stringtranslate.com

mTORC1

mTORC1 , также известный как мишень комплекса рапамицина 1 для млекопитающих или механическая мишень комплекса рапамицина 1 , представляет собой белковый комплекс , который функционирует как сенсор питательных веществ/энергии/окислительно-восстановительного потенциала и контролирует синтез белка. [1] [2]

Комплекс mTOR 1 (mTORC1) состоит из белкового комплекса mTOR , регуляторно-ассоциированного белка mTOR (широко известного как raptor), летального белка млекопитающих [ необходимо уточнение ] с белком 8 SEC13 ( MLST8 ), PRAS40 и DEPTOR . [2] [3] [4] Этот комплекс воплощает в себе классические функции mTOR, а именно как сенсор питательных веществ/энергии/окислительно-восстановительного потенциала и контроллер синтеза белка. [1] [2] Активность этого комплекса регулируется рапамицином , инсулином, факторами роста, фосфатидной кислотой , некоторыми аминокислотами и их производными (например, L -лейцином и β-гидрокси β-метилмасляной кислотой ), механическими раздражителями и окислительный стресс . [2] [5] [6] Недавно также было продемонстрировано, что клеточный метаболизм бикарбоната может регулироваться с помощью передачи сигналов mTORC1. [7]

Роль mTORC1 заключается в активации трансляции белков. [8] Чтобы клетки могли расти и размножаться, производя больше белков, клетки должны гарантировать, что у них есть ресурсы для производства белка. Таким образом, для производства белка и, следовательно, активации mTORC1, клетки должны иметь достаточные энергетические ресурсы, доступность питательных веществ, изобилие кислорода и правильные факторы роста, чтобы начать трансляцию мРНК. [4]

Активация в лизосоме

Активация mTORC1 в лизосоме .

Комплекс ТСК

Почти все переменные, необходимые для синтеза белка, влияют на активацию mTORC1 путем взаимодействия с белковым комплексом TSC1/TSC2. TSC2 представляет собой белок, активирующий ГТФазу ( GAP ). Его активность GAP взаимодействует с белком G, называемым Rheb , путем гидролиза GTP активного комплекса Rheb-GTP, превращая его в неактивный комплекс Rheb-GDP. Активный Rheb-GTP активирует mTORC1 невыясненными путями. [9] Таким образом, многие пути, влияющие на активацию mTORC1, осуществляются посредством активации или инактивации гетеродимера TSC1/ TSC2 . Этот контроль обычно осуществляется посредством фосфорилирования комплекса. Это фосфорилирование может привести к диссоциации димера и потере его активности GAP, или фосфорилирование может привести к тому, что гетеродимер будет иметь повышенную активность GAP, в зависимости от того, какой аминокислотный остаток фосфорилируется. [10] Таким образом, сигналы, влияющие на активность mTORC1, действуют посредством активации или инактивации комплекса TSC1/TSC2, расположенного выше mTORC1.

Комплекс «Рагулятор-Рэг»

mTORC1 взаимодействует с комплексом Ragulator-Rag на поверхности лизосомы в ответ на уровень аминокислот в клетке. [11] [12] Даже если клетка обладает достаточной энергией для синтеза белка, но если у нее нет строительных блоков аминокислот для белков, синтеза белка не произойдет. Исследования показали, что снижение уровня аминокислот подавляет передачу сигналов mTORC1 до такой степени, что для функционирования mTORC1 необходимы как изобилие энергии, так и аминокислоты. Когда аминокислоты вводятся в депривированную клетку, присутствие аминокислот приводит к переключению гетеродимеров Rag GTPase в их активную конформацию. [13] Активные гетеродимеры Rag взаимодействуют с хищником, локализуя mTORC1 на поверхности поздних эндосом и лизосом , где расположен Rheb-GTP. [14] Это позволяет mTORC1 физически взаимодействовать с Rheb. Таким образом, аминокислотный путь, а также путь фактора роста/энергии сходятся на эндосомах и лизосомах. Таким образом, комплекс Ragulator-Rag привлекает mTORC1 к лизосомам для взаимодействия с Rheb. [15] [16]

Регулирование комплекса Рагулятор-Рэг

Активность Rag регулируется как минимум двумя высококонсервативными комплексами: комплексом «GATOR1», содержащим DEPDC5 , NPRL2 и NPRL3 , и комплексом «GATOR2», содержащим Mios , WDR24 , WDR59, Seh1L, Sec13. [17] GATOR1 ингибирует Rags (он белок, активирующий ГТФазу для субъединиц A/B Rag, а GATOR2 активирует Rags путем ингибирования DEPDC5 .

Восходящая сигнализация

Общий путь mTORC1.

Рецепторные тирозинкиназы

Путь Акт/ПКБ

Инсулиноподобные факторы роста могут активировать mTORC1 через сигнальный путь рецепторной тирозинкиназы (RTK)-Akt /PKB . В конечном итоге Akt фосфорилирует TSC2 по остатку серина 939, остатку серина 981 и остатку треонина 1462. [18] Эти фосфорилированные сайты привлекают цитозольный якорный белок 14-3-3 к TSC2, разрушая димер TSC1/TSC2. Когда TSC2 не связан с TSC1, TSC2 теряет свою активность GAP и больше не может гидролизовать Rheb-GTP. Это приводит к продолжающейся активации mTORC1, обеспечивая синтез белка посредством передачи сигналов инсулина. [19]

Akt также фосфорилирует PRAS40, вызывая его отделение от белка Raptor, расположенного на mTORC1. Поскольку PRAS40 не позволяет Raptor рекрутировать субстраты mTORC1 4E-BP1 и S6K1 , его удаление позволит рекрутировать два субстрата в mTORC1 и тем самым активировать их таким образом. [20]

Более того, поскольку инсулин является фактором, который секретируется бета-клетками поджелудочной железы при повышении уровня глюкозы в крови, его передача сигналов обеспечивает наличие энергии для синтеза белка. В петле отрицательной обратной связи при передаче сигналов mTORC1 S6K1 способен фосфорилировать рецептор инсулина и ингибировать его чувствительность к инсулину. [18] Это имеет большое значение при сахарном диабете , который обусловлен резистентностью к инсулину . [21]

Путь MAPK/ERK

Митогены , такие как инсулиноподобный фактор роста 1 ( IGF1 ), могут активировать путь MAPK/ERK , который может ингибировать комплекс TSC1/TSC2, активируя mTORC1. [19] В этом пути G-белок Ras привязан к плазматической мембране через фарнезильную группу и находится в неактивном состоянии GDP. При связывании фактора роста с тирозинкиназой соседнего рецептора адаптерный белок GRB2 связывается с его доменами SH2 . Это задействует GEF, называемый Sos, который активирует белок Ras G. Рас активирует Раф (MAPKKK), который активирует Мек (MAPKK), который активирует Эрк (MAPK). [22] Эрк может продолжить активацию RSK . Erk фосфорилирует остаток серина 644 на TSC2, тогда как RSK фосфорилирует остаток серина 1798 на TSC2. [23] Это фосфорилирование приведет к распаду гетеродимера и предотвратит его дезактивацию Rheb, который поддерживает активность mTORC1.

Также было показано, что RSK фосфорилирует хищника , что помогает ему преодолеть ингибирующий эффект PRAS40 . [24]

Путь JNK

Передача сигналов N-концевой киназы c-Jun ( JNK ) является частью сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы ( MAPK ), необходимого для сигнальных путей стресса, связанных с экспрессией генов, развитием нейронов и выживанием клеток. Недавние исследования показали, что существует прямое молекулярное взаимодействие, при котором JNK фосфорилирует Raptor по Ser-696, Thr-706 и Ser-863. [25] [26] Таким образом, активность mTORC1 является JNK-зависимой. Таким образом, активация JNK играет роль в синтезе белка через последующие эффекторы mTORC1, такие как киназа S6 и eIF. [27]

Путь Wnt

Путь Wnt отвечает за клеточный рост и пролиферацию во время развития организма; таким образом, можно предположить, что активация этого пути также активирует mTORC1. Активация пути Wnt ингибирует киназу 3 бета гликогенсинтазы ( GSK3B ). [28] Когда путь Wnt не активен, GSK3B способен фосфорилировать TSC2 по Ser1341 и Ser1337 в сочетании с фосфорилированием AMPK Ser1345. Было обнаружено, что AMPK необходимо сначала фосфорилировать Ser1345, прежде чем GSK3B сможет фосфорилировать свои целевые остатки серина. Это фосфорилирование TSC2 активировало бы этот комплекс, если бы GSK3B был активен. Поскольку путь Wnt ингибирует передачу сигналов GSK3, активный путь Wnt также участвует в пути mTORC1. Таким образом, mTORC1 может активировать синтез белка развивающегося организма. [28]

Цитокины

Цитокины , такие как фактор некроза опухоли альфа (TNF-альфа), могут индуцировать активность mTOR посредством IKK-бета, также известного как IKK2 . [29] IKK бета может фосфорилировать TSC1 по остатку серина 487 и TSC1 по остатку серина 511. Это приводит к распаду гетеродимерного комплекса TSC, сохраняя Rheb в активном GTP-связанном состоянии.

Энергия и кислород

Энергетический статус

Для осуществления трансляции необходимо наличие обильных источников энергии, особенно в форме АТФ . Если эти уровни АТФ отсутствуют из-за его гидролиза в другие формы, такие как АМФ , и соотношение АМФ и молекул АТФ становится слишком высоким, АМФК активируется. AMPK будет ингибировать пути потребления энергии, такие как синтез белка. [30]

AMPK может фосфорилировать TSC2 по остатку серина 1387, что активирует активность GAP этого комплекса, вызывая гидролиз Rheb-GTP до Rheb-GDP. Это инактивирует mTORC1 и блокирует синтез белка по этому пути. [31]

AMPK также может фосфорилировать Raptor по двум остаткам серина. Этот фосфорилированный Raptor привлекает 14-3-3 для связывания с ним и не позволяет Raptor быть частью комплекса mTORC1. Поскольку mTORC1 не может рекрутировать свои субстраты без Raptor, синтез белка с помощью mTORC1 не происходит. [32]

LKB1, также известный как STK11 , является известным супрессором опухоли , который может активировать AMPK. Дополнительные исследования этого аспекта mTORC1 могут помочь пролить свет на его тесную связь с раком. [33]

Гипоксический стресс

Когда уровень кислорода в клетке низкий, это ограничивает расход энергии за счет ингибирования синтеза белка. В условиях гипоксии индуцируемый гипоксией фактор один альфа ( HIF1A ) стабилизирует и активирует транскрипцию REDD1, также известного как DDIT4 . После трансляции этот белок REDD1 связывается с TSC2, что предотвращает ингибирование 14-3-3 комплекса TSC. Таким образом, TSC сохраняет свою активность GAP по отношению к Rheb, в результате чего Rheb остается связанным с ВВП, а mTORC1 становится неактивным. [34] [35]

Из-за отсутствия синтеза АТФ в митохондриях при гипоксическом стрессе или гипоксии AMPK также становится активной и, таким образом, ингибирует mTORC1 посредством своих процессов. [36]

Нисходящая сигнализация

Рецепторы тирозинкиназы и mTORC1.

mTORC1 активирует транскрипцию и трансляцию посредством взаимодействия с киназой 1 p70-S6 (S6K1) и 4E-BP1 , белком 1, связывающим эукариотический фактор инициации 4E (eIF4E), в первую очередь посредством фосфорилирования и дефосфорилирования его нижестоящих мишеней. [1] S6K1 и 4E-BP1 модулируют трансляцию в эукариотических клетках. Их передача сигналов будет сходиться в комплексе инициации трансляции на 5'-конце мРНК и, таким образом, активировать трансляцию.

4Е-БП1

Активированный mTORC1 фосфорилирует белок-репрессор трансляции 4E-BP1 , тем самым освобождая его от эукариотического фактора инициации трансляции 4E ( eIF4E ). [37] eIF4E теперь может свободно присоединяться к эукариотическому фактору инициации трансляции 4G ( eIF4G ) и эукариотическому фактору инициации трансляции 4A ( eIF4A ). [38] Затем этот комплекс связывается с 5'-кэпом мРНК и рекрутирует геликазу , фактор инициации эукариотической трансляции A (eIF4A) и ее кофактор, фактор инициации эукариотической трансляции 4B ( eIF4B ). [39] Хеликаза необходима для удаления шпилек, возникающих в 5'-нетранслируемых областях мРНК , что предотвращает преждевременную трансляцию белков. [40] Как только инициирующий комплекс собирается на 5'-кэпе мРНК, он рекрутирует малую субъединицу рибосомы 40S , которая теперь способна сканировать сайт старта стартового кодона AUG , поскольку шпильчная петля была разрушена хеликазой eIF4A. . [41] Как только рибосома достигает кодона AUG, может начаться трансляция.

С6К

Предыдущие исследования показывают, что передача сигналов S6K опосредуется mTOR рапамицин-зависимым образом, при этом S6K вытесняется из комплекса eIF3 при связывании mTOR с eIF3. [42] Гипофосфорилированный S6K расположен на каркасном комплексе eIF3 . Активный mTORC1 присоединяется к каркасу и, оказавшись там, фосфорилирует S6K, делая его активным. [18]

mTORC1 фосфорилирует S6K1 как минимум по двум остаткам, причем наиболее важная модификация происходит по остатку треонина (T389). [43] [44] Это событие стимулирует последующее фосфорилирование S6K1 с помощью PDPK1 . [44] [45] Активный S6K1, в свою очередь, может стимулировать инициацию синтеза белка посредством активации рибосомального белка S6 (компонент рибосомы ) и eIF4B, заставляя их рекрутироваться в преинициаторный комплекс. [46]

Активный S6K может связываться с каркасным белком SKAR , который может рекрутироваться в комплексы соединения экзонов ( EJC ). Комплексы соединения экзонов охватывают область мРНК, где два экзона соединяются после сплайсинга интрона . Как только S6K связывается с этим комплексом, происходит усиление трансляции в этих областях мРНК. [47]

S6K1 также может участвовать в петле положительной обратной связи с mTORC1 путем фосфорилирования отрицательного регуляторного домена mTOR в двух сайтах thr-2446 и ser-2448; фосфорилирование в этих сайтах, по-видимому, стимулирует активность mTOR. [48] ​​[49]

S6K также может фосфорилировать запрограммированную клеточную смерть 4 ( PDCD4 ), что маркирует его деградацию под действием убиквитинлигазы Beta-TrCP ( BTRC ). PDCD4 представляет собой супрессор опухоли, который связывается с eIF4A и предотвращает его включение в инициирующий комплекс.

Роль в заболеваниях и старении

Было обнаружено, что mTOR связан со старением в 2001 году, когда ортолог S6K, SCH9, был удален у S. cerevisiae , что удвоило продолжительность его жизни. [50] Это значительно увеличило интерес к восходящей передаче сигналов и mTORC1. Таким образом, исследования по ингибированию mTORC1 были проведены на модельных организмах C. elegans , плодовых мушках и мышах. Ингибирование mTORC1 показало значительное увеличение продолжительности жизни у всех модельных видов. [51] [52] Было обнаружено, что нарушение микробиоты кишечника маленьких мышей приводит к снижению продолжительности жизни, причем потенциальным механизмом является передача сигнала mTORC1. [53]

На основании восходящей передачи сигналов mTORC1 наблюдалась четкая взаимосвязь между потреблением пищи и активностью mTORC1. [54] В частности, потребление углеводов активирует mTORC1 через путь фактора роста инсулина . Кроме того, потребление аминокислот будет стимулировать mTORC1 через путь аминокислота с разветвленной цепью/Rag. Таким образом, диетические ограничения ингибируют передачу сигналов mTORC1 через оба восходящих пути mTORC, которые сходятся на лизосоме . [55]

Аутофагия

Аутофагия является основным путем деградации эукариотических клеток и необходима для удаления поврежденных органелл посредством макроаутофагии или белков и более мелких клеточных остатков посредством микроаутофагии из цитоплазмы . [56] Таким образом, аутофагия — это способ клетки перерабатывать старые и поврежденные материалы, расщепляя их на более мелкие компоненты, что позволяет повторно синтезировать новые и более здоровые клеточные структуры. [56] Таким образом, аутофагия может удалять белковые агрегаты и поврежденные органеллы, что может привести к клеточной дисфункции. [57]

После активации mTORC1 будет фосфорилировать белок 13, связанный с аутофагией (Atg 13), предотвращая его попадание в киназный комплекс ULK1 , который состоит из Atg1 , Atg17 и Atg101. [58] Это предотвращает рекрутирование структуры в преаутофагосомную структуру плазматической мембраны , ингибируя аутофагию. [59]

Способность mTORC1 ингибировать аутофагию и в то же время стимулировать синтез белка и рост клеток может привести к накоплению поврежденных белков и органелл, способствуя повреждению на клеточном уровне. [60] Поскольку аутофагия, по-видимому, снижается с возрастом, активация аутофагии может способствовать увеличению продолжительности жизни у людей. [61] Проблемы с правильными процессами аутофагии связаны с диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, нейродегенеративными заболеваниями и раком. [62]

Лизосомальное повреждение

mTORC1 располагается на лизосомах и ингибируется при повреждении лизосомальной мембраны белковым комплексом, называемым GALTOR. [63] GALTOR содержит галектин-8 , цитозольный лектин, который распознает поврежденные лизосомальные мембраны путем связывания с экспонированными гликоконъюгатами, обычно обращенными к просвету лизосом. В гомеостатических условиях галектин-8 связывается с активным mTOR. [63] После повреждения мембраны галектин-8 больше не взаимодействует с mTOR, а вместо этого переключается на комплексы, содержащие SLC38A9 , RRAGA / RRAGB и LAMTOR1 (компонент Ragulator), тем самым ингибируя mTOR , [63] ингибирование mTOR , в свою очередь, активирует аутофагию и запускает программа контроля качества, удаляющая поврежденные лизосомы, [63] называемая лизофагией, [64]

Активные формы кислорода

Активные формы кислорода могут повредить ДНК и белки в клетках. [65] Большинство из них возникают в митохондриях . [66]

Удаление гена TOR1 у дрожжей увеличивает клеточное дыхание в митохондриях за счет усиления трансляции митохондриальной ДНК , которая кодирует комплексы, участвующие в цепи переноса электронов . [67] Когда эта цепь переноса электронов не так эффективна, невосстановленные молекулы кислорода в митохондриальной коре могут накапливаться и начинать вырабатывать активные формы кислорода. [68] Важно отметить, что как раковые клетки, так и клетки с более высоким уровнем mTORC1 больше полагаются на гликолиз в цитозоле для производства АТФ, чем на окислительное фосфорилирование во внутренней мембране митохондрий. [69]

Также было показано, что ингибирование mTORC1 увеличивает транскрипцию гена NFE2L2 ( NRF2 ), который является фактором транскрипции, способным регулировать экспрессию элементов электрофильного ответа, а также антиоксидантов в ответ на повышенные уровни активных форм кислорода. [70]

Хотя было показано, что AMPK-индуцированная eNOS регулирует mTORC1 в эндотелии. В отличие от других типов клеток эндотелия eNOS индуцирует mTORC1, и этот путь необходим для биогенеза митохондрий. [71]

Стволовые клетки

Было доказано, что сохранение стволовых клеток в организме помогает предотвратить преждевременное старение . [72] Активность mTORC1 играет решающую роль в росте и пролиферации стволовых клеток. [73] Нокаут mTORC1 приводит к эмбриональной гибели из-за отсутствия развития трофобласта . [74] Обработка стволовых клеток рапамицином также замедлит их пролиферацию, сохраняя стволовые клетки в их недифференцированном состоянии. [73]

mTORC1 играет роль в дифференцировке и пролиферации гемопоэтических стволовых клеток . Было показано, что его активация вызывает преждевременное старение гемопоэтических стволовых клеток. И наоборот, ингибирование mTOR восстанавливает и регенерирует линию гемопоэтических стволовых клеток. [75] Механизмы ингибирования mTORC1 пролиферации и дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток еще полностью не выяснены. [76]

Рапамицин используется в клинике как иммунодепрессант и предотвращает пролиферацию Т- и В-клеток. [77] Парадоксально, но хотя рапамицин является одобренным на федеральном уровне иммунодепрессантом , его ингибирование mTORC1 приводит к улучшению количества и качества Т-клеток функциональной памяти . Ингибирование mTORC1 рапамицином улучшает способность наивных Т-клеток становиться предшественниками Т-клеток памяти во время фазы расширения развития Т-клеток. [78] Это ингибирование также позволяет повысить качество этих Т-клеток памяти , которые становятся зрелыми Т-клетками во время фазы сокращения их развития. [79] Ингибирование mTORC1 рапамицином также было связано с резким увеличением количества B-клеток у старых мышей, что усиливает их иммунную систему . [75] Этот парадокс ингибирования рапамицином реакции иммунной системы связан с несколькими причинами, включая его взаимодействие с регуляторными Т-клетками . [79]

В качестве биомолекулярной мишени

Активаторы

Известно, что упражнения с отягощениями , аминокислота L -лейцин и бета-гидрокси-бета-метилмасляная кислота (HMB) индуцируют сигнальные каскады в клетках скелетных мышц, что приводит к фосфорилированию mTOR, активации mTORC1 и, как следствие, к инициации синтеза миофибриллярного белка. (т. е. выработка таких белков, как миозин , тайтин и актин ), тем самым способствуя мышечной гипертрофии .

Было обнаружено, что антагонист рецептора NMDA кетамин активирует путь mTORC1 в медиальной префронтальной коре головного мозга (mPFC) головного мозга в качестве важного последующего механизма, обеспечивающего его быстродействующие антидепрессивные эффекты. [80] NV-5138 является лигандом и модулятором сестрина2 , сенсора аминокислоты лейцина и верхнего регуляторного пути mTORC1, и находится в стадии разработки для лечения депрессии . [80] Было обнаружено, что препарат напрямую и избирательно активирует путь mTORC1, в том числе в mPFC, и оказывает быстродействующий антидепрессивный эффект, аналогичный эффекту кетамина. [80]

Ингибиторы

Было предложено несколько пищевых соединений, которые, как предполагается, ингибируют передачу сигналов mTORC1, включая EGCG , ресвератрол , куркумин , кофеин и алкоголь . [81] [82]

Препараты первого поколения

Рапамицин был первым известным ингибитором mTORC1, учитывая, что mTORC1 был обнаружен как мишень рапамицина. [83] Рапамицин будет связываться с цитозольным FKBP12 и действовать как каркасная молекула, позволяя этому белку стыковаться с регуляторной областью FRB (FKBP12-рапамицин-связывающая область/домен) на mTORC1. [84] Связывание комплекса FKBP12-рапамицин с регуляторной областью FRB ингибирует mTORC1 посредством еще не известных процессов. mTORC2 также ингибируется рапамицином в некоторых линиях и тканях клеточных культур, особенно в тех, которые экспрессируют высокие уровни FKBP12 и низкие уровни FKBP51. [85] [86] [87]

Рапамицин сам по себе плохо растворим в воде и не очень стабилен, поэтому ученые разработали аналоги рапамицина, называемые рапалогами, чтобы преодолеть эти две проблемы с рапамицином. [88] Эти препараты считаются ингибиторами mTOR первого поколения. [89] Другие ингибиторы включают эверолимус и темсиролимус . По сравнению с исходным соединением рапамицином эверолимус более селективен в отношении белкового комплекса mTORC1, оказывая незначительное влияние на комплекс mTORC2 . [90] Было показано, что ингибирование mTORC1 эверолимусом нормализует кровеносные сосуды опухоли, увеличивает количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и улучшает терапию адоптивного переноса клеток . [91]

Сиролимус , название препарата рапамицина, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1999 году для предотвращения отторжения трансплантата у пациентов, перенесших трансплантацию почки . [92] В 2003 году он был одобрен в качестве стента , предназначенного для расширения артерий и предотвращения будущих сердечных приступов . [93] В 2007 году ингибиторы mTORC1 начали утверждаться для лечения таких видов рака, как почечно-клеточная карцинома . [94] В 2008 году они были одобрены для лечения лимфомы мантийных клеток . [95] Ингибиторы mTORC1 недавно были одобрены для лечения рака поджелудочной железы . [96] В 2010 году они были одобрены для лечения туберозного склероза . [97]

Препараты второго поколения

Ингибиторы второго поколения были созданы для преодоления проблем с восходящей передачей сигналов при введении ингибиторов первого поколения в обработанные клетки. [98] Одна из проблем с ингибиторами mTORC1 первого поколения заключается в том, что существует петля отрицательной обратной связи от фосфорилированного S6K, которая может ингибировать RTK инсулина посредством фосфорилирования. [99] Когда этой петли отрицательной обратной связи больше нет, вышестоящие регуляторы mTORC1 становятся более активными, чем они были бы в противном случае при нормальной активности mTORC1. Другая проблема заключается в том, что, поскольку mTORC2 устойчив к рапамицину и тоже действует выше mTORC1, активируя Akt. [88] Таким образом, передача сигналов выше mTORC1 все еще остается очень активной после его ингибирования с помощью рапамицина и рапалогов. Рапамицин и его аналоги также обладают прокоагулянтными побочными эффектами, вызванными нецелевым связыванием активированного иммунофилина FKBP12 , который не продуцируется структурно несвязанными ингибиторами mTORC, такими как гедатолисиб , WYE-687 и XL-388 . [100]

Ингибиторы второго поколения способны связываться с АТФ-связывающим мотивом в киназном домене самого корового белка mTOR и аннулировать активность обоих комплексов mTOR. [98] [101] [102] [103] Кроме того, поскольку белки mTOR и PI3K входят в одно и то же семейство киназ , связанных с фосфатидилинозитол-3-киназной киназой (PIKK), некоторые ингибиторы второго поколения обладают двойным ингибированием в отношении комплексы mTOR, а также PI3K, который действует выше mTORC1. [88] По состоянию на 2011 год эти ингибиторы второго поколения находились на стадии II клинических испытаний .

Препараты третьего поколения

Третье поколение ингибиторов было создано после осознания того, что многие побочные эффекты рапамицина и аналогов рапамицина были опосредованы не в результате прямого ингибирования mTORC1, а в результате нецелевого ингибирования mTORC2. [104] [105] Были разработаны аналоги рапамицина, такие как DL001, которые более селективны в отношении mTORC1, чем сиролимус, и у мышей имеют меньше побочных эффектов. [106] Также разрабатываются ингибиторы mTORC1 с новыми механизмами действия, например пептиды, такие как PRAS40, и небольшие молекулы, такие как HY-124798 (ингибитор Rheb NR1), которые ингибируют взаимодействие mTORC1 с его эндогенным активатором Rheb . [107] [108] Некоторые ингибиторы транспортера глюкозы , такие как NV-5440 и NV-6297, также являются селективными ингибиторами mTORC1 [109]

С 1970 года было проведено более 1300 клинических исследований ингибиторов mTOR [110].

Рекомендации

  1. ^ abc Hay N, Sonenberg N (август 2004 г.). «Вверх и вниз по течению от mTOR». Гены и развитие . 18 (16): 1926–1945. дои : 10.1101/gad.1212704 . ПМИД  15314020.
  2. ^ abcd Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М., Кинг Дж.Э., Латек Р.Р., Эрджюмент-Бромаж Х. и др. (июль 2002 г.). «mTOR взаимодействует с хищником, образуя чувствительный к питательным веществам комплекс, который передает сигналы механизму роста клеток». Клетка . 110 (2): 163–175. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . PMID  12150925. S2CID  4656930.
  3. ^ Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М., Латек Р.Р., Гунтур К.В., Эрджюмент-Бромаж Х. и др. (апрель 2003 г.). «GbetaL, положительный регулятор рапамицин-чувствительного пути, необходимый для чувствительного к питательным веществам взаимодействия между хищником и mTOR». Молекулярная клетка . 11 (4): 895–904. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . ПМИД  12718876.
  4. ^ ab Wullschleger S, Loewith R, Hall MN (февраль 2006 г.). «Передача сигналов TOR в росте и метаболизме». Клетка . 124 (3): 471–484. дои : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . PMID  16469695. S2CID  17195001.
  5. ^ Фанг Ю, Вилелла-Бах М, Бахманн Р, Фланиган А, Чен Дж (ноябрь 2001 г.). «Митогенная активация передачи сигналов mTOR, опосредованная фосфатидной кислотой». Наука . 294 (5548): 1942–1945. Бибкод : 2001Sci...294.1942F. дои : 10.1126/science.1066015. PMID  11729323. S2CID  44444716.
  6. ^ Бонд П. (март 2016 г.). «Краткий обзор регуляции mTORC1 с помощью факторов роста, энергетического статуса, аминокислот и механических раздражителей». Журнал Международного общества спортивного питания . 13 :8. дои : 10.1186/s12970-016-0118-y . ПМЦ 4774173 . ПМИД  26937223. 
  7. ^ Али Э, Липонска А, О'Хара Б, Амичи Д, Торно М, Гао П, Асара Дж, Яп МН Ф, Мендилло М, Бен-Сахра I (июнь 2022 г.). «Ось mTORC1-SLC4A7 стимулирует импорт бикарбоната для усиления синтеза нуклеотидов de novo». Молекулярная клетка . 82 (1): 3284–3298.e7. doi :10.1016/j.molcel.2022.06.008. ПМЦ 9444906 . ПМИД  35772404. 
  8. ^ Шарма А., Хёффер Калифорния, Такаясу Ю., Мияваки Т., Макбрайд С.М., Кланн Э., Зукин Р.С. (январь 2010 г.). «Нарушение регуляции передачи сигналов mTOR при синдроме хрупкой X». Журнал неврологии . 30 (2): 694–702. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3696-09.2010. ПМК 3665010 . ПМИД  20071534. 
  9. ^ Бошан EM, Платаниас LC (август 2013 г.). «Эволюция пути TOR и его роль в развитии рака». Онкоген . 32 (34): 3923–3932. дои : 10.1038/onc.2012.567 . ПМИД  23246968.
  10. ^ Дуран Р.В., Холл Миннесота (февраль 2012 г.). «Регулирование TOR малыми ГТФазами». Отчеты ЭМБО . 13 (2): 121–128. дои : 10.1038/embor.2011.257. ПМЦ 3271343 . ПМИД  22240970. 
  11. ^ Джуэлл Дж.Л., Рассел Р.К., Гуань К.Л. (март 2013 г.). «Передача сигналов аминокислот выше mTOR». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 14 (3): 133–139. дои : 10.1038/nrm3522. ПМЦ 3988467 . ПМИД  23361334. 
  12. ^ Эфеян А., Зонку Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни». Тенденции молекулярной медицины . 18 (9): 524–533. doi :10.1016/j.molmed.2012.05.007. hdl : 1721.1/106904. ПМЦ 3432651 . ПМИД  22749019. 
  13. ^ Эфеян А., Зонку Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни». Тенденции молекулярной медицины . 18 (9): 524–533. doi :10.1016/j.molmed.2012.05.007. ПМЦ 3432651 . ПМИД  22749019. 
  14. ^ Санчак Ю., Петерсон Т.Р., Шауль Ю.Д., Линдквист Р.А., Торин CC, Бар-Пелед Л., Сабатини Д.М. (июнь 2008 г.). «Rag GTPases связывают хищника и опосредуют передачу сигналов аминокислот с mTORC1». Наука . 320 (5882): 1496–1501. Бибкод : 2008Sci...320.1496S. дои : 10.1126/science.1157535. ПМЦ 2475333 . ПМИД  18497260. 
  15. ^ Сауседо Л.Дж., Гао X, Кьярелли Д.А., Ли Л., Пан Д., Эдгар Б.А. (июнь 2003 г.). «Реб способствует росту клеток как компонент сигнальной сети инсулина/TOR». Природная клеточная биология . 5 (6): 566–571. дои : 10.1038/ncb996. PMID  12766776. S2CID  25954873.
  16. ^ Сузуки Т, Иноки К (сентябрь 2011 г.). «Пространственная регуляция системы mTORC1 в пути восприятия аминокислот». Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 43 (9): 671–679. doi : 10.1093/abbs/gmr066. ПМК 3160786 . ПМИД  21785113. 
  17. ^ Бар-Пелед Л., Чантранупонг Л., Черняк А.Д., Чен В.В., Оттина К.А., Грабинер BC и др. (Май 2013). «Комплекс опухолевого супрессора с активностью GAP для Rag GTPases, которые сигнализируют о достаточности аминокислот для mTORC1». Наука . 340 (6136): 1100–1106. Бибкод : 2013Sci...340.1100B. дои : 10.1126/science.1232044. ПМК 3728654 . ПМИД  23723238. 
  18. ^ abc Ma XM, Бленис Дж (май 2009 г.). «Молекулярные механизмы mTOR-опосредованного контроля трансляции». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 10 (5): 307–318. дои : 10.1038/nrm2672. PMID  19339977. S2CID  30790160.
  19. ^ ab Mendoza MC, Er EE, Blenis J (июнь 2011 г.). «Пути Ras-ERK и PI3K-mTOR: перекрестные помехи и компенсация». Тенденции биохимических наук . 36 (6): 320–328. doi :10.1016/j.tibs.2011.03.006. ПМК 3112285 . ПМИД  21531565. 
  20. ^ Осиро Н., Такахаси Р., Ёсино К., Танимура К., Накашима А., Эгучи С. и др. (июль 2007 г.). «Богатый пролином субстрат Akt массой 40 кДа (PRAS40) является физиологическим субстратом мишени рапамицинового комплекса 1 млекопитающих». Журнал биологической химии . 282 (28): 20329–20339. дои : 10.1074/jbc.M702636200 . ПМК 3199301 . ПМИД  17517883. 
  21. ^ Йе Дж (март 2013 г.). «Механизмы инсулинорезистентности при ожирении». Границы медицины . 7 (1): 14–24. дои : 10.1007/s11684-013-0262-6. ПМЦ 3936017 . ПМИД  23471659. 
  22. ^ МакКубри Дж.А., Стилман Л.С., Чаппелл В.Х., Абрамс С.Л., Франклин Р.А., Монтальто Дж. и др. (октябрь 2012 г.). «Ингибиторы каскада Ras/Raf/MEK/ERK и PI3K/PTEN/Akt/mTOR: как мутации могут привести к резистентности к терапии и как преодолеть резистентность». Онкотаргет . 3 (10): 1068–1111. doi : 10.18632/oncotarget.659. ПМЦ 3717945 . ПМИД  23085539. 
  23. ^ Ма Л, Чен З, Эрджюмент-Бромаж Х, Темпст П, Пандольфи П.П. (апрель 2005 г.). «Фосфорилирование и функциональная инактивация TSC2 с помощью Erk, последствия туберозного склероза и патогенеза рака». Клетка . 121 (2): 179–193. дои : 10.1016/j.cell.2005.02.031 . PMID  15851026. S2CID  18663447.
  24. ^ Каррьер А., Карньелло М., Жюльен Л.А., Гао Х., Боннейл Э., Тибо П., Ру П.П. (сентябрь 2008 г.). «Онкогенная передача сигналов MAPK стимулирует активность mTORC1, способствуя RSK-опосредованному фосфорилированию хищников». Современная биология . 18 (17): 1269–1277. дои : 10.1016/j.cub.2008.07.078 . PMID  18722121. S2CID  15088729.
  25. ^ Квак Д., Чхве С., Чон Х., Чан Дж.Х., Ли Ю., Чон Х. и др. (май 2012 г.). «Осмотический стресс регулирует мишень комплекса рапамицина (mTOR) 1 у млекопитающих посредством фосфорилирования белка Raptor, опосредованного c-Jun N-концевой киназой (JNK)». Журнал биологической химии . 287 (22): 18398–18407. дои : 10.1074/jbc.M111.326538 . ПМЦ 3365776 . ПМИД  22493283. 
  26. ^ Фуджишита Т., Аоки М., Такето М.М. (май 2011 г.). «Передача сигналов JNK способствует кишечному онкогенезу посредством активации комплекса mTOR 1 у мышей Apc(Δ716)». Гастроэнтерология . 140 (5): 1556–63.e6. дои : 10.1053/j.gastro.2011.02.007 . ПМИД  21320501.
  27. ^ Монаган Д., О'Коннелл Э., Крукшанк Флорида, О'Салливан Б., Джайлз Ф.Дж., Халм А.Н., Фернхед Х.О. (январь 2014 г.). «Ингибирование синтеза белка и активация JNK не требуются для гибели клеток, вызванной анизомицином и аналогами анизомицина». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 443 (2): 761–767. дои : 10.1016/j.bbrc.2013.12.041. hdl : 20.500.11820/ba05d42b-8452-4391-8c4a-c2850cb28b12 . ПМИД  24333448.
  28. ^ Аб Маджид С., Сайни С., Дахия Р. (февраль 2012 г.). «Сигнальные пути Wnt при урологическом раке: последние десятилетия и продолжают расти». Молекулярный рак . 11 :7. дои : 10.1186/1476-4598-11-7 . ПМК 3293036 . ПМИД  22325146. 
  29. ^ Салминен А., Хиттинен Дж. М., Кауппинен А., Каарниранта К. (2012). «Контекстно-зависимая регуляция аутофагии с помощью передачи сигналов IKK-NF-κB: влияние на процесс старения». Международный журнал клеточной биологии . 2012 : 849541. doi : 10.1155/2012/849541 . ПМЦ 3412117 . ПМИД  22899934. 
  30. ^ Харди Д.Г. (октябрь 2007 г.). «AMP-активируемые/протеинкиназы SNF1: консервативные хранители клеточной энергии». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 8 (10): 774–785. дои : 10.1038/nrm2249. PMID  17712357. S2CID  38533515.
  31. ^ Михайлова М.М., Шоу Р.Дж. (сентябрь 2011 г.). «Сигнальный путь AMPK координирует рост клеток, аутофагию и метаболизм». Природная клеточная биология . 13 (9): 1016–1023. дои : 10.1038/ncb2329. ПМК 3249400 . ПМИД  21892142. 
  32. ^ Гвинн Д.М., Шакелфорд Д.Б., Иган Д.Ф., Михайлова М.М., Мери А., Васкес Д.С. и др. (апрель 2008 г.). «AMPK-фосфорилирование хищника опосредует метаболическую контрольную точку». Молекулярная клетка . 30 (2): 214–226. doi :10.1016/j.molcel.2008.03.003. ПМК 2674027 . ПМИД  18439900. 
  33. ^ Нагалингам А., Арбайзер Дж.Л., Боннер М.Ю., Саксена Н.К., Шарма Д. (февраль 2012 г.). «Хонокиол активирует AMP-активируемую протеинкиназу в клетках рака молочной железы через LKB1-зависимый путь и ингибирует канцерогенез молочной железы». Исследование рака молочной железы . 14 (1): 35 р. дои : 10.1186/bcr3128 . ПМЦ 3496153 . ПМИД  22353783. 
  34. ^ Хорак П., Кроуфорд А.Р., Вадисирисак Д.Д., Нэш З.М., ДеЯнг, член парламента, Сгрой Д., Эллисен Л.В. (март 2010 г.). «Контроль HIF-1 с помощью отрицательной обратной связи через REDD1-регулируемые АФК подавляет онкогенез». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (10): 4675–4680. Бибкод : 2010PNAS..107.4675H. дои : 10.1073/pnas.0907705107 . ПМК 2842042 . ПМИД  20176937. 
  35. ^ Бругаролас Дж., Лей К., Херли Р.Л., Мэннинг Б.Д., Рейлинг Дж.Х., Хафен Э. и др. (декабрь 2004 г.). «Регуляция функции mTOR в ответ на гипоксию с помощью REDD1 и комплекса опухолевого супрессора TSC1/TSC2». Гены и развитие . 18 (23): 2893–2904. дои : 10.1101/gad.1256804. ПМК 534650 . ПМИД  15545625. 
  36. ^ Ван С., Сонг П., Цзоу М.Х. (июнь 2012 г.). «АМФ-активируемая протеинкиназа, реакции на стресс и сердечно-сосудистые заболевания». Клиническая наука . 122 (12): 555–573. дои : 10.1042/CS20110625. ПМЦ 3367961 . ПМИД  22390198. 
  37. ^ Мартелли А.М., Евангелисти С., Чаппелл В., Абрамс С.Л., Бэсекке Дж., Стивала Ф. и др. (июль 2011 г.). «Нацеливание на трансляционный аппарат для улучшения терапии лейкемии: роль пути PI3K/PTEN/Akt/mTOR». Лейкемия . 25 (7): 1064–1079. дои : 10.1038/leu.2011.46 . ПМИД  21436840.
  38. ^ Ван Х, Чжан Q, Вэнь Q, Чжэн Ю, Лазарович П, Филип Л и др. (январь 2012 г.). «Богатый пролином субстрат Akt массой 40 кДа (PRAS40): новая нисходящая мишень сигнального пути PI3k/Akt». Сотовая сигнализация . 24 (1): 17–24. doi :10.1016/j.cellsig.2011.08.010. ПМИД  21906675.
  39. ^ Raught B, Gingras AC (январь 1999 г.). «Активность eIF4E регулируется на нескольких уровнях». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 31 (1): 43–57. дои : 10.1016/s1357-2725(98)00131-9. ПМИД  10216943.
  40. ^ Бабендюр-младший, Бабендюр Дж.Л., Дин Дж.Х., Цянь Р.Ю. (май 2006 г.). «Контроль трансляции млекопитающих с помощью структуры мРНК возле кепок». РНК . 12 (5): 851–861. дои : 10.1261/rna.2309906. ПМК 1440912 . ПМИД  16540693. 
  41. ^ Ли Т., Пеллетье Дж. (январь 2012 г.). «Эукариотический фактор инициации 4F: уязвимость опухолевых клеток». Будущая медицинская химия . 4 (1): 19–31. дои : 10.4155/fmc.11.150. ПМИД  22168162.
  42. ^ Хольц М.К., Баллиф Б.А., Гиги С.П., Бленис Дж. (ноябрь 2005 г.). «mTOR и S6K1 опосредуют сборку комплекса преинициации трансляции посредством динамического обмена белками и упорядоченных событий фосфорилирования». Клетка . 123 (4): 569–580. дои : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . PMID  16286006. S2CID  11118504.
  43. ^ Сайто М., Пуллен Н., Бреннан П., Кантрелл Д., Деннис П.Б., Томас Дж. (май 2002 г.). «Регуляция активированного варианта киназы 1 S6 обнаруживает новую мишень сайта фосфорилирования рапамицина у млекопитающих». Журнал биологической химии . 277 (22): 20104–20112. дои : 10.1074/jbc.M201745200 . ПМИД  11914378.
  44. ^ аб Пуллен Н., Томас Г. (июнь 1997 г.). «Модульное фосфорилирование и активация p70s6k». Письма ФЭБС . 410 (1): 78–82. дои : 10.1016/S0014-5793(97)00323-2 . PMID  9247127. S2CID  36947968.
  45. ^ Пуллен Н., Деннис П.Б., Анджелкович М., Дафнер А., Козма С.К., Хеммингс Б.А., Томас Г. (январь 1998 г.). «Фосфорилирование и активация p70s6k с помощью PDK1». Наука . 279 (5351): 707–710. Бибкод : 1998Sci...279..707P. дои : 10.1126/science.279.5351.707. ПМИД  9445476.
  46. ^ Петерсон RT, Шрайбер С.Л. (март 1998 г.). «Контроль трансляции: соединение митогенов и рибосомы». Современная биология . 8 (7): 248–250 р. дои : 10.1016/S0960-9822(98)70152-6 . PMID  9545190. S2CID  2528173.
  47. ^ Ма XM, Юн СО, Ричардсон CJ, Юлих К, Бленис Дж (апрель 2008 г.). «SKAR связывает сплайсинг пре-мРНК с опосредованной mTOR/S6K1 повышенной эффективностью трансляции сплайсированных мРНК». Клетка . 133 (2): 303–313. дои : 10.1016/j.cell.2008.02.031 . PMID  18423201. S2CID  13437701.
  48. ^ Чан Г.Г., Авраам RT (июль 2005 г.). «Фосфорилирование мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих по Ser-2448 опосредовано киназой p70S6». Журнал биологической химии . 280 (27): 25485–25490. дои : 10.1074/jbc.M501707200 . ПМИД  15899889.
  49. ^ Хольц МК, Бленис Дж (июль 2005 г.). «Идентификация киназы S6 1 как новой мишени фосфорилирующей киназы рапамицина (mTOR) у млекопитающих». Журнал биологической химии . 280 (28): 26089–26093. дои : 10.1074/jbc.M504045200 . ПМИД  15905173.
  50. ^ Фабрицио П., Поцца Ф., Плетчер С.Д., Гендрон СМ, Лонго В.Д. (апрель 2001 г.). «Регуляция долголетия и стрессоустойчивости с помощью Sch9 у дрожжей». Наука . 292 (5515): 288–290. Бибкод : 2001Sci...292..288F. дои : 10.1126/science.1059497. PMID  11292860. S2CID  44756177.
  51. ^ Робида-Стаббс С., Гловер-Каттер К., Ламминг Д.В., Мизунума М., Нарасимхан С.Д., Нойманн-Хефелин Е. и др. (май 2012 г.). «Передача сигналов TOR и рапамицин влияют на продолжительность жизни, регулируя SKN-1/Nrf и DAF-16/FoxO». Клеточный метаболизм . 15 (5): 713–724. doi :10.1016/j.cmet.2012.04.007. ПМЦ 3348514 . ПМИД  22560223. 
  52. ^ Харрисон Д.Э., Стронг Р., Шарп З.Д., Нельсон Дж.Ф., Астл СМ, Флерки К. и др. (июль 2009 г.). «Рапамицин, вводимый в позднем возрасте, продлевает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей». Природа . 460 (7253): 392–395. Бибкод : 2009Natur.460..392H. дои : 10.1038/nature08221. ПМК 2786175 . ПМИД  19587680. 
  53. ^ Линн М.А., Иден Дж., Райан Ф.Дж., Бенсалем Дж., Ван Х, Блейк С.Дж. и др. (август 2021 г.). «Состав микробиоты кишечника после воздействия антибиотиков в раннем возрасте влияет на здоровье и продолжительность жизни хозяина в более позднем возрасте». Отчеты по ячейкам . 36 (8): 109564. doi : 10.1016/j.celrep.2021.109564 . PMID  34433065. S2CID  237306510.
  54. ^ Каберлейн М., Пауэрс Р.В., Штеффен К.К., Вестман Э.А., Ху Д., Данг Н. и др. (ноябрь 2005 г.). «Регуляция репликативной продолжительности жизни дрожжей с помощью TOR и Sch9 в ответ на питательные вещества». Наука . 310 (5751): 1193–1196. Бибкод : 2005Sci...310.1193K. дои : 10.1126/science.1115535. PMID  16293764. S2CID  42188272.
  55. ^ Благосклонный МВ (февраль 2010 г.). «Ограничение калорий: замедление старения, вызванного mTOR, от клеток до организмов (включая людей)». Клеточный цикл . 9 (4): 683–688. дои : 10.4161/cc.9.4.10766 . ПМИД  20139716.
  56. ^ Аб Чой А.М., Райтер С.В., Левин Б. (февраль 2013 г.). «Аутофагия в здоровье и болезни человека». Медицинский журнал Новой Англии . 368 (7): 651–662. дои : 10.1056/NEJMra1205406. ПМИД  23406030.
  57. ^ Мерроу Л., Дебнат Дж. (январь 2013 г.). «Аутофагия как реакция на стресс и механизм контроля качества: последствия повреждения клеток и болезней человека». Ежегодный обзор патологии . 8 : 105–137. doi : 10.1146/annurev-pathol-020712-163918. ПМЦ 3971121 . ПМИД  23072311. 
  58. ^ Алерс С., Лёффлер А.С., Вессельборг С., Сторк Б. (январь 2012 г.). «Роль AMPK-mTOR-Ulk1/2 в регуляции аутофагии: перекрестные помехи, ярлыки и обратная связь». Молекулярная и клеточная биология . 32 (1): 2–11. дои : 10.1128/MCB.06159-11. ПМК 3255710 . ПМИД  22025673. 
  59. ^ Пё ДЖО, На Дж, Юнг ЮК (февраль 2012 г.). «Молекулы и их функции в аутофагии». Экспериментальная и молекулярная медицина . 44 (2): 73–80. дои : 10.3858/эмм.2012.44.2.029. ПМК 3296815 . ПМИД  22257882. 
  60. ^ Гордая компьютерная графика (ноябрь 2007 г.). «Аминокислоты и передача сигналов mTOR в анаболической функции». Труды Биохимического общества . 35 (Часть 5): 1187–1190. дои : 10.1042/BST0351187. PMID  17956308. S2CID  13379878.
  61. ^ Куэрво AM, Дайс Дж. Ф. (октябрь 2000 г.). «Возрастное снижение аутофагии, опосредованной шаперонами». Журнал биологической химии . 275 (40): 31505–31513. дои : 10.1074/jbc.M002102200 . ПМИД  10806201.
  62. ^ Кодоньо П., Мейер А.Дж. (ноябрь 2005 г.). «Аутофагия и передача сигналов: их роль в выживании клеток и гибели клеток». Смерть клеток и дифференцировка . 12 (Приложение 2): 1509–1518. дои : 10.1038/sj.cdd.4401751 . ПМИД  16247498.
  63. ^ abcd Цзя Дж., Абуду Ю.П., Клод-Топен А., Гу Ю., Кумар С., Чой С.В. и др. (апрель 2018 г.). «Галектины контролируют mTOR в ответ на повреждение эндомембраны». Молекулярная клетка . 70 (1): 120–135.e8. doi :10.1016/j.molcel.2018.03.009. ПМК 5911935 . ПМИД  29625033. 
  64. ^ Хасегава Дж., Маэдзима I, Ивамото Р., Ёсимори Т. (март 2015 г.). «Селективная аутофагия: лизофагия». Методы . 75 : 128–132. дои : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . ПМИД  25542097.
  65. ^ Апель К., Хирт Х (2004). «Активные формы кислорода: метаболизм, окислительный стресс и передача сигналов». Ежегодный обзор биологии растений . 55 : 373–399. doi : 10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701. PMID  15377225. S2CID  17229119.
  66. ^ Член парламента Мерфи (январь 2009 г.). «Как митохондрии производят активные формы кислорода». Биохимический журнал . 417 (1): 1–13. дои : 10.1042/BJ20081386. ПМК 2605959 . ПМИД  19061483. 
  67. ^ Бонавиц Н.Д., Шатене-Лапуант М., Пан Ю., Шадель Г.С. (апрель 2007 г.). «Снижение передачи сигналов TOR продлевает хронологическую продолжительность жизни за счет усиления дыхания и усиления экспрессии митохондриальных генов». Клеточный метаболизм . 5 (4): 265–277. doi :10.1016/j.cmet.2007.02.009. ПМК 3460550 . ПМИД  17403371. 
  68. ^ Адам-Визи V (2005). «Производство активных форм кислорода в митохондриях мозга: вклад цепи переноса электронов и источников неэлектронной транспортной цепи». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 7 (9–10): 1140–1149. дои : 10.1089/ars.2005.7.1140. ПМИД  16115017.
  69. ^ Сунь Q, Чен X, Ма Дж, Пэн Х, Ван Ф, Чжа X и др. (март 2011 г.). «Цель повышения регуляции рапамицином изофермента пируваткиназы типа M2 у млекопитающих имеет решающее значение для аэробного гликолиза и роста опухоли». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (10): 4129–4134. Бибкод : 2011PNAS..108.4129S. дои : 10.1073/pnas.1014769108 . ПМК 3054028 . ПМИД  21325052. 
  70. ^ Sporn MB, Либи КТ (июль 2012 г.). «NRF2 и рак: хорошее, плохое и важность контекста». Обзоры природы. Рак . 12 (8): 564–571. дои : 10.1038/nrc3278. ПМЦ 3836441 . ПМИД  22810811. 
  71. ^ Ли С., Рейф М.М., Крейдж С.М., Кант С., Кини Дж.Ф. (май 2016 г.). «Активация эндотелия AMPK индуцирует митохондриальный биогенез и адаптацию к стрессу посредством eNOS-зависимой передачи сигналов mTORC1». Оксид азота . 55 : 45–53. doi : 10.1016/j.niox.2016.03.003. ПМЦ 4860108 . ПМИД  26989010. 
  72. ^ Хо А.Д., Вагнер В., Малькнехт У (июль 2005 г.). «Стволовые клетки и старение. Потенциал стволовых клеток в преодолении возрастных нарушений организма в регенеративной медицине». Отчеты ЭМБО . 6 (Приложение 1): S35–S38. дои : 10.1038/sj.embor.7400436. ПМЦ 1369281 . ПМИД  15995659. 
  73. ^ аб Мураками М., Ичисака Т., Маэда М., Осиро Н., Хара К., Эденхофер Ф. и др. (август 2004 г.). «mTOR необходим для роста и пролиферации ранних эмбрионов мыши и эмбриональных стволовых клеток». Молекулярная и клеточная биология . 24 (15): 6710–6718. дои : 10.1128/MCB.24.15.6710-6718.2004. ПМК 444840 . ПМИД  15254238. 
  74. ^ Ганглофф Ю.Г., Мюллер М., Данн С.Г., Свобода П., Стикер М., Спец Дж.Ф. и др. (ноябрь 2004 г.). «Нарушение гена mTOR мыши приводит к ранней постимплантационной летальности и препятствует развитию эмбриональных стволовых клеток». Молекулярная и клеточная биология . 24 (21): 9508–9516. дои : 10.1128/MCB.24.21.9508-9516.2004. ПМК 522282 . ПМИД  15485918. 
  75. ^ Аб Чен С, Лю Ю, Лю Ю, Чжэн П (ноябрь 2009 г.). «Регуляция mTOR и терапевтическое омоложение стареющих гемопоэтических стволовых клеток». Научная сигнализация . 2 (98): ра75. doi : 10.1126/scisignal.2000559. ПМК 4020596 . ПМИД  19934433. 
  76. ^ Рассел Р.К., Фанг С., Гуань К.Л. (август 2011 г.). «Новая роль передачи сигналов TOR в тканях млекопитающих и физиологии стволовых клеток». Разработка . 138 (16): 3343–3356. дои : 10.1242/dev.058230. ПМК 3143559 . ПМИД  21791526. 
  77. ^ Лимон Дж. Дж., Фруман Д. А. (2012). «Akt и mTOR в активации и дифференцировке B-клеток». Границы в иммунологии . 3 : 228. дои : 10.3389/fimmu.2012.00228 . ПМЦ 3412259 . ПМИД  22888331. 
  78. ^ Араки К., Тернер А.П., Шаффер В.О., Гангаппа С., Келлер С.А., Бахманн М.Ф. и др. (июль 2009 г.). «mTOR регулирует дифференцировку Т-клеток CD8 памяти». Природа . 460 (7251): 108–112. Бибкод : 2009Natur.460..108A. дои : 10.1038/nature08155. ПМК 2710807 . ПМИД  19543266. 
  79. ^ Аб Араки К., Янгблад Б., Ахмед Р. (май 2010 г.). «Роль mTOR в дифференцировке Т-клеток CD8 памяти». Иммунологические обзоры . 235 (1): 234–243. дои : 10.1111/j.0105-2896.2010.00898.x. ПМК 3760155 . ПМИД  20536567. 
  80. ^ abc Думан RS (2018). «Кетамин и антидепрессанты быстрого действия: новая эра в борьбе с депрессией и самоубийством». F1000Исследования . 7 : 659. дои : 10.12688/f1000research.14344.1 . ПМЦ 5968361 . ПМИД  29899972. 
  81. ^ Лю М., Уилк С.А., Ван А., Чжоу Л., Ван Р.Х., Огава В. и др. (ноябрь 2010 г.). «Ресвератрол ингибирует передачу сигналов mTOR, способствуя взаимодействию между mTOR и DEPTOR». Журнал биологической химии . 285 (47): 36387–36394. дои : 10.1074/jbc.M110.169284 . ПМЦ 2978567 . ПМИД  20851890. 
  82. ^ Мива С., Сугимото Н., Ямамото Н., Шираи Т., Нисида Х., Хаяши К. и др. (сентябрь 2012 г.). «Кофеин индуцирует апоптоз клеток остеосаркомы, ингибируя пути AKT/mTOR/S6K, NF-κB и MAPK». Противораковые исследования . 32 (9): 3643–3649. ПМИД  22993301.
  83. ^ Везина С., Кудельски А., Сегал С.Н. (октябрь 1975 г.). «Рапамицин (AY-22,989), новый противогрибковый антибиотик. I. Таксономия стрептомицетов-продуцентов и выделение активного начала». Журнал антибиотиков . 28 (10): 721–726. дои : 10.7164/антибиотики.28.721 . ПМИД  1102508.
  84. ^ Цанг С.К., Ци Х, Лю Л.Ф. , Чжэн XF (февраль 2007 г.). «Нацеливание рапамицина (mTOR) на млекопитающих на здоровье и болезни». Открытие наркотиков сегодня . 12 (3–4): 112–124. doi :10.1016/j.drudis.2006.12.008. ПМИД  17275731.
  85. ^ Сарбасов Д.Д., Али С.М., Сенгупта С., Шин Дж.Х., Сюй П.П., Бэгли А.Ф. и др. (апрель 2006 г.). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt/PKB». Молекулярная клетка . 22 (2): 159–168. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . ПМИД  16603397.
  86. ^ Ламминг Д.В., Йе Л., Катаджисто П., Гонсалвес М.Д., Сайто М., Стивенс Д.М. и др. (март 2012 г.). «Рапамицин-индуцированная инсулинорезистентность опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием». Наука . 335 (6076): 1638–1643. Бибкод : 2012Sci...335.1638L. дои : 10.1126/science.1215135. ПМК 3324089 . ПМИД  22461615. 
  87. ^ Шрайбер К.Х., Ортис Д., Academia EC, Anies AC, Liao CY, Kennedy BK (апрель 2015 г.). «Ингибирование mTORC2, опосредованное рапамицином, определяется относительной экспрессией FK506-связывающих белков». Стареющая клетка . 14 (2): 265–273. дои : 10.1111/acel.12313. ПМЦ 4364838 . ПМИД  25652038. 
  88. ^ abc Вилар Э., Перес-Гарсия Дж., Табернеро Дж. (март 2011 г.). «Расширяя границы пути mTOR: второе поколение ингибиторов». Молекулярная терапия рака . 10 (3): 395–403. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-10-0905. ПМК 3413411 . ПМИД  21216931. 
  89. ^ Де П., Мискиминс К., Дей Н., Лейланд-Джонс Б. (август 2013 г.). «Обещание рапалогов по сравнению с ингибиторами киназы mTOR при раке молочной железы, специфичном для подгруппы: старые цели — новая надежда». Обзоры лечения рака . 39 (5): 403–412. дои : 10.1016/j.ctrv.2012.12.002. ПМИД  23352077.
  90. ^ Арриола Апело С.И., Нойман Дж.К., Баар Э.Л., Сайед Ф.А., Каммингс Н.Е., Брар Х.К. и др. (февраль 2016 г.). «Альтернативные схемы лечения рапамицином смягчают влияние рапамицина на гомеостаз глюкозы и иммунную систему». Стареющая клетка . 15 (1): 28–38. дои : 10.1111/acel.12405. ПМК 4717280 . ПМИД  26463117. 
  91. ^ Ван С., Рэйбак А., Шиуан Э., Чо Ш., Ван К., Брантли-Сидерс Д.М. и др. (август 2020 г.). «Селективное ингибирование mTORC1 в сосудах опухоли повышает противоопухолевый иммунитет». JCI-инсайт . 5 (15): e139237. doi : 10.1172/jci.insight.139237. ПМК 7455083 . ПМИД  32759497. 
  92. ^ Нашан Б, Читтерио Ф (сентябрь 2012 г.). «Осложнения заживления ран и использование ингибиторов рапамицина, нацеленных на млекопитающих, при трансплантации почки: критический обзор литературы». Трансплантация . 94 (6): 547–561. дои : 10.1097/TP.0b013e3182551021 . PMID  22941182. S2CID  24753934.
  93. ^ Таунсенд JC, Rideout P, ​​Steinberg DH (2012). «Стенты, выделяющие эверолимус, в интервенционной кардиологии». Сосудистое здоровье и управление рисками . 8 : 393–404. дои : 10.2147/VHRM.S23388 . ПМК 3402052 . ПМИД  22910420. 
  94. ^ Восс М.Х., Молина А.М., Мотцер Р.Дж. (август 2011 г.). «Ингибиторы mTOR при распространенном почечно-клеточном раке». Гематологические/онкологические клиники Северной Америки . 25 (4): 835–852. дои : 10.1016/j.hoc.2011.04.008. ПМЦ 3587783 . ПМИД  21763970. 
  95. ^ Смит С.М. (июнь 2012 г.). «Нацеливание на mTOR при мантийноклеточной лимфоме: текущие и будущие направления». Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология . 25 (2): 175–183. дои :10.1016/j.beha.2012.04.008. ПМИД  22687453.
  96. ^ Фазоло А, Сесса С (2012). «Нацеливание на пути mTOR при злокачественных новообразованиях человека». Текущий фармацевтический дизайн . 18 (19): 2766–2777. дои : 10.2174/138161212800626210. ПМИД  22475451.
  97. ^ Бадде К., Гаедеке Дж. (февраль 2012 г.). «Ангиомиолипомы, ассоциированные с туберозным склерозом: фокус на ингибировании mTOR». Американский журнал заболеваний почек . 59 (2): 276–283. дои : 10.1053/j.ajkd.2011.10.013. PMID  22130643. S2CID  18525093.
  98. ^ Аб Чжан YJ, Дуань Y, Чжэн XF (апрель 2011 г.). «Нацеливание на киназный домен mTOR: второе поколение ингибиторов mTOR». Открытие наркотиков сегодня . 16 (7–8): 325–331. doi :10.1016/j.drudis.2011.02.008. ПМК 3073023 . ПМИД  21333749. 
  99. ^ Вейо А., Вице-президент Уд, Беллманн К., Маретт А. (апрель 2010 г.). «Хроническое ингибирование пути mTORC1/S6K1 увеличивает инсулин-индуцированную активность PI3K, но ингибирует стимуляцию Akt2 и транспорта глюкозы в адипоцитах 3T3-L1». Молекулярная эндокринология . 24 (4): 766–778. дои : 10.1210/me.2009-0328. ПМЦ 5417537 . ПМИД  20203102. 
  100. ^ Следз К.М., Мур С.Ф., Даррант Т.Н., Блэр Т.А., Хантер Р.В., Hers I (июль 2020 г.). «Рапамицин сдерживает прокоагулянтную реакцию тромбоцитов посредством FKBP-опосредованной защиты целостности митохондрий». Биохимическая фармакология . 177 : 113975. doi : 10.1016/j.bcp.2020.113975. PMID  32298692. S2CID  215803320.
  101. ^ Шеноне С., Брюлло С., Мусумечи Ф., Ради М., Ботта М. (2011). «АТФ-конкурентные ингибиторы mTOR: обновленная информация». Современная медицинская химия . 18 (20): 2995–3014. дои : 10.2174/092986711796391651. ПМИД  21651476.
  102. ^ Заск А., Верхейен Дж.К., Ричард DJ (июль 2011 г.). «Последние достижения в открытии низкомолекулярных АТФ-конкурентных ингибиторов mTOR: обзор патентов». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 21 (7): 1109–27. дои : 10.1517/13543776.2011.584871. PMID  21591993. S2CID  207474033.
  103. ^ Lv X, Ma X, Hu Y (август 2013 г.). «Содействие разработке и открытию низкомолекулярных АТФ-конкурентных ингибиторов mTOR в качестве эффективного лечения рака». Мнение экспертов об открытии лекарств . 8 (8): 991–1012. дои : 10.1517/17460441.2013.800479. PMID  23668243. S2CID  22677288.
  104. ^ Ламминг Д.В., Йе Л., Катаджисто П., Гонсалвес М.Д., Сайто М., Стивенс Д.М. и др. (март 2012 г.). «Рапамицин-индуцированная инсулинорезистентность опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием». Наука . 335 (6076): 1638–1643. Бибкод : 2012Sci...335.1638L. дои : 10.1126/science.1215135. ПМК 3324089 . ПМИД  22461615. 
  105. ^ Чжоу Х, Хуан С (2016). «Роль передачи сигналов mTOR в подвижности, инвазии и метастазировании опухолевых клеток». В Атта-ур-Рахмане (ред.). Достижения в области лечения рака . Том. 3. С. 207–44. дои : 10.2174/9781681082332116030009. ISBN 978-1-68108-233-2.
  106. ^ Шрайбер К.Х., Арриола Апело С.И., Ю.Д., Бринкман Дж.А., Веларде MC, Сайед Ф.А. и др. (июль 2019 г.). «Новый аналог рапамицина высокоселективен в отношении mTORC1 in vivo». Природные коммуникации . 10 (1): 3194. Бибкод : 2019NatCo..10.3194S. дои : 10.1038/s41467-019-11174-0. ПМК 6642166 . ПМИД  31324799. 
  107. ^ Ян Х, Цзян X, Ли Б, Ян HJ, Миллер М, Ян А и др. (декабрь 2017 г.). «Механизмы активации mTORC1 с помощью RHEB и ингибирования с помощью PRAS40». Природа . 552 (7685): 368–373. Бибкод : 2017Natur.552..368Y. дои : 10.1038/nature25023. ПМК 5750076 . ПМИД  29236692. 
  108. ^ Махони С.Дж., Нараян С., Молц Л., Берстлер Л.А., Канг С.А., Власук Г.П., Сайя Э (февраль 2018 г.). «Небольшой молекулярный ингибитор Rheb избирательно воздействует на передачу сигналов mTORC1». Природные коммуникации . 9 (1): 548. Бибкод : 2018NatCo...9..548M. дои : 10.1038/s41467-018-03035-z. ПМЦ 5803267 . ПМИД  29416044. 
  109. ^ Канг С.А., О'Нил DJ, Махл А.В., Лампкин CJ, Галда С.Н., Сенгупта С. и др. (сентябрь 2019 г.). «Открытие низкомолекулярных селективных ингибиторов mTORC1 посредством прямого ингибирования транспортеров глюкозы». Клеточная химическая биология . 26 (9): 1203–1213.e13. doi : 10.1016/j.chembiol.2019.05.009 . ПМИД  31231029.
  110. ^ Джонсон СК, Рабинович П.С., Каберляйн М. (январь 2013 г.). «mTOR является ключевым модулятором старения и возрастных заболеваний». Природа . 493 (7432): 338–345. Бибкод : 2013Natur.493..338J. дои : 10.1038/nature11861. ПМЦ 3687363 . ПМИД  23325216. 

Внешние ссылки