Система групп крови Rh — это система групп крови человека . Он содержит белки на поверхности эритроцитов. После системы групп крови АВО она с наибольшей вероятностью участвует в трансфузионных реакциях. В 2005 году система резус-групп крови состояла из 49 определенных антигенов групп крови [1]. По состоянию на 2023 год существует более 50 антигенов, среди которых пять антигенов D, C, c, E и e являются наиболее важными. Д-антигена нет. Статус Rh(D) человека обычно описывается положительным (+) или отрицательным (-) суффиксом после типа АВО (например, человек с A+ имеет антиген A и антиген Rh(D), тогда как человек с типом A+ − имеет антиген А, но не имеет антигена Rh(D). Термины «Рус-фактор» , «Рус-положительный » и «Рус-отрицательный» относятся только к антигену Rh(D). Антитела к антигенам Rh могут участвовать в гемолитических трансфузионных реакциях , а антитела к антигенам Rh(D) и Rh создают значительный риск гемолитической болезни новорожденного .
Система резус-групп крови имеет два набора номенклатур: один разработан Рональдом Фишером и RR Race , другой —Винер . Обе системы отражали альтернативные теории наследования. Система Фишера-Рейса, которая сегодня чаще используется, использует номенклатуру CDE. Эта система была основана на теории, согласно которой отдельный ген контролирует продукцию каждого соответствующего антигена (например, «ген D» продуцирует антиген D и так далее). Однако ген d был гипотетическим, а не реальным.
В системе Винера использовалась номенклатура Rh-Hr. Эта система была основана на теории о том, что в одном локусе каждой из двух копий хромосомы 1 имеется один ген, каждый из которых способствует выработке множества антигенов. В этой теории предполагается , что ген R1 дает начало «факторам крови» Rh0 , rh' и rh″ (соответствует современной номенклатуре антигенов D, C и E), а ген r - продуцирует hr. ′ и hr″ (соответствует современной номенклатуре антигенов c и e). [3]
Обозначения двух теорий взаимозаменяемы в банках крови (например, Rho(D), что означает RhD-положительный). Обозначения Винера более сложны и громоздки для повседневного использования. Поскольку ее проще объяснить, теория Фишера-Рейса стала более широко использоваться. [ нужна цитата ]
Тестирование ДНК показало, что оба частично верны: на самом деле существует два связанных гена: ген RHD , который обеспечивает единственную иммунную специфичность (анти-D), и ген RHCE с множественной специфичностью (анти-C, анти-c, анти-D). Э, анти-е). Таким образом, постулат Винера о том, что ген может иметь множественную специфичность (которому многие первоначально не верили), оказался верным. С другой стороны, теория Винера о том, что существует только один ген, оказалась неверной, как и теория Фишера-Рейса о том, что существует три гена, а не два. Обозначение CDE, используемое в номенклатуре Фишера-Рейса, иногда преобразуется в DCE, чтобы более точно представить совместное расположение кодировок C и E в гене RhCE и облегчить интерпретацию. [ нужна цитата ]
Белки, несущие резус-антигены, представляют собой трансмембранные белки , структура которых позволяет предположить, что они являются ионными каналами . [4] Основными антигенами являются D, C, E, c и e, которые кодируются двумя соседними генными локусами: геном RHD , который кодирует белок RhD с антигеном D (и вариантами) [5] и геном RHCE , который кодирует белок RhCE с антигенами C, E, c и e (и вариантами). [6] D-антиген отсутствует. Строчная буква «d» указывает на отсутствие антигена D (ген обычно удален или нефункционален по другим причинам). [ нужна цитата ]
Фенотипы Rh легко идентифицируются по наличию или отсутствию поверхностных антигенов Rh. Как видно из таблицы ниже, большинство фенотипов Rh могут быть продуцированы несколькими различными генотипами Rh . Точный генотип любого человека можно определить только с помощью анализа ДНК. Что касается лечения пациентов, только фенотип обычно имеет какое-либо клиническое значение, чтобы гарантировать, что пациент не подвергается воздействию антигена, против которого у него могут вырабатываться антитела. О вероятном генотипе можно предполагать на основе статистического распределения генотипов в месте происхождения пациента. [ нужна цитата ]
R 0 (cDe или Dce) сегодня наиболее распространен в Африке. Таким образом, в ранних анализах групп крови часто предполагалось, что этот аллель типичен для популяций на континенте; особенно в районах ниже Сахары. Оттенсузер и др. (1963) предположили, что высокие частоты R 0 были, вероятно, характерны для древних иудейских евреев, которые эмигрировали из Египта до их расселения по Средиземноморскому бассейну и Европе [7] на основании высоких процентов R 0 среди евреев -сефардов и ашкенази по сравнению коренным европейским популяциям и относительной генетической изоляции ашкенази. Однако более поздние исследования обнаружили, что частота R 0 составляет всего 24,3% среди некоторых афроазиатскоязычных групп на Африканском Роге [8] , а также более высокие частоты R 0 среди некоторых других афроазиатских говорящих в Северной Африке (37,3%) [8 ]. 9] и среди некоторых палестинцев в Леванте (30,4%). [10] Напротив, при частоте 47,2% населения Страны Басков, имеющих недостаток антигена D, у этих людей наблюдается наибольшая частота резус-отрицательного фенотипа. [11]
• Цифры взяты из исследования, проведенного в 1948 году на выборке из 2000 человек в Соединенном Королевстве. [12]
Резус-антитела представляют собой антитела иммуноглобулина G (IgG), которые приобретаются при контакте с резус-положительной кровью (обычно во время беременности или переливания продуктов крови). Антиген D является наиболее иммуногенным из всех антигенов, не относящихся к АВО. Примерно 80% D-отрицательных людей, подвергшихся воздействию одной D-положительной единицы, будут вырабатывать анти-D-антитела. Процент аллоиммунизации значительно снижается у больных с активным кровопусканием . [14]
Все антитела Rh, за исключением D, имеют дозировку (антитело сильнее реагирует с эритроцитами, гомозиготными по антигену, чем с клетками, гетерозиготными по антигену (более сильная реакция EE по сравнению с Ee)).
Если обнаружен анти-Е, следует серьезно заподозрить наличие анти-с (из-за комбинированного генетического наследования). Поэтому для переливаемых пациентов обычно отбирают с-отрицательную и Е-отрицательную кровь, у которых есть анти-Е и отсутствует антиген с (как правило, пациент не вырабатывает антитела против своих собственных антигенов). Анти-С является частой причиной отсроченных гемолитических трансфузионных реакций. [15]
Гемолитическое состояние возникает при несовместимости групп крови матери и плода. Существует также потенциальная несовместимость, если мать резус-отрицательна, а отец положителен. Когда мать впервые зачнет положительного ребенка, она станет чрезвычайно чувствительной. При обнаружении какой-либо несовместимости при втором зачатии менее чем за два года матери часто делают инъекции на 28 неделе беременности и при рождении, чтобы избежать выработки антител к плоду. Если этого не сделать, ребенок умрет, и его придется прервать. Эти термины не указывают, о какой конкретной несовместимости антиген-антитело идет речь. Заболевание плода, обусловленное резус-D-несовместимостью, известно как эритробластоз плода .
Когда состояние вызвано несовместимостью антигена Rh D и антитела, оно называется Rh D гемолитической болезнью новорожденного или резус-болезнью. В этом случае сенсибилизация к антигенам Rh D (обычно в результате переливания крови плоду и матери во время беременности) может привести к выработке материнских анти-D-антител IgG , которые могут проходить через плаценту . Это имеет особое значение для D-отрицательных женщин детородного возраста или младше, поскольку любая последующая беременность может быть затронута резус-D-гемолитической болезнью новорожденного, если ребенок D-положительный. Подавляющее большинство резус-заболеваний можно предотвратить в современной дородовой помощи с помощью инъекций антител IgG против D ( Rho(D) Immune Globulin ). Заболеваемость резус-фактором математически связана с частотой D-отрицательных особей в популяции, поэтому резус-болезнь редко встречается у старых популяций Африки и восточной половины Азии, а также у коренных народов Океании и Америки, но более распространено в других генетических группах, особенно среди западноевропейцев, но также и среди других западноевразийцев и, в меньшей степени, среди коренных сибиряков, а также представителей смешанной расы со значительным или доминирующим происхождением от них (например, подавляющее большинство латиноамериканцев). и выходцы из Центральной Азии).
Резус-заболевание встречается только у плодов человека, однако аналогичное заболевание, называемое неонатальным изоэритролизом (НИ), можно наблюдать у новорожденных лошадей, мулов, свиней, кошек, крупного рогатого скота и собак. Разница между резус-болезнью и НИ заключается в патогенезе гемолиза между плодами человека и животными. У человеческих матерей материнские антитела образуются в результате сенсибилизации чужеродных антигенов эритроцитов будущего плода, проходящих через плаценту, вызывая гемолиз перед рождением, однако у других животных эти материнские антитела передаются не через плаценту, а через молозиво . Новорожденное животное не имеет НИ, но вскоре после первого приема молозива матери, содержащего антитела, которые могут всасываться через кишечник новорожденного и несовместимы с его антигеном эритроцитов, вскоре развивается гемолитическая анемия. Через 48 часов после рождения новорожденному можно разрешить кормить грудью мать, поскольку ее антитела больше не могут всасываться через кишечник новорожденного. Поскольку наиболее активные новорожденные животные потребляют больше всего молозива, именно они могут больше всего пострадать от несовместимости антигена и антитела в крови. [16]
По данным комплексного исследования, во всем мире частота резус-положительных и резус-отрицательных групп крови составляет примерно 00% и 00% соответственно. В том же исследовании сделан вывод, что доля населения с резус-отрицательной группой крови в будущем будет сокращаться и дальше, главным образом из-за низкого роста населения в Европе . [17] Частота групп крови по резус-фактору и гена аллеля RhD neg различается в разных популяциях. [ нужна цитата ]
Антиген D наследуется как один ген ( RHD ) (на коротком плече первой хромосомы , p36.13–p34.3) с различными аллелями. Обычно резус-положительные люди имеют интактный ген RHD, тогда как у отрицательных людей этот ген отсутствует (или в нем имеются мутации). Однако есть исключения: например, японцы и чернокожие африканцы могут иметь интактный ген, который не экспрессируется или находится на очень низком уровне. [27] Ген кодирует белок RhD на мембране эритроцитов. Лица D-, у которых отсутствует функциональный ген RHD , не производят антиген D и могут быть иммунизированы кровью D+. [ нужна цитата ]
Антиген D является доминантным признаком. Если оба родителя ребенка резус-отрицательные, то и ребенок обязательно будет резус-отрицательным . В противном случае ребенок может быть резус-положительным или резус-отрицательным, в зависимости от конкретных генотипов родителей. [28]
Эпитопы следующих четырех наиболее распространенных антигенов Rh, C, c, E и e, экспрессируются на очень похожем белке RhCE, который генетически кодируется геном RHCE , также обнаруженным на хромосоме 1. Было показано, что ген RHD возник путем дупликации гена RHCE в ходе эволюции приматов. У мышей есть только один ген RH. [29]
Ген RHAG, отвечающий за кодирование резус-ассоциированного гликопротеина (RhAG), находится на хромосоме 6а.
Полипептиды, продуцируемые генами RHD и RHCE, образуют комплекс на мембране эритроцитов с резус-ассоциированным гликопротеином. [15]
На основании структурной гомологии было высказано предположение, что продукт гена RHD, белок RhD, представляет собой мембранный транспортный белок неопределенной специфичности (CO 2 или NH 3 ) и неизвестной физиологической роли. [30] [31] Трехмерная структура родственного белка RHCG и биохимический анализ белкового комплекса RhD показывают, что белок RhD является одной из трех субъединиц переносчика аммиака . [32] [33] В трех недавних исследованиях [34] [35] [36] сообщалось о защитном эффекте RhD-положительного фенотипа, особенно RhD- гетерозиготности , против негативного влияния латентного токсоплазмоза на психомоторные функции у инфицированных субъектов. RhD-отрицательные по сравнению с RhD-положительными субъектами без анамнестических титров антител к токсоплазме имеют более короткое время реакции в тестах с простым временем реакции. И наоборот, RhD-отрицательные субъекты с анамнестическими титрами (т.е. со латентным токсоплазмозом) демонстрировали гораздо более длительное время реакции, чем их RhD-положительные коллеги. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что только защита RhD-положительных гетерозигот носит долгосрочный характер; защита RhD-положительных гомозигот снижалась с увеличением продолжительности инфекции, тогда как работоспособность RhD-отрицательных гомозигот снижалась сразу после заражения. Общее изменение времени реакции всегда было больше в RhD-отрицательной группе, чем в RhD-положительной. [ нужна цитата ]
Резус-подобные белки можно обнаружить даже у видов, отличных от позвоночных (у которых есть эритроциты ) — червей, бактерий и водорослей. Все эти Rh-белки выполняют одинаковую биохимическую функцию транспорта CO 2 , незначительно различаясь аминокислотными последовательностями. Семейство Rh в целом относится к переносчикам аммиака (Amt). У червей C. elegans нарушение гена Rh1 вызывает дефекты роста при высоких уровнях CO 2 . Водоросли Chlamydomonas reinhardtii не могут быстро расти, если у них нокаутирован ген Rh. Хотя данные in vitro показывают, что комплекс Rh способен перемещать аммиак, его разрушение не вызывает дефектов роста при измененных уровнях аммиака. [37] [38]
Долгое время происхождение полиморфизма RHD было эволюционной загадкой. [39] [40] [41] До появления современной медицины носители более редкого аллеля (например, резус-отрицательные женщины в популяции резус-положительных или резус-положительные мужчины в популяции резус-отрицательных) находились в невыгодном положении. поскольку некоторые из их детей (RhD-положительные дети, рожденные от предварительно иммунизированных RhD-отрицательных матерей) подвергались более высокому риску гибели плода или новорожденного или ухудшения здоровья из-за гемолитической болезни. [ нужна цитата ]
Если оставить в стороне естественный отбор, то регион RHD-RHCE структурно предрасположен ко многим мутациям, наблюдаемым у людей, поскольку пара возникла в результате дупликации генов и остается достаточно схожей для возникновения неравного кроссинговера . [29] В дополнение к случаю, когда D удален, кроссинговер также может производить одиночный ген, смешивающий экзоны как из RHD , так и из RHCE , образуя большинство частичных типов D. [42] : 323
При серологическом тестировании легко определяется D-положительная кровь. Единицы с D-отрицательным результатом часто проверяются повторно, чтобы исключить более слабую реакцию. Ранее это называлось D u , которое было заменено. [42] : 322 По определению, слабый фенотип D характеризуется отрицательной реакцией с анти-D-реагентом при немедленном вращении (IS), отрицательной реакцией после инкубации при 37 ° C и положительной реакцией на фазе античеловеческого глобулина (AHG). Слабый фенотип D может проявляться несколькими способами. В некоторых случаях этот фенотип возникает из-за измененного поверхностного белка, который чаще встречается у людей европейского происхождения. Встречается также наследственная форма в результате ослабленной формы гена R0. Слабый D также может встречаться как «C в транс», при этом ген C присутствует на хромосоме, противоположной гену D (как в комбинации R0r' или «Dce/dCe»). Тестирование затруднено, поскольку использование различных анти-D-реагентов, особенно старых поликлональных реагентов, может дать разные результаты.
Практический смысл этого заключается в том, что люди с этим субфенотипом будут иметь продукт, помеченный как «D-положительный», при сдаче крови. При получении крови их иногда классифицируют как «D-отрицательные», хотя это является предметом некоторых споров. Большинство пациентов со «слабым D» могут получить «D-положительную» кровь без осложнений. [42] : 323 Однако важно правильно определить, какие из них следует считать D+ или D−. Это важно, поскольку большинство банков крови имеют ограниченный запас «D-отрицательной» крови, и правильное переливание крови имеет клиническое значение. В этом отношении генотипирование групп крови значительно упростило обнаружение различных вариантов в системе групп крови Rh.
Важно дифференцировать слабый D (из-за количественного различия антигена D) от частичного D (из-за качественного различия в антигене D). Проще говоря, слабый фенотип D обусловлен уменьшенным количеством антигенов D в эритроцитах. Напротив, частичный фенотип D обусловлен изменением D-эпитопов. Таким образом, при частичном D количество D-антигенов не уменьшается, но изменяется структура белка. Эти люди, если они аллоиммунизированы к D, могут вырабатывать антитела против D. Таким образом, пациенты с частичным D, сдающие кровь, должны быть помечены как D-положительные, но, если они получают кровь, они должны быть помечены как D-отрицательные и получать D-отрицательные единицы. [15]
Раньше частичный D назывался «D-мозаикой» или «D-вариантом». Различные частичные фенотипы D определяются разными эпитопами D на внешней поверхности мембраны эритроцитов. Описано более 30 различных частичных фенотипов D. [15]
У людей с нулевым резусом в эритроцитах нет резус-антигенов (нет Rh или RhAG). [43] Это редкое заболевание [43] получило название «Золотая кровь». [44] Вследствие отсутствия Rh-антигена в эритроцитах с нулевым резусом также отсутствуют LW и Fy5 и наблюдается слабая экспрессия антигенов S, s и U.
Эритроциты, лишенные белков Rh/RhAG, имеют структурные аномалии (такие как стоматоцитоз ) и дефекты клеточных мембран, которые могут привести к гемолитической анемии . [15] [43]
Впервые кровь с нулевым резус-фактором была обнаружена у австралийской женщины-аборигена в 1961 году. [45] Сообщается, что во всем мире только 43 человека имеют этот резус-фактор. Сообщается только о девяти активных донорах. [44] Его свойства делают его привлекательным для многочисленных медицинских применений, но из-за дефицита его транспортировка и приобретение обходятся дорого. [46]
По состоянию на 2023 г. в системе резус-групп описано более 50 антигенов; среди описанных здесь антигены D, C, c, E и e являются наиболее важными. Остальные встречаются гораздо реже или редко имеют клиническое значение. Каждому присвоен номер, хотя наивысший присвоенный номер (CEVF или RH61 согласно терминологии ISBT ) не является точным отражением обнаруженных антигенов, поскольку многие из них (например, Rh38) были объединены, перенесены в другие группы или удалены иным образом. [42] : 324
Некоторые из других «антигенов» Rh: f («ce», RH6), Ce (RH7), Cw ( RH8), Cx ( RH9), V (RH10), Ew ( RH11), G (RH12). , смола (RH40), VS (RH20), D w (RH23) и CE (RH22). Некоторые из этих групп, включая f, Ce и CE, описывают группировку некоторых существующих групп. Другие, например V, описывают эпитоп , созданный в результате другой мутации генов RHD и RHCE . В частности, V вызван мутацией RHCE . [47]
Термин «Рус» первоначально был аббревиатурой от «Резус-фактор». Он был открыт в 1939 году Карлом Ландштейнером и Александром С. Винером , которые в то время полагали, что это аналогичный антиген, обнаруженный в эритроцитах макаки-резус . Впоследствии было обнаружено, что человеческий фактор не идентичен фактору макаки-резус, но к тому времени «группа резус» и подобные термины уже широко использовались во всем мире. Таким образом, несмотря на то, что это неправильное употребление, этот термин сохраняется (например, резус-система группы крови и устаревшие термины «резус-фактор» , «резус-положительный» и «резус-отрицательный» - все три из которых на самом деле относятся конкретно и только к резус-фактору D и, таким образом, вводят в заблуждение). без изменений). В современной практике в качестве художественного термина используется «Рус» вместо «Резус» (например, «Рус-группа», «Рус-факторы», «Рус-D» и т. д.).
Значение их открытия не было сразу очевидным и было осознано только в 1940 году, после последующих открытий Филипа Левина и Руфуса Стетсона. [48] Сыворотка, которая привела к открытию, была получена путем иммунизации кроликов эритроцитами макаки-резус . Антиген, вызвавший эту иммунизацию, был ими обозначен как резус-фактор, что указывает на то, что для производства сыворотки использовалась резус- кровь. [49]
В 1939 году Филип Левин и Руфус Стетсон опубликовали первый отчет о клинических последствиях нераспознанного резус-фактора , гемолитической трансфузионной реакции и гемолитической болезни новорожденных в наиболее тяжелой форме. [50] Было признано, что сыворотка женщины, о которой сообщалось, агглютинировалась с эритроцитами примерно у 80% людей, хотя известные на тот момент группы крови, в частности АВО , совпадали. При описании этому агглютинину не было дано названия . В 1940 году Ландштейнер и Винер связали свое более раннее открытие, сообщив о сыворотке, которая также вступала в реакцию примерно с 85% различных эритроцитов человека. [51]
В 1941 году группа О: пациентка из Ирвингтона, штат Нью-Джерси , США, родила нормального [ необходимы разъяснения ] младенца в 1931 году; за этой беременностью последовал длительный период бесплодия. Вторая беременность (апрель 1941 г.) закончилась рождением ребенка с желтухой . [52] В мае 1941 года стала доступна третья антирезусная сыворотка (МС) группы О. [52]
На основании серологического сходства «резус-фактор» позже также использовался для обозначения антигенов, а анти-резус - для антител, обнаруженных у людей, таких как те, которые ранее были описаны Левином и Стетсоном. Хотя различия между этими двумя сыворотками были показаны уже в 1942 году и ясно продемонстрированы в 1963 году, уже широко используемый термин «Rh» был сохранен для клинически описанных человеческих антител, которые отличаются от антител, связанных с макаками-резусами. Этот реальный фактор, обнаруженный у макак-резус, был классифицирован в антигенную систему Ландштейнера-Вайнера (антиген LW, антитело анти-LW) в честь первооткрывателей. [53] [54]
Было признано, что резус-фактор является лишь одним из систем различных антигенов. На основе разных моделей генетического наследования были разработаны две разные терминологии; оба они все еще используются.
Клиническое значение этого высокоиммунизирующего D-антигена (т.е. резус-фактора) вскоре было осознано. Некоторые ключевые моменты заключались в признании его важности для переливания крови (включая надежные диагностические тесты), гемолитической болезни новорожденных (включая обменное переливание крови ) и, что очень важно, для ее предотвращения путем скрининга и профилактики .
Открытие Хольцгривом и соавт. бесклеточной ДНК плода в кровообращении матери. привело к неинвазивному генотипированию резус-генов плода во многих странах.