с регуляторным комплексом, mTORC1 может быть транслоцирован на поверхность лизосомы. На лизосомальной поверхности mTORC1 затем связывается с Rheb , но только в том случае, если Rheb сначала был загружен в GTP через GEF. [13] Если количество питательных веществ и концентрация аминокислот достаточны, mTORC1 будет активирован.

Активация mTORC1

Лизосомальная мембрана является основной областью активации mTORC1. Однако некоторая активация может происходить в аппарате Гольджи и пероксисоме. [15] В клетках млекопитающих ГТФаза RagA и RagB представляют собой гетеродимеры с RagC и RagD соответственно. Когда присутствует достаточное количество аминокислот, активируется ГТФаза RagA/B, что приводит к транслокации mTORC1 из цитоплазмы на поверхность лизосомы через Raptor. Этот процесс приводит mTORC1 в достаточно близкую близость к Rheb, чтобы Rheb либо (1) вызывал конформационные изменения mTORC1, что приводило к увеличению оборота субстрата, либо (2) индуцировал киназную активность mTORC1. Тряпки не содержат последовательностей, нацеленных на мембрану, и в результате их способность связываться с лизосомой зависит от всего комплекса Ragulator-Rag, активируя mTORC1. [16]

В то время как большинство аминокислот косвенно активируют mTORC1 у млекопитающих, лейцин обладает способностью напрямую активировать mTORC1 в клетках, которые истощены аминокислотами. Дрожжи содержат LRS (лейцилтРНК-синтетазу), которая представляет собой молекулу, которая может взаимодействовать с Rags, непосредственно активируя молекулу. [16]

Состав

Комплекс «Рагулятор» с Ламтором 1 зеленого цвета, Ламтором 2 синим, Ламтором 3 красным, Ламтором 4 желтым, Ламтором 5 фиолетовым. ( ПРБ : 5Y39 ​)

Комплекс состоит из пяти субъединиц, [2] названных LAMTOR 1-5 ( поздний эндосомальный/лизосомальный адаптер, mapk и mtor activator 1 ), однако некоторые из них имеют альтернативные названия.

Рекомендации

  1. ^ abc Эфеян А., Зонку Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни». Тенденции молекулярной медицины . 18 (9): 524–33. doi :10.1016/j.molmed.2012.05.007. ПМЦ  3432651 . ПМИД  22749019.
  2. ^ Аб Чжан, Тяньлун; Ван, Ронг; Ван, Чжицзин; Ван, Сянсян; Ван, Фанг; Дин, Цзяньпин (9 ноября 2017 г.). «Структурная основа функционирования Ragulator в качестве каркаса для мембранного закрепления Rag GTPases и mTORC1». Природные коммуникации . 8 (1): 1394. Бибкод : 2017NatCo...8.1394Z. дои : 10.1038/s41467-017-01567-4. ISSN  2041-1723. ПМК 5680233 . ПМИД  29123114. 
  3. ^ Ким Э., Горакша-Хикс П., Ли Л., Нойфельд Т.П., Гуан К.Л. (август 2008 г.). «Регуляция TORC1 Rag GTPases в ответ на питательные вещества». Природная клеточная биология . 10 (8): 935–45. дои : 10.1038/ncb1753. ПМК 2711503 . ПМИД  18604198. 
  4. ^ Санджак Ю, Бар-Пелед Л, Зонку Р, Маркхард А.Л., Нада С., Сабатини Д.М. (апрель 2010 г.). «Комплекс Ragulator-Rag нацеливает mTORC1 на поверхность лизосом и необходим для его активации аминокислотами». Клетка . 141 (2): 290–303. дои : 10.1016/j.cell.2010.02.024. ПМК 3024592 . ПМИД  20381137. 
  5. ^ Бар-Пелед Л., Швейцер Л.Д., Зонку Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Ragulator - это GEF для тряпичных GTPases, которые передают уровень аминокислот mTORC1». Клетка . 150 (6): 1196–208. дои : 10.1016/j.cell.2012.07.032. ПМЦ 3517996 . ПМИД  22980980. 
  6. ^ Чжан С, Цзян Б, Ли М, Чжу М, Пэн Й, Чжан Й, Ву Й, Ли ТИ, Лян Й, Лу Z, Лянь Г, Лю Ц, Го Х, Инь Z, Йе Z, Хань Дж, Ву Дж, Инь Х, Лин С, Лин С (сентябрь 2014 г.). «Лизосомальный комплекс v-АТФаза-рагулятор является общим активатором AMPK и mTORC1, действуя как переключатель между катаболизмом и анаболизмом». Клеточный метаболизм . 20 (3): 526–540. дои : 10.1016/j.cmet.2014.06.014 . ПМИД  25002183.
  7. ^ Шен К., Сидик Х., Талбот В.С. (январь 2016 г.). «Комплекс Rag-Ragulator регулирует функцию лизосом и поток фагоцитов в микроглии». Отчеты по ячейкам . 14 (3): 547–559. дои : 10.1016/j.celrep.2015.12.055. ПМЦ 4731305 . ПМИД  26774477. 
  8. ^ Пу Дж., Шиндлер С., Цзя Р., Ярник М., Баклунд П., Бонифачино Дж.С. (апрель 2015 г.). «BORC, мультисубъединичный комплекс, регулирующий положение лизосом». Развивающая клетка . 33 (2): 176–88. doi :10.1016/j.devcel.2015.02.011. ПМЦ 4788105 . ПМИД  25898167. 
  9. ^ Коласо А, Яттеля М (декабрь 2017 г.). «Рагулятор - многогранный регулятор лизосомальной передачи сигналов и транспорта». Журнал клеточной биологии . 216 (12): 3895–3898. дои : 10.1083/jcb.201710039. ПМЦ 5716293 . ПМИД  29138253. 
  10. ^ Бар-Пелед Л., Сабатини Д.М. (июль 2014 г.). «Регуляция mTORC1 аминокислотами». Тенденции в клеточной биологии . 24 (7): 400–6. дои : 10.1016/j.tcb.2014.03.003. ПМК 4074565 . ПМИД  24698685. 
  11. ^ Лапланте М., Сабатини Д.М. (апрель 2012 г.). «Передача сигналов mTOR в контроле роста и заболеваниях». Клетка . 149 (2): 274–93. дои : 10.1016/j.cell.2012.03.017. ПМЦ 3331679 . ПМИД  22500797. 
  12. ^ abc Су М.Ю., Моррис К.Л., Ким DJ, Фу Ю, Лоуренс Р., Степанович Г., Зонку Р., Херли Дж. Х. (декабрь 2017 г.). «Гибридная структура комплекса активации RagA/C-Ragulator mTORC1». Молекулярная клетка . 68 (5): 835–846.е3. doi :10.1016/j.molcel.2017.10.016. ПМЦ 5722659 . ПМИД  29107538. 
  13. ^ аб Вольфсон Р.Л., Сабатини Д.М. (август 2017 г.). «На заре эпохи аминокислотных сенсоров для пути mTORC1». Клеточный метаболизм . 26 (2): 301–309. doi :10.1016/j.cmet.2017.07.001. ПМК 5560103 . ПМИД  28768171. 
  14. ^ Черфилс Дж. (декабрь 2017 г.). «Кодирование аллостерии в передаче сигналов mTOR: структура комплекса Rag GTPase/Ragulator». Молекулярная клетка . 68 (5): 823–824. дои : 10.1016/j.molcel.2017.11.027 . ПМИД  29220648.
  15. ^ Яо Ю, Джонс Э, Иноки К (июль 2017 г.). «Лизосомальная регуляция mTORC1 аминокислотами в клетках млекопитающих». Биомолекулы . 7 (3): 51. дои : 10.3390/biom7030051 . ПМЦ 5618232 . ПМИД  28686218. 
  16. ^ ab Groenewoud MJ, Zwartkruis FJ (август 2013 г.). «Реб и Рэгс объединяются в лизосоме, чтобы активировать mTORC1». Труды Биохимического общества . 41 (4): 951–5. дои : 10.1042/BST20130037. PMID  23863162. S2CID  8237502.