stringtranslate.com

S-аденозилметионин

S -Аденозилметионин ( SAM ), также известный под коммерческими названиями SAMe , SAM-e или AdoMet , является распространенным косубстратом, участвующим в переносе метильных групп , транссульфурировании и аминопропилировании. Хотя эти анаболические реакции происходят по всему организму, большая часть SAM вырабатывается и потребляется в печени. [1] Известно более 40 переносов метила от SAM к различным субстратам, таким как нуклеиновые кислоты , белки , липиды и вторичные метаболиты . Он производится из аденозинтрифосфата (АТФ) и метионина под действием метионин-аденозилтрансферазы . ЗРК был впервые обнаружен Джулио Кантони в 1952 году. [1]

У бактерий SAM связан с рибопереключателем SAM , который регулирует гены , участвующие в биосинтезе метионина или цистеина . В эукариотических клетках SAM служит регулятором множества процессов, включая метилирование ДНК , тРНК и рРНК ; иммунная реакция ; [2] метаболизм аминокислот; транссульфурация ; и более. У растений SAM имеет решающее значение для биосинтеза этилена , важного растительного гормона и сигнальной молекулы. [3]

Состав

S -Аденозилметионин состоит из аденозильного катиона, присоединенного к сере метионина. Он синтезируется из АТФ и метионина ферментом S -аденозилметионинсинтетазой по следующей реакции:

АТФ + L -метионин + H 2 O фосфат + дифосфат + S -аденозил- L -метионин

Сульфониевая функциональная группа, присутствующая в S -аденозилметионине , является центром его своеобразной реакционной способности. В зависимости от фермента S -аденозилметионин может превращаться в один из трех продуктов:

Биохимия

Цикл ЗРК

S N 2 -подобная реакция переноса метила. Для простоты показаны только кофактор SAM и цитозиновое основание.

Реакции, которые производят, потребляют и регенерируют SAM, называются циклом SAM. На первом этапе этого цикла SAM-зависимые метилазы (EC 2.1.1), использующие SAM в качестве субстрата, производят в качестве продукта S -аденозилгомоцистеин. [4] S -аденозилгомоцистеин является сильным негативным регулятором почти всех SAM-зависимых метилаз, несмотря на их биологическое разнообразие. Он гидролизуется до гомоцистеина и аденозина S - аденозилгомоцистеингидролазой EC 3.3.1.1, а гомоцистеин рециркулируется обратно в метионин посредством переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата одним из двух классов метионинсинтаз (т.е. кобаламин -зависимых (EC) 2.1.1.13) или кобаламин-независимый (EC 2.1.1.14)). Этот метионин затем может быть преобразован обратно в SAM, завершая цикл. [5] На лимитирующей стадии цикла SAM MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) необратимо восстанавливает 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата. [6]

Радикальные ферменты SAM

Большое количество ферментов восстановительно расщепляет SAM с образованием радикалов: 5'-дезоксиаденозил-5'-радикала , метилового радикала и других. Эти ферменты называются радикальными SAM . Все они имеют в своих активных центрах железо-серный кластер . [7] Большинство ферментов с такой способностью имеют общую область гомологии последовательности, которая включает мотив CxxxCxxC или близкий вариант. Эта последовательность обеспечивает три цистеинилтиолатных лиганда, которые связываются с тремя из четырех металлов в кластере 4Fe-4S. Четвертый Fe связывает SAM.

Радикальные промежуточные продукты, генерируемые этими ферментами, выполняют множество необычных химических реакций. Примеры радикальных SAM-ферментов включают лиазу фотопродукта спор , активазы пируватформиат-лиазы и анаэробных сульфатаз, лизин-2,3-аминомутазу и различные ферменты биосинтеза кофакторов, модификации пептидов, образования металлопротеиновых кластеров, модификации тРНК , липидного обмена и т. д. Некоторые радикальные ферменты Ферменты SAM используют второй SAM в качестве донора метила. Радикальные ферменты SAM гораздо более распространены у анаэробных бактерий, чем у аэробных организмов. Их можно найти во всех сферах жизни, и они практически не изучены. Недавнее биоинформатическое исследование пришло к выводу, что это семейство ферментов включает по меньшей мере 114 000 последовательностей, включая 65 уникальных реакций. [8]

Дефицит радикальных ферментов SAM связан с различными заболеваниями, включая врожденные пороки сердца , боковой амиотрофический склероз и повышенную восприимчивость к вирусам. [8]

Биосинтез полиаминов

Другая важная роль SAM заключается в биосинтезе полиаминов . Здесь SAM декарбоксилируется аденозилметиониндекарбоксилазой ( EC 4.1.1.50) с образованием S -аденозилметионинамина . Это соединение затем жертвует свою н -пропиламиновую группу при биосинтезе полиаминов, таких как спермидин и спермин, из путресцина . [9]

SAM необходим для роста и восстановления клеток. Он также участвует в биосинтезе некоторых гормонов и нейротрансмиттеров, влияющих на настроение, таких как адреналин . Метилтрансферазы также ответственны за добавление метильных групп к 2'-гидроксилам первого и второго нуклеотидов рядом с 5'-кэпом в информационной РНК . [10] [11]

Терапевтическое использование

По состоянию на 2012 год данные о том, может ли SAM облегчить боль при остеоартрите, были неубедительными ; Проведенные клинические испытания были слишком малы, чтобы можно было делать обобщения. [12]

Цикл SAM тесно связан с печенью с 1947 года, поскольку у людей с алкогольным циррозом печени в крови накапливается большое количество метионина. [13] Хотя многочисленные данные лабораторных испытаний на клетках и моделях животных позволяют предположить, что SAM может быть полезен для лечения различных заболеваний печени , по состоянию на 2012 год SAM не изучался ни в каких крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, которые позволили бы провести оценку. его эффективности и безопасности. [14] [15]

Депрессия

Кокрейновский обзор 2016 года пришел к выводу, что в отношении большого депрессивного расстройства «учитывая отсутствие доказательств высокого качества и невозможность сделать твердые выводы на основе этих данных, следует продолжить изучение использования SAMe для лечения депрессии у взрослых». [16]

Систематический обзор 2020 года показал, что он действует значительно лучше, чем плацебо, и дает такие же результаты, как и другие широко используемые антидепрессанты (имипрамин и эсциталопрам). [17]

Противораковое лечение

Недавно было показано, что SAM играет роль в эпигенетической регуляции. Метилирование ДНК является ключевым регулятором эпигенетической модификации во время развития и дифференцировки клеток млекопитающих. В моделях на мышах избыточные уровни SAM были вовлечены в ошибочные паттерны метилирования, связанные с диабетической нейропатией. SAM служит донором метила при метилировании цитозина, которое является ключевым процессом эпигенетической регуляции. [18] Из-за такого влияния на эпигенетическую регуляцию SAM был протестирован в качестве противоракового средства. При многих видах рака пролиферация зависит от низкого уровня метилирования ДНК. Было показано, что добавление in vitro при таких видах рака реметилирует последовательности промотора онкогена и снижает выработку протоонкогенов. [19] При других видах рака, таких как колоректальный рак, аберрантное глобальное гиперметилирование может ингибировать промоторные области генов, подавляющих опухоль.

Фармакокинетика

При пероральном приеме САМ достигает пиковых концентраций в плазме через три-пять часов после приема таблетки с энтеросолюбильным покрытием (400–1000 мг). Период полувыведения составляет около 100 минут. [20]

Доступность в разных странах

В Канаде, Великобритании [21] и США SAM продается в виде пищевой добавки под торговым названием SAM-e (также пишется SAME или SAMe, произносится как «Сэмми»). [22] Он был представлен в США в 1999 году, после того как в 1994 году был принят Закон о пищевых добавках, здравоохранении и образовании. [23]

Он был представлен как рецептурный препарат в Италии в 1979 году, в Испании в 1985 году и в Германии в 1989 году . [23] По состоянию на 2012 год он продавался как рецептурный препарат в России, Индии, Китае, Италии, Германии, Вьетнаме, и Мексика. [15]

Побочные эффекты

При употреблении SAM могут возникнуть желудочно-кишечные расстройства, диспепсия и беспокойство . [20] Долгосрочные последствия неизвестны. SAM является слабым ДНК- алкилирующим агентом. [24]

Другим зарегистрированным побочным эффектом SAM является бессонница ; поэтому добавку часто принимают утром. Другие сообщения о легких побочных эффектах включают отсутствие аппетита, запор, тошноту, сухость во рту, потливость и беспокойство/нервозность, но в плацебо-контролируемых исследованиях эти побочные эффекты возникают примерно с такой же частотой в группах плацебо. [ нужна медицинская ссылка ]

Взаимодействие и противопоказания

Прием SAM одновременно с некоторыми лекарствами может увеличить риск серотонинового синдрома — потенциально опасного состояния, вызванного избытком серотонина. Эти препараты включают декстрометорфан (Робитуссин), меперидин (Демерол), пентазоцин (Талвин) и трамадол (Ультрам). [25]

SAM также может взаимодействовать с антидепрессантами, включая триптофан и зверобой продырявленный (зверобой продырявленный), увеличивая вероятность серотонинового синдрома или других побочных эффектов, а также может снижать эффективность леводопы при болезни Паркинсона. [26]

Людям с биполярным расстройством не следует использовать SAM, поскольку это увеличивает риск маниакальных эпизодов. [26]

Токсичность

Исследование 2022 года пришло к выводу, что SAMe может быть токсичным. Жан-Мишель Фустин из Манчестерского университета сообщил, что исследователи обнаружили, что избыток SAMe распадается в организме на аденин и метилтиоаденозин , что приводит к парадоксальному эффекту ингибирования метилирования. Это было обнаружено у лабораторных мышей , наносящее вред здоровью, и при испытаниях in vitro на клетках человека. [27] [21]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ аб Кантони, GL (1952). «Природа активного донора метила, образующегося ферментативно из L-метионина и аденозинтрифосфата». J Am Chem Soc . 74 (11): 2942–3. дои : 10.1021/ja01131a519.
  2. ^ Дин, Вэй; Смулан, Лорисса Дж.; Хоу, Николь С.; Тауберт, Стефан; Уоттс, Дженнифер Л.; Уокер, Эми К. (06 октября 2015 г.). «Уровни S-аденозилметионина регулируют врожденный иммунитет посредством различных путей, зависимых от метилирования». Клеточный метаболизм . 22 (4): 633–645. doi :10.1016/j.cmet.2015.07.013. ПМЦ 4598287 . ПМИД  26321661. 
  3. ^ Ван, X.; О, МВт; Комацу, С. (01 июня 2016 г.). «Характеристика S-аденозилметионинсинтетаз в соевых бобах в условиях наводнения и засухи». Биология Плантарум . 60 (2): 269–278. дои : 10.1007/s10535-016-0586-6 . ISSN  0006-3134. S2CID  15567646.
  4. ^ Финкельштейн Дж., Мартин Дж. (2000). «Гомоцистеин». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 32 (4): 385–9. дои : 10.1016/S1357-2725(99)00138-7. ПМИД  10762063.
  5. ^ Фёдингер М., Хёрл В., Сундер-Плассманн Г. (январь – февраль 2000 г.). «Молекулярная биология 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы». Дж. Нефрол . 13 (1): 20–33. ПМИД  10720211.
  6. ^ Гойетт, П.; Самнер, Дж.С.; Милош, Р.; Дункан, AM; Розенблатт, Д.С.; Мэтьюз, Р.Г.; Розен, Р. (1 июня 1994 г.). «Человеческая метилентетрагидрофолатредуктаза: выделение кДНК, картирование и идентификация мутаций». Природная генетика . 7 (2): 195–200. дои : 10.1038/ng0694-195. ISSN  1061-4036. PMID  7920641. S2CID  23877329.
  7. ^ Букер, SJ; Гроув, ТЛ (2010). «Механистическая и функциональная универсальность радикальных ферментов SAM». Отчеты о биологии F1000 . 2:52 . дои : 10.3410/B2-52 . ПМЦ 2996862 . ПМИД  21152342. 
  8. ^ аб Ландграф, Брэдли Дж.; Маккарти, Эрин Л.; Букер, Сквайр Дж. (13 июня 2016 г.). «Радикальные S -аденозилметиониновые ферменты в здоровье и болезнях человека». Ежегодный обзор биохимии . 85 : 485–514. doi : 10.1146/annurev-biochem-060713-035504. ПМИД  27145839.
  9. ^ Роже С (2006). « S -Аденозил-L-метионин: помимо универсального донора метильной группы». Фитохимия . 67 (15): 1686–98. Бибкод : 2006PChem..67.1686R. doi :10.1016/j.phytochem.2006.04.019. ПМИД  16766004.
  10. ^ Лоенен В. (2006). « S -Аденозилметионин: мастер на все руки и мастер всего?». Биохим Соц Транс . 34 (Часть 2): 330–3. дои : 10.1042/BST20060330. ПМИД  16545107.
  11. ^ Чан П., Гордон Р., Тал Дж., Цзэн Г., Доктор Б., Пардхасарадхи К., Макканн П. (1996). « S -Аденозилметионин и метилирование». ФАСЕБ Дж . 10 (4): 471–80. дои : 10.1096/fasebj.10.4.8647346. PMID  8647346. S2CID  11214528.
  12. ^ Рутьес, AW; Нюеш, Э; Райхенбах, С; Юни, П. (7 октября 2009 г.). «S-аденозилметионин при остеоартрите коленного или тазобедренного сустава» (PDF) . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2009 (4): CD007321. дои : 10.1002/14651858.CD007321.pub2. ПМК 7061276 . ПМИД  19821403. 
  13. ^ Мато, Хосе М (1997). « Синтез S -аденозилметионина: Молекулярные механизмы и клинические последствия». Фармакология и терапия . 73 (3): 265–280. дои : 10.1016/s0163-7258(96)00197-0. hdl : 10261/79246 . ПМИД  9175157.
  14. ^ Ансти, QM; Дэй, КП (ноябрь 2012 г.). «Терапия S-аденозилметионином (SAMe) при заболеваниях печени: обзор современных данных и клинической пользы». Журнал гепатологии . 57 (5): 1097–109. дои : 10.1016/j.jhep.2012.04.041 . ПМИД  22659519.
  15. ^ Аб Лу, Южная Каролина; Мато, Дж. М. (октябрь 2012 г.). «S-аденозилметионин для здоровья печени, травм и рака». Физиологические обзоры . 92 (4): 1515–42. doi : 10.1152/physrev.00047.2011. ПМЦ 3698976 . ПМИД  23073625. 
  16. ^ Галиция, Я; Олдани, Л; Макритчи, К; Амари, Э; Дугалл, Д; Джонс, Теннесси; Лам, RW; Массей, Дж.Дж.; Ятам, Л.Н.; Янг, АХ (10 октября 2016 г.). «S-Аденозилметионин (SAMe) при депрессии у взрослых». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2016 (10): CD011286. дои : 10.1002/14651858.CD011286.pub2. ПМК 6457972 . ПМИД  27727432. 
  17. ^ Куомо, Алессандро; Беккарини Крещенци, Бруно; Болоньези, Симоне; Гораччи, Арианна; Кукуна, Деспойна; Росси, Родольфо; Фаджолини, Андреа (05 сентября 2020 г.). «S-Аденозилметионин (SAMe) при большом депрессивном расстройстве (БДР): систематический обзор, ориентированный на врачей». Анналы общей психиатрии . ООО «Спрингер Сайенс энд Бизнес Медиа». 19 (1): 50. дои : 10.1186/s12991-020-00298-z . ISSN  1744-859Х. ПМЦ 7487540 . ПМИД  32939220. 
  18. ^ Варела-Рей, Марта (2014). «Уровни S-аденозилметионина регулируют метилом ДНК шванновских клеток». Нейрон . 81 (5): 1024–1039. doi :10.1016/j.neuron.2014.01.037. ПМЦ 3960855 . ПМИД  24607226. 
  19. ^ Шмидт, Томас; Леха, Андреас; Салинас-Ристер, Габриэла (31 декабря 2016 г.). «Обработка клеток рака простаты S -аденозилметионином приводит к полногеномным изменениям профилей транскрипции». Джин . 595 (2): 161–167. дои : 10.1016/j.gene.2016.09.032. ПМИД  27688072.
  20. ^ аб Наджм В.И., Рейнш С., Хёлер Ф., Тобис Дж.С., Харви П.В. (февраль 2004 г.). «S-Аденозилметионин (SAMe) в сравнении с целекоксибом для лечения симптомов остеоартрита: двойное слепое перекрестное исследование. ISRCTN36233495». BMC Расстройство опорно-двигательного аппарата . 5 :6. дои : 10.1186/1471-2474-5-6 . ПМЦ 387830 . ПМИД  15102339. 
  21. ↑ Аб Маккай, Робин (10 апреля 2022 г.). «Биологи предостерегают от токсичных добавок SAMe для здоровья» . Наблюдатель .
  22. ↑ Вулстон, Крис (31 декабря 2020 г.). «Что такое САМ-е?». День здоровья .
  23. ^ аб Боттильери, Т. (ноябрь 2002 г.). «S-Аденозил-L-метионин (SAMe): от скамьи до постели - молекулярная основа плейотрофной молекулы». Американский журнал клинического питания . 76 (5): 1151С–1157С. дои : 10.1093/ajcn/76.5.1151S . ПМИД  12418493.
  24. ^ Ридберг Б., Линдал Т. (1982). «Неферментативное метилирование ДНК внутриклеточным донором метильной группы S-аденозил-L-метионином является потенциально мутагенной реакцией». ЭМБО Дж . 1 (2): 211–6. doi :10.1002/j.1460-2075.1982.tb01149.x. ПМК 553022 . ПМИД  7188181. 
  25. ^ "ЖЕ - Клиника Мэйо" . Клиника Майо .
  26. ^ ab «S-аденозил-L-метионин (SAMe): подробно». Национальный центр дополнительного и интегративного здравоохранения (NCCIH). 11 января 2017 г.
  27. ^ Фукумото, Кадзуки; Ито, Какеру; Саер, Бенджамин; Тейлор, Джордж; Йе, Шики; Ямано, Маю; Ториба, Юки; Хейс, Эндрю; Окамура, Хитоши; Фустин, Жан-Мишель (5 апреля 2022 г.). «Избыток S-аденозилметионина ингибирует метилирование посредством катаболизма до аденина». Коммуникационная биология . Издательская группа «Природа» . 5 (1): 313. дои : 10.1038/s42003-022-03280-5 . hdl : 2433/269415 . ISSN  2399-3642. ПМЦ 8983724 . ПМИД  35383287. 

Внешние ссылки