Сурфактантный белок B представляет собой незаменимый липид-ассоциированный белок, обнаруженный в легочном сурфактанте . Без него легкие не смогли бы раздуться после глубокого выдоха. [5] Он перестраивает молекулы липидов в жидкости, выстилающей легкие, так что крошечные воздушные мешочки в легких, называемые альвеолами , могут легче надуваться. [6]
SP-B кодируется SFTPB , единственным геном длиной 11425 нуклеотидов на хромосоме 2 . [7] Мутации в этом гене лежат в основе некоторых заболеваний легких, упомянутых выше. Было обнаружено, что как мутации сдвига рамки считывания , так и несколько однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) коррелируют с различными заболеваниями легких. Мутация сдвига рамки считывания, ответственная за врожденный альвеолярный протеиноз (ВП), была идентифицирована Kattan et al. [8] Многие SNP были идентифицированы в связи с заболеваниями легких. Их коррелируют с тяжелым гриппом, неонатальным респираторным дистресс-синдромом, необходимостью искусственной вентиляции легких и многим другим. [9]
Поверхностно-активный белок B (SP-B) представляет собой небольшой белок массой около 8 кДа . [10] Белки состоят из строительных блоков, называемых аминокислотами , а SP-B состоит из 79 из них ( валин , аланин , фенилаланин , лейцин , изолейцин и триптофан содержатся в самых высоких количествах). Девять из них несут положительный заряд, а два — отрицательный, в результате чего чистый (общий) заряд белка составляет +7. [5] В организме две молекулы SP-B слипаются и образуют так называемый гомодимер . [11] Они обнаруживаются встроенными в мембраны и другие липидные структуры. SP-B обладает высокой гидрофобностью и избегает контакта с водой.
SP-B представляет собой зрелую форму большого белка-предшественника, называемого proSP-B. Синтезируемый в эндоплазматическом ретикулуме пневмоцитов II типа proSP -B весит приблизительно 40 кДа и сокращается до размера зрелого SP-B в аппарате Гольджи посредством процесса, называемого посттрансляционной модификацией . [5] ProSP-B также создается в клетках легких другого типа, называемых клубными клетками, но эти клетки не способны редактировать proSP-B в SP-B. [11]
SP-B представляет собой сапозиноподобный белок, который представляет собой группу родственных белков, известных, в частности, тем, что связывается с мембранами с отрицательными зарядами и способствует либо слиянию, либо лизису (разрушению) мембраны. Более известные белки этого семейства включают сапозин-С, NK-лизин и амебопор. [6]
SP-B играет решающую роль в функционировании здоровых легких, и его отсутствие неизбежно приводит к заболеваниям легких, наиболее распространенным из которых является острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). По этой причине функция SP-B была хорошо изучена и состояла из трех частей. Помимо этих трех функций, стоит отметить, что SP-B также обладает некоторой противовоспалительной функцией, хотя она и не определена четко. [12]
Поверхностное натяжение на границе между жидкой выстилкой и вдыхаемым газом (граница газ/жидкость) в альвеолах определяет движение альвеол в целом. Согласно закону Лапаса, высокое поверхностное натяжение на границе газа и жидкости в альвеолах предотвращает раздувание альвеол, что приводит к коллапсу легких. [13] Расположение липидов в жидкой выстилке альвеол является основным определяющим фактором этого поверхностного натяжения, поскольку липиды образуют тонкую пленку ( монослой ) на поверхности жидкой оболочки на границе раздела газ/жидкость. Различные липиды допускают разные диапазоны движений и могут по-разному уплотняться. [ нужна цитата ]
SP-B играет в этом роль, выбирая определенные липиды и вставляя их в границу раздела газ/жидкость. Липид, который, как показано, наиболее необходим на этой поверхности ( дипальмитоилфосфатидилхолин ), с трудом перемещается к границе раздела газ/жидкость, но SP-B помогает облегчить и ускорить этот процесс. [14]
SP-B также косвенно снижает поверхностное натяжение, организуя липиды под поверхностью раздела газ/жидкость в структуры, называемые трубчатым миелином . [5] По сути, SP-B разрезает и склеивает кусочки липидных бислоев , образуя трехмерную структуру трубчатого миелина. Эта структура является опорой и источником липидов на границе раздела газ/жидкость, где поверхностное натяжение является критическим фактором функции легких.
Помимо организации липидов таким образом, чтобы уменьшить поверхностное натяжение, SP-B фактически напрямую препятствует силам притяжения между молекулами воды. [12] Это нарушение сцепления воды дополнительно минимизирует поверхностное натяжение на границе раздела газ/жидкость.
Пластинчатые тельца представляют собой группы липидов и белков, которые структурно похожи на тубулярный миелин, но находятся внутри, а не снаружи пневмоцитов II типа . Подобно своей функции по организации трубчатого миелина, SP-B организует липиды в пластинчатую структуру тела. [6] В основном SP-B играет роль в органогенезе (формировании структуры) пластинчатых тел. Пластинчатые тельца затем секретируются в жидкость, выстилающую внутреннюю часть альвеол, и становятся трубчатым миелином. Эта роль имеет решающее значение для производства легочного сурфактанта (см. ниже).
Острый респираторный дистресс-синдром , респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, семейное заболевание легких и пневмоцистная инфекция являются примерами недостатков и проблем с SP-B, которые коррелируют с проблемами легких. [15]
Поскольку многие заболевания легких связаны с проблемами, связанными с SP-B, были исследованы, созданы и изготовлены синтетические заменители. Было показано, что пептиды из 21 аминокислоты с положительным зарядом и прерывистыми гидрофобными областями, имитирующими SP-B, могут минимизировать поверхностное натяжение на границе раздела газ/жидкость, а замена поверхностно-активных веществ у пациентов с дефицитом поверхностно-активных веществ использовалась для спасения жизней. [16] [17]
Было показано, что при возникновении расстройства легких SP-B эффективен в качестве биомаркера в кровотоке. [10] Более высокие уровни SP-B указывают на какое-то заболевание легких и могут даже указывать на то, курит ли пациент в настоящее время. [18] В будущем это может быть полезно для прогнозирования атеросклероза — затвердевания сосудистой ткани, оказывающего негативное воздействие на сердце.
SP-B является важнейшим белком для функции легких и встречается в составе легочного сурфактанта . Понимание поверхностно-активных веществ важно для полного понимания SP-B. Сурфактант представляет собой смесь липидов и белков, которая покрывает внутреннюю часть альвеол и необходима для жизни благодаря своей ключевой роли в предотвращении альвеолярного коллапса при небольших объемах легких. [19] [7] В отсутствие поверхностно-активного вещества поверхностное натяжение на границе раздела газ/жидкость предотвращает вдыхание при стандартном давлении , но поверхностно-активное вещество минимизирует поверхностное натяжение до значений, близких к нулю, и обеспечивает нормальное дыхание. [20] Также известно, что он играет роль как в иммунном ответе, так и в контроле воспаления.
Дефицит сурфактанта является частой причиной респираторных заболеваний. Респираторный дистресс-синдром (РДС) является особенно известным примером дефицита сурфактанта, поскольку он имеет высокий уровень смертности среди недоношенных детей, а также множество других состояний, связанных с уровнями и составом сурфактанта. [21]
Поверхностно-активное вещество состоит в основном из липидов (90% по массе), а белки составляют лишь оставшиеся 10%. Следующие два раздела будут посвящены липидным и белковым компонентам соответственно.
Липиды представляют собой широкую категорию молекул среднего размера, которые являются гидрофобными или амфипатическими . В поверхностно-активных веществах актуальны две подкатегории липидов: фосфолипиды и стерины. Стерины представлены холестерином, который играет важную роль в общей структуре и движении липидов в целом, но его численность значительно превосходит фосфолипиды в поверхностно-активном веществе.
DPPC ( дипальмитоилфосфатидилхолин ), как упоминалось выше, представляет собой липид с очень полезными стабилизирующими и уплотняющими свойствами. SP-B работает в основном с этим липидом и перемещает его к границе раздела газ/жидкость, где поверхностное натяжение сведено к минимуму. [6] По сути, DPPC так важен для функции легких, потому что он может сжиматься или расширяться, чтобы соответствовать необходимому пространству, а постоянно сжимающиеся и расширяющиеся легкие требуют таких компонентов.
Другие липиды, обычно встречающиеся в поверхностно-активных веществах, включают фосфатидилглицерин (PG), фосфатидилинозитол (PI), фосфатидилэтаноламин (PE) и фосфатидилсерин (PS).
SP-B является одним из четырех белков, обычно встречающихся в поверхностно-активных веществах, остальные три представляют собой белок поверхностно-активного вещества A (SP-A), белок поверхностно-активного вещества C (SP-C) и белок поверхностно-активного вещества D (SP-D). [7] Эти четыре компонента тесно связаны между собой по своим функциям в поверхностно-активном веществе. Например, хотя механизм еще не понятен, SP-B функционирует в посттрансляционной модификации SP-C, а зрелый SP-C не образуется без SP-B. [5]
SP-C помогает выполнять функции SP-B и наиболее похож на SP-B из трех других белков поверхностно-активных веществ. Он меньше, состоит всего из 35 аминокислот и встроен в липидные структуры, очень похожие на SP-B. [5]
SP-A и SP-D, известные вместе как коллекционины , более отличаются от SP-B, чем от SP-C. Они гидрофильны, поэтому находятся в растворе и участвуют в иммунном ответе, а не в расположении липидов и снижении поверхностного натяжения. [20] [19] SP-A на самом деле является названием двух очень похожих белков: SP-A1 и SP-A2.
Наряду с SP-A, B, C и D белки плазмы крови в очень небольших количествах содержатся и в составе сурфактанта. [ нужна цитата ]