stringtranslate.com

СМАД (белок)

Smads (или SMADs ) включают семейство структурно сходных белков , которые являются основными преобразователями сигналов для рецепторов суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-B), которые критически важны для регуляции развития и роста клеток. Аббревиатура относится к гомологиям генов Caenorhabditis elegans SMA («маленький» фенотип червей) и семейства MAD («Матери против декапентаплегики») у дрозофилы .

Существует три различных подтипа Smads: Smads, регулируемые рецепторами ( R-Smads ), Smads с общим партнером (Co-Smads) и ингибирующие Smads ( I-Smads ). Восемь членов семьи Смад разделены на эти три группы. Тримеры двух SMAD, регулируемых рецепторами, и одного co-SMAD действуют как факторы транскрипции , которые регулируют экспрессию определенных генов. [1] [2]

Подтипы

R-Smads состоят из Smad1 , Smad2 , Smad3 , Smad5 и Smad8/9 [3] и участвуют в прямой передаче сигналов от рецептора TGF-B. [4]

Smad4 - единственный известный человеческий Co-Smad, и он играет роль партнера R-Smads для набора корегуляторов в комплекс. [5]

Наконец, Smad6 и Smad7 — это I-Smad, которые подавляют активность R-Smad. [6] [7] Хотя Smad7 является общим ингибитором сигнала TGF-B, Smad6 более специфически связывается с передачей сигналов BMP. R/Co-Smads в основном расположены в цитоплазме, но после передачи сигналов TGF-β накапливаются в ядре, где они могут связываться с ДНК и регулировать транскрипцию. Однако I-Smads преимущественно обнаруживаются в ядре, где они могут действовать как прямые регуляторы транскрипции. [8]

Открытие и номенклатура

До открытия Smads было неясно, какие нижестоящие эффекторы отвечают за передачу сигналов TGF-B. Smads были впервые обнаружены у дрозофилы , у которой они известны как матери против dpp (Mad), [примечание 1] посредством генетического скрининга доминантных энхансеров декапентаплегики ( dpp), версии TGF-B у дрозофилы . [10] Исследования показали, что нулевые мутанты Mad демонстрируют сходные фенотипы с мутантами dpp, что позволяет предположить, что Mad играет важную роль в некоторых аспектах сигнального пути dpp. [10]

Аналогичный скрининг, проведенный в белке SMA Caenorhabditis elegans (из гена sma , отвечающего за малый размер тела), выявил три гена, Sma-2, Sma-3 и Sma-4, которые имели мутантные фенотипы, аналогичные фенотипам TGF-B-подобного рецептора. Даф-4 . [11] Человеческий гомолог Mad и Sma был назван Smad1, сочетание ранее обнаруженных генов. Было обнаружено, что при инъекции в шляпки эмбрионов животных Xenopus Smad1 способен воспроизводить вентрализующие эффекты мезодермы, которые BMP4 , член семейства TGF-B, оказывает на эмбрионы. Кроме того, было продемонстрировано, что Smad1 обладает трансактивационной способностью, локализованной на карбокси-конце, которую можно усилить добавлением BMP4. Эти данные свидетельствуют о том, что Smad1 частично ответственен за передачу сигналов TGF-B. [12]

Белок

Smads имеют длину примерно от 400 до 500 аминокислот и состоят из двух глобулярных областей на амино- и карбокси-концах, соединенных линкерной областью. Эти глобулярные области высококонсервативны в R-Smads и Co-Smads и называются Mad гомологией 1 (MH1) на N-конце и MH2 на C-конце. Домен MH2 также консервативен в I-Smads. Домен MH1 в первую очередь участвует в связывании ДНК, тогда как MH2 отвечает за взаимодействие с другими Smads, а также за распознавание коактиваторов транскрипции и корепрессоров. [13] R-Smads и Smad4 взаимодействуют с несколькими мотивами ДНК через домен MH1. Эти мотивы включают CAGAC и его вариант CAGCC, а также консенсусную последовательность длиной 5 пар оснований GGC(GC)|(CG). [14] [15] Рецепторно-фосфорилированные R-Smads могут образовывать гомотримеры, а также гетеротримеры с Smad4 in vitro посредством взаимодействия между доменами MH2. Тримеры одной молекулы Smad4 и двух рецептор- фосфорилированных молекул R-Smad считаются преобладающими эффекторами регуляции транскрипции TGF-β. [13] Линкерная область между MH1 и MH2 является не просто соединителем, но также играет роль в функции и регуляции белка. В частности, R-Smad фосфорилируются в ядре в линкерном домене с помощью CDK8 и 9, и это фосфорилирование модулирует взаимодействие белков Smad с активаторами и репрессорами транскрипции. Более того, после этого этапа фосфорилирования линкер подвергается второму раунду фосфорилирования с помощью GSK3, маркируя Smads для их распознавания убиквитинлигазами и направляя их на опосредованную протеасомами деградацию. [16] Активаторы транскрипции и убиквитинлигазы содержат пары WW-доменов . [17] Эти домены взаимодействуют с мотивом PY, присутствующим в линкере R-Smad, а также с фосфорилированными остатками, расположенными вблизи мотива. Действительно, различные паттерны фосфорилирования, генерируемые CDK8/9 и GSK3, определяют специфические взаимодействия либо с активаторами транскрипции, либо с убиквитинлигазами. [18] [19] Примечательно, что линкерная область имеет самую высокую концентрацию аминокислотных различий среди многоклеточных животных, хотя сайты фосфорилирования и мотив PY высоко консервативны.

Сохранение последовательности

Компоненты пути TGF-бета и, в частности, R-Smads, Co-Smad и I-Smads, представлены в геноме всех многоклеточных животных, секвенированных на сегодняшний день. Уровень консервативности последовательностей белков Co-Smad и R-Smads у разных видов чрезвычайно высок. Такой уровень консервативности компонентов и последовательностей позволяет предположить, что общие функции пути TGF-бета с тех пор в целом остались неизменными. [20] [21] I-Smads имеют консервативные домены MH2, но расходятся по доменам MH1 по сравнению с R-Smads и Co-Smads. [22]

Роль в сигнальном пути TGF-β

Р/Ко-Смадс

Лиганды TGF-B связывают рецепторы, состоящие из серин/треониновых киназ типа 1 и типа 2 , которые служат для внутриклеточного распространения сигнала. Связывание лиганда стабилизирует рецепторный комплекс, состоящий из двух рецепторов 1-го типа и двух рецепторов 2-го типа. [23] Рецепторы типа 2 затем могут фосфорилировать рецепторы типа 1 в местах домена GS, расположенных на N-конце киназного домена типа 1. [23] Это событие фосфорилирования активирует рецепторы типа 1, делая их способными к дальнейшему распространению сигнала TGF-B через Smads. Рецепторы типа 1 фосфорилируют R-Smads по двум С-концевым серинам, которые расположены в виде мотива SSXS. Smads локализуются на поверхности клетки с помощью белков якоря Smad для активации рецепторов (SARA), помещая их рядом с киназами рецепторов 1 типа для облегчения фосфорилирования. [24] Фосфорилирование R-Smad приводит к его диссоциации от SARA, обнажая последовательность ядерного импорта, а также способствуя его ассоциации с Co-Smad. Этот комплекс Smad затем локализуется в ядре, где он способен связывать гены-мишени с помощью других ассоциированных белков. [25]

Я-Смадс

I-Smads нарушают передачу сигналов TGF-B посредством различных механизмов, включая предотвращение ассоциации R-Smads с рецепторами типа 1 и Co-Smads, подавление рецепторов типа 1 и внесение транскрипционных изменений в ядро. Консервативный домен MH2 I-Smads способен связываться с рецепторами типа 1, что делает его конкурентным ингибитором связывания R-Smad. После активации R-Smad он образует гетеромерный комплекс с I-Smad, который предотвращает его ассоциацию с Co-Smad. Кроме того, I-Smad привлекает убиквитинлигазу для активации R-Smad для деградации, эффективно подавляя сигнал TGF-β. [8] I-Smads в ядре также конкурируют с комплексами R/Co-Smad за ассоциацию с ДНК-связывающими элементами. [26] Репортерные анализы показывают, что слияние I-Smads с ДНК-связывающей областью репортерных генов снижает их экспрессию, что позволяет предположить, что I-Smads действуют как репрессоры транскрипции. [27]

Роль в контроле клеточного цикла

Во взрослых клетках TGF-β ингибирует развитие клеточного цикла, не позволяя клеткам совершать фазовый переход G1/S. [28] Это явление присутствует в эпителиальных клетках многих органов и частично регулируется сигнальным путем Smad. Точный механизм контроля немного различается в зависимости от типа клеток.

Одним из механизмов, с помощью которого Smads облегчает цитостаз, индуцированный TGF-B, является подавление Myc , который является фактором транскрипции, который способствует росту клеток. Myc также репрессирует p15(Ink4b) и p21(Cip1), которые являются ингибиторами Cdk4 и Cdk2 соответственно. [29] Когда TGF-β отсутствует, в цитоплазме существует репрессорный комплекс, состоящий из Smad3 и факторов транскрипции E2F4 и p107. Однако при наличии сигнала TGF-B этот комплекс локализуется в ядре, где он связывается с Smad4 и связывается с ингибирующим элементом TGF-B (TIE) промотора Myc, подавляя его транскрипцию. [30]

Помимо Myc, Smads также участвуют в подавлении белков-ингибиторов ДНК-связывания (ID). ID представляют собой факторы транскрипции, которые регулируют гены, участвующие в дифференцировке клеток, поддерживая мультипотентность стволовых клеток и способствуя непрерывному клеточному циклу. [31] Таким образом, подавление белков ID является путем, с помощью которого передача сигналов TGF-B может остановить клеточный цикл. При скрининге ДНК-микрочипов было обнаружено, что Id2 и Id3 репрессируются TGF-B, но индуцируются передачей сигналов BMP. Нокаут генов Id2 и Id3 в эпителиальных клетках усиливает ингибирование клеточного цикла TGF-B, показывая, что они важны в обеспечении этого цитостатического эффекта. [32] Smads являются как прямым, так и косвенным ингибитором экспрессии Id. Сигнал TGF-B запускает фосфорилирование Smad3, которое, в свою очередь, активирует ATF3, фактор транскрипции, который индуцируется во время клеточного стресса. Затем Smad3 и ATF3 координируются, подавляя транскрипцию Id1, что приводит к ее подавлению. [33] Косвенно, снижение Id является вторичным эффектом репрессии Myc с помощью Smad3. Поскольку Myc является индуктором Id2, подавление Myc также приведет к снижению передачи сигналов Id2, что способствует остановке клеточного цикла. [31]

Исследования показывают, что Smad3, но не Smad2, является важным эффектором цитостатических эффектов TGF-B. Истощение эндогенного Smad3 посредством РНК-интерференции было достаточным, чтобы повлиять на цитостаз TGF-B. Однако истощение Smad2 аналогичным образом усиливало, а не останавливало остановку клеточного цикла, индуцированную TGF-B. Это предполагает, что, хотя Smad3 необходим для цитостатического эффекта TGF-B, соотношение Smad3 и Smad2 модулирует интенсивность ответа. Однако сверхэкспрессия Smad2 для изменения этого соотношения не влияла на цитостатический ответ. Следовательно, необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы определенно доказать, что соотношение Smad3 и Smad2 регулирует интенсивность цитостатического эффекта в ответ на TGF-B. [34]

Также было обнаружено, что белки Smad являются прямыми регуляторами транскрипции Cdk4. Репортерные анализы, в которых люцифераза была помещена под промотор Cdk4, показали повышенную экспрессию люциферазы, когда Smad4 был нацелен на миРНК . Репрессия Smad2 и 3 не имела какого-либо существенного эффекта, что позволяет предположить, что Cdk4 напрямую регулируется Smad4. [35]

Клиническое значение

Роль Смада при раке

Дефекты передачи сигналов Smad могут привести к резистентности к TGF-B, вызывая нарушение регуляции роста клеток. Нарушение регуляции передачи сигналов TGF-B связано со многими типами рака, включая рак поджелудочной железы, толстой кишки, молочной железы, легких и простаты. [36] Smad4 чаще всего мутирует при раке человека, особенно при раке поджелудочной железы и толстой кишки. Smad4 инактивируется почти в половине случаев рака поджелудочной железы. В результате после его открытия Smad4 впервые был назван удаленным в локусе 4 рака поджелудочной железы (DPC4). [37] Мутации Smad4 зародышевой линии частично ответственны за генетическую предрасположенность к семейному ювенильному полипозу человека , что подвергает человека высокому риску развития потенциально раковых желудочно-кишечных полипов . Экспериментальные доказательства, подтверждающие это наблюдение, получены в исследовании, показывающем, что у гетерозиготных мышей с нокаутом Smad4 (+/-) к 100 неделям равномерно развивались желудочно-кишечные полипы. [38] Многие семейные мутанты Smad4 встречаются в домене MH2, что нарушает способность белка образовывать гомо- или гетероолигомеры , тем самым нарушая передачу сигнала TGF-B. [39]

Несмотря на данные, показывающие, что Smad3 более важен, чем Smad2, в передаче сигналов TGF-B, частота мутаций Smad3 при раке ниже, чем у Smad2. [40] [41] Опухолевые клетки хориокарциномы устойчивы к передаче сигналов TGF-B, а также лишены экспрессии Smad3. Исследования показывают, что повторного введения Smad3 в клетки хориокарциномы достаточно для повышения уровня TIMP-1 (тканевого ингибитора металлопротеазы-1), медиатора антиинвазивного эффекта TGF-B, и, таким образом, восстановления передачи сигналов TGF-B. Однако повторного введения Smad3 было недостаточно для восстановления антиинвазивного эффекта TGF-B. Это указывает на то, что другие сигнальные механизмы, помимо Smad3, дефектны при хориокарциноме, резистентной к TGF-B. [37]

Роль Смада при болезни Альцгеймера

У пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдаются повышенные уровни TGF-B и фосфорилированного Smad2 в нейронах гиппокампа . [42] Это открытие кажется парадоксальным, поскольку ранее было показано, что TGF-B оказывает нейропротекторное действие на пациентов с болезнью Альцгеймера. Это предполагает, что какой-то аспект передачи сигналов TGF-B является дефектным, в результате чего TGF-B теряет свои нейропротекторные эффекты. Исследования показали, что фосфорилированный Smad2 эктопически локализуется в цитоплазматических гранулах, а не в ядре, в нейронах гиппокампа пациентов с болезнью Альцгеймера. В частности, эктопически расположенные фосфорилированные Smad2 были обнаружены внутри амилоидных бляшек и прикреплены к нейрофибриллярным клубкам . Эти данные позволяют предположить, что Smad2 участвует в развитии болезни Альцгеймера. [43] Недавние исследования показывают, что пептидил-пролил-цис-транс-изомераза, взаимодействующая с NIMA 1 (PIN1), участвует в стимулировании аномальной локализации Smad2. Было обнаружено, что Pin1 совместно локализуется с Smad2/3 и фосфорилированными тау-белками внутри цитоплазматических гранул, что указывает на возможное взаимодействие. Трансфекция клеток, экспрессирующих Smad2, с помощью Pin1 вызывает опосредованную протеасомами деградацию Smad2, а также повышенную ассоциацию Smad2 с фосфорилированным тау. Эта петля обратной связи является двунаправленной; Smad2 также способен увеличивать синтез мРНК Pin1. Таким образом, два белка могут попасть в «порочный круг» регуляции. Pin1 вызывает связывание себя и Smad2 в нерастворимые нейрофибриллярные клубки, что приводит к низким уровням обоих растворимых белков. Затем Smad2 стимулирует синтез РНК Pin1, чтобы попытаться компенсировать это, что только приводит к еще большей деградации Smad2 и ассоциации с нейрофибриллярными клубками. [44]

Передача сигналов TGF-β/Smad при заболевании почек

Нарушение регуляции передачи сигналов TGF-B/Smad является возможным патогенным механизмом хронического заболевания почек . В почках TGF-B1 способствует накоплению внеклеточного матрикса (ECM), увеличивая его выработку и ингибируя его деградацию, что характерно для почечного фиброза . [45] Сигнал TGF-B1 передается R-Smads Smad2 и Smad3, оба из которых, как обнаружено, сверхэкспрессируются в больных почках. [46] У мышей с нокаутом Smad3 наблюдается замедление прогрессирования фиброза почек, что указывает на его важность в регуляции заболевания. [47] И наоборот, ингибирование Smad2 в клетках почек (полный нокаут Smad2 является летальным для эмбриона) на самом деле приводит к более тяжелому фиброзу, что позволяет предположить, что Smad2 действует антагонистически по отношению к Smad3 при прогрессировании почечного фиброза. [48] ​​В отличие от R-Smads, белок Smad7 обычно недостаточно экспрессируется в больных клетках почек. Эта потеря ингибирования TGF-B приводит к увеличению количества активного Smad2/3, что способствует прогрессированию фиброза почек, как описано выше. [49]

Примечания

  1. ^ Безумные мутации можно поместить в аллельный ряд на основе относительной тяжести усиления материнского эффекта слабых аллелей dpp, что объясняет название «матери против dpp». [9]

Рекомендации

  1. ^ Деринк Р., Чжан Ю, Фэн XH (декабрь 1998 г.). «Smads: транскрипционные активаторы ответов TGF-бета». Клетка . 95 (6): 737–40. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81696-7 . PMID  9865691. S2CID  17711163.
  2. ^ Массаге Дж., Соан Дж., Уоттон Д. (декабрь 2005 г.). «Smad факторы транскрипции». Гены и развитие . 19 (23): 2783–810. дои : 10.1101/gad.1350705 . ПМИД  16322555.
  3. ^ Ву JW, Ху М, Чай Дж, Соан Дж, Хьюз М, Ли С, Риготти DJ, Кин С, Мьюир Т.В., Фэрман Р., Массаге Дж., Ши Ю (декабрь 2001 г.). «Кристаллическая структура фосфорилированного Smad2. Распознавание фосфосерина доменом MH2 и понимание функции Smad в передаче сигналов TGF-бета». Молекулярная клетка . 8 (6): 1277–89. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00421-X . ПМИД  11779503.
  4. ^ Массаге Дж. (октябрь 2012 г.). «Передача сигналов TGFβ в контексте». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 13 (10): 616–30. дои : 10.1038/nrm3434. ПМК 4027049 . ПМИД  22992590. 
  5. ^ Ши Ю, Хата А, Ло Р.С., Массаге Дж., Павлетич Н.П. (июль 1997 г.). «Структурная основа мутационной инактивации супрессора опухоли Smad4». Природа . 388 (6637): 87–93. Бибкод : 1997Natur.388R..87S. дои : 10.1038/40431 . PMID  9214508. S2CID  4424997.
  6. ^ Масиас М.Дж., Мартин-Мальпартида П., Массаге Дж. (июнь 2015 г.). «Структурные детерминанты функции Smad в передаче сигналов TGF-β». Тенденции биохимических наук . 40 (6): 296–308. doi :10.1016/j.tibs.2015.03.012. ПМЦ 4485443 . ПМИД  25935112. 
  7. ^ Ито Ф., Асао Х., Сугамура К., Хелдин Ч., Тен Дейке П., Ито С. (август 2001 г.). «Стимулирование передачи сигналов костных морфогенетических белков посредством негативной регуляции ингибирующих Smads». Журнал ЭМБО . 20 (15): 4132–42. дои : 10.1093/emboj/20.15.4132. ПМК 149146 . ПМИД  11483516. 
  8. ^ Аб Ян X, Ляо Х, Ченг М, Ши X, Линь X, Фэн XH, Чэнь YG (январь 2016 г.). «Белок Smad7 взаимодействует с Smads, регулируемыми рецепторами (R-Smads), ингибируя передачу сигналов трансформирующего фактора роста-β (TGF-β)/Smad». Журнал биологической химии . 291 (1): 382–92. дои : 10.1074/jbc.M115.694281 . ПМЦ 4697173 . ПМИД  26555259. 
  9. ^ «Название гена - Матери против dpp» . Интерактивная муха, дрозофила . Общество биологии развития.
  10. ^ аб Секельски Дж. Дж., Ньюфельд С. Дж., Рафтери Л. А., Чартофф Э. Х., Гелбарт В. М. (март 1995 г.). «Генетическая характеристика и клонирование матерей против dpp, гена, необходимого для декапентаплегической функции у Drosophila melanogaster». Генетика . 139 (3): 1347–58. дои : 10.1093/генетика/139.3.1347. ПМК 1206461 . ПМИД  7768443. 
  11. ^ Сэвидж С., Дас П., Финелли А.Л., Таунсенд С.Р., Сан С.И., Бэрд С.Э., Пэджетт Р.В. (январь 1996 г.). «Гены Caenorhabditis elegans sma-2, sma-3 и sma-4 определяют консервативное семейство компонентов бета-пути трансформирующего фактора роста». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (2): 790–4. Бибкод : 1996PNAS...93..790S. дои : 10.1073/pnas.93.2.790 . ПМК 40134 . ПМИД  8570636. 
  12. ^ Лю Ф, Хата А, Бейкер Дж. К., Дуди Дж., Каркамо Дж., Харланд Р. М., Массаге Дж. (июнь 1996 г.). «Человеческий белок Mad, действующий как активатор транскрипции, регулируемый BMP». Природа . 381 (6583): 620–3. Бибкод : 1996Natur.381..620L. дои : 10.1038/381620a0. PMID  8637600. S2CID  4367462.
  13. ^ Аб Ши Ю, Массаге Дж (июнь 2003 г.). «Механизмы передачи сигналов TGF-β от клеточной мембраны к ядру». Клетка . 113 (6): 685–700. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00432-X . PMID  12809600. S2CID  16860578.
  14. ^ Масиас М.Дж., Мартин-Мальпартида П., Массаге Дж. (июнь 2015 г.). «Структурные детерминанты функции Smad в передаче сигналов TGF-β». Тенденции биохимических наук . 40 (6): 296–308. doi :10.1016/j.tibs.2015.03.012. ПМЦ 4485443 . ПМИД  25935112. 
  15. ^ Мартин-Мальпартида П., Батет М., Качмарска З., Фрейер Р., Гомес Т., Арагон Э., Зоу Ю., Ван К., Си К., Руис Л., Веа А., Маркес Х.А., Массаге Дж., Масиас М.Дж. (декабрь 2017 г.). «Структурная основа полногеномного распознавания мотивов GC длиной 5 п.н. факторами транскрипции SMAD». Природные коммуникации . 8 (1): 2070. Бибкод : 2017NatCo...8.2070M. дои : 10.1038/s41467-017-02054-6. ПМЦ 5727232 . ПМИД  29234012. 
  16. ^ Аларкон С., Заромитиду А.И., Си Q, Гао С., Ю Дж., Фудзисава С., Барлас А., Миллер А.Н., Манова-Тодорова К., Масиас М.Дж., Сапкота Г., Пан Д., Массаге Дж. (ноябрь 2009 г.). «Ядерные CDK управляют активацией транскрипции Smad и оборотом путей BMP и TGF-бета». Клетка . 139 (4): 757–69. дои : 10.1016/j.cell.2009.09.035. ПМК 2818353 . ПМИД  19914168. 
  17. ^ Масиас М.Дж., Виснер С., Судол М. (февраль 2002 г.). «Домены WW и SH3, два разных каркаса для распознавания лигандов, богатых пролином». Письма ФЭБС . 513 (1): 30–7. дои : 10.1016/S0014-5793(01)03290-2 . PMID  11911877. S2CID  8224830.
  18. ^ Арагон Э, Гернер Н, Заромитиду А.И., Си К, Эскобедо А., Массаге Дж., Масиас М.Дж. (июнь 2011 г.). «Переключатель оборота действия Smad, управляемый считывателями домена WW фосфосеринового кода». Гены и развитие . 25 (12): 1275–88. дои : 10.1101/gad.2060811. ПМК 3127429 . ПМИД  21685363. .
  19. ^ Арагон Э, Гернер Н, Си Q, Гомес Т, Гао С, Массаге Дж, Масиас MJ (октябрь 2012 г.). «Структурная основа разносторонних взаимодействий Smad7 с регуляторными доменами WW в путях TGF-β». Состав . 20 (10): 1726–36. doi :10.1016/j.str.2012.07.014. ПМЦ 3472128 . ПМИД  22921829. 
  20. ^ Гуминецкий Л., Голдовский Л., Фрейлих С., Мустакас А., Узунис С., Хелдин CH (февраль 2009 г.). «Появление, развитие и диверсификация сигнального пути TGF-бета в животном мире». Эволюционная биология BMC . 9:28 . дои : 10.1186/1471-2148-9-28 . ПМК 2657120 . ПМИД  19192293. 
  21. ^ Ричардс Г.С., Дегнан Б.М. (2009). «Рассвет передачи сигналов развития у многоклеточных». Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 74 : 81–90. дои : 10.1101/sqb.2009.74.028 . ПМИД  19903747.
  22. ^ Сушельницкий С., Накаяма Т., Накао А., Морен А., Хелдин Ч., Кристиан Дж.Л., тен Дейке П. (сентябрь 1998 г.). «Физическое и функциональное взаимодействие мыши и Xenopus Smad7 с рецепторами костных морфогенетических белков и рецепторами трансформирующего фактора роста-бета». Журнал биологической химии . 273 (39): 25364–70. дои : 10.1074/jbc.273.39.25364 . ПМИД  9738003.
  23. ^ Аб Ши Ю, Массаге Дж (июнь 2003 г.). «Механизмы передачи сигналов TGF-бета от клеточной мембраны к ядру». Клетка . 113 (6): 685–700. дои : 10.1016/s0092-8674(03)00432-x . PMID  12809600. S2CID  16860578.
  24. ^ Цинь Б.И., Чако Б.М., Лам С.С., член парламента де Кестекер, Коррейя Дж.Дж., Лин К. (декабрь 2001 г.). «Структурная основа активации Smad1 путем фосфорилирования рецепторной киназы». Молекулярная клетка . 8 (6): 1303–12. дои : 10.1016/s1097-2765(01)00417-8 . ПМИД  11779505.
  25. ^ Сюй Л, Кан Ю, Кол С, Массаге Дж (август 2002 г.). «Нуклеоцитоплазматическое перемещение Smad2 с помощью нуклеопоринов CAN/Nup214 и Nup153 питает сигнальные комплексы TGFbeta в цитоплазме и ядре». Молекулярная клетка . 10 (2): 271–82. дои : 10.1016/s1097-2765(02)00586-5 . ПМИД  12191473.
  26. ^ Чжан С., Фей Т., Чжан Л., Чжан Р., Чен Ф, Нин Ю, Хань Ю, Фэн XH, Мэн А, Чен Ю.Г. (июнь 2007 г.). «Smad7 противодействует передаче сигналов трансформирующего фактора роста бета в ядре, препятствуя образованию функционального комплекса Smad-ДНК». Молекулярная и клеточная биология . 27 (12): 4488–99. дои : 10.1128/MCB.01636-06. ПМК 1900056 . ПМИД  17438144. 
  27. ^ Пуласки Л., Ландстрем М., Хелдин Ч., Сушельницкий С. (апрель 2001 г.). «Фосфорилирование Smad7 по Ser-249 не мешает его ингибирующей роли в трансформации бета-зависимой передачи сигналов от фактора роста, но влияет на Smad7-зависимую активацию транскрипции». Журнал биологической химии . 276 (17): 14344–9. дои : 10.1074/jbc.M011019200 . ПМИД  11278814.
  28. ^ Сигел П.М., Массаге Дж. (ноябрь 2003 г.). «Цитостатическое и апоптотическое действие TGF-бета на гомеостаз и рак». Обзоры природы. Рак . 3 (11): 807–21. дои : 10.1038/nrc1208. PMID  14557817. S2CID  22700076.
  29. ^ Уорнер Б.Дж., Блейн С.В., Соан Дж., Массаге Дж. (сентябрь 1999 г.). «Подавление Myc за счет трансформирующего фактора роста бета, необходимого для активации пути ареста p15 (Ink4b) G (1)». Молекулярная и клеточная биология . 19 (9): 5913–22. дои : 10.1128/mcb.19.9.5913. ПМК 84444 . ПМИД  10454538. 
  30. ^ Чен CR, Кан Ю, Сигел ПМ, Массаге Дж (июль 2002 г.). «E2F4/5 и p107 как кофакторы Smad, связывающие рецептор TGFbeta с репрессией c-myc». Клетка . 110 (1): 19–32. дои : 10.1016/s0092-8674(02)00801-2 . PMID  12150994. S2CID  8945574.
  31. ^ ab Ласорелла А, Бенезра Р, Иавароне А (февраль 2014 г.). «Белки ID: главные регуляторы раковых стволовых клеток и агрессивности опухоли». Обзоры природы. Рак . 14 (2): 77–91. дои : 10.1038/nrc3638. PMID  24442143. S2CID  31055227.
  32. ^ Кованец М., Валькур У., Бергстрём Р., Хелдин Ч., Мустакас А. (май 2004 г.). «Id2 и Id3 определяют эффективность реакций пролиферации и дифференцировки клеток на трансформирующий фактор роста бета и костный морфогенетический белок». Молекулярная и клеточная биология . 24 (10): 4241–54. дои : 10.1128/mcb.24.10.4241-4254.2004. ПМК 400464 . ПМИД  15121845. 
  33. ^ Кан Ю, Чен ЧР, Массаге Дж (апрель 2003 г.). «Самовключающийся ответ TGFbeta, связанный с передачей сигналов стресса: Smad задействует фактор ответа на стресс ATF3 для репрессии Id1 в эпителиальных клетках». Молекулярная клетка . 11 (4): 915–26. дои : 10.1016/s1097-2765(03)00109-6 . ПМИД  12718878.
  34. ^ Ким С.Г., Ким Ха, Чон Х.С., Пак Дж.Х., Ким НК, Хонг Ш., Ким TY, Бан YJ (октябрь 2005 г.). «Эндогенное соотношение Smad2 и Smad3 влияет на цитостатическую функцию Smad3». Молекулярная биология клетки . 16 (10): 4672–83. doi :10.1091/mbc.E05-01-0054. ПМК 1237073 . ПМИД  16093355. 
  35. ^ Юберхам Ю, Хилбрих И, Юберхам Э, Рон С, Глекнер П, Дитрих К, Брюкнер МК, Арендт Т (декабрь 2012 г.). «Транскрипционный контроль зависимой от клеточного цикла киназы 4 с помощью белков Smad - последствия болезни Альцгеймера». Нейробиология старения . 33 (12): 2827–40. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2012.01.013. PMID  22418736. S2CID  5853206.
  36. ^ Саманта Д., Датта ПК (январь 2012 г.). «Изменения в пути Smad при раке человека». Границы бионауки . 17 (4): 1281–93. дои : 10.2741/3986. ПМЦ 4281477 . ПМИД  22201803. 
  37. ^ ab Hahn SA, Schutte M, Hoque AT, Moskaluk CA, да Коста LT, Розенблюм E, Вайнштейн CL, Фишер А, Йео CJ, Хрубан Р.Х., Керн SE (январь 1996 г.). «DPC4, ген-кандидат-супрессор опухоли на хромосоме 18q21.1 человека». Наука . 271 (5247): 350–3. Бибкод : 1996Sci...271..350H. дои : 10.1126/science.271.5247.350. PMID  8553070. S2CID  37694954.
  38. ^ Такаку К., Миёси Х., Мацунага А., Осима М., Сасаки Н., Такето М.М. (декабрь 1999 г.). «Полипы желудка и двенадцатиперстной кишки у мышей с нокаутом Smad4 (Dpc4)». Исследования рака . 59 (24): 6113–7. ПМИД  10626800.
  39. ^ Вудфорд-Риченс К.Л., Роуэн А.Дж., Горман П., Хэлфорд С., Бикнелл, округ Колумбия, Васан Х.С., Ройланс Р.Р., Бодмер В.Ф., Томлинсон И.П. (август 2001 г.). «Мутации SMAD4 при колоректальном раке, вероятно, возникают до хромосомной нестабильности, но после расхождения пути микросателлитной нестабильности». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (17): 9719–23. Бибкод : 2001PNAS...98.9719W. дои : 10.1073/pnas.171321498 . ПМК 55519 . ПМИД  11481457. 
  40. ^ Леви Л., Hill CS (февраль 2006 г.). «Изменения в компонентах сигнальных путей суперсемейства TGF-бета при раке человека». Обзоры цитокинов и факторов роста . 17 (1–2): 41–58. doi :10.1016/j.cytogfr.2005.09.009. ПМИД  16310402.
  41. ^ Сьёблом Т., Джонс С., Вуд Л.Д., Парсонс Д.В., Лин Дж., Барбер Т.Д., Манделькер Д., Лири Р.Дж., Птак Дж., Силлиман Н., Сабо С., Бакхолтс П., Фаррелл С., Мих П., Марковиц С.Д., Уиллис Дж., Доусон Д., Уилсон Дж.К., Газдар А.Ф., Хартиган Дж., Ву Л., Лю С., Пармиджани Г., Парк Б.Х., Бахман К.Е., Пападопулос Н., Фогельштейн Б., Кинцлер К.В., Велкулеску В.Е. (октябрь 2006 г.). «Консенсусные кодирующие последовательности рака молочной железы и колоректального рака человека». Наука . 314 (5797): 268–74. Бибкод : 2006Sci...314..268S. дои : 10.1126/science.1133427. PMID  16959974. S2CID  10805017.
  42. ^ Ли Х.Г., Уэда М., Чжу X, Перри Дж., Смит М.А. (декабрь 2006 г.). «Эктопическая экспрессия фосфо-Smad2 при болезни Альцгеймера: разобщение пути трансформирующего фактора роста-бета?». Журнал нейробиологических исследований . 84 (8): 1856–61. дои : 10.1002/jnr.21072. PMID  16998902. S2CID  19941825.
  43. ^ Юберхам Ю, Юберхам Э, Грушка Х, Арендт Т (октябрь 2006 г.). «Измененное субклеточное расположение фосфорилированных Smads при болезни Альцгеймера». Европейский журнал неврологии . 24 (8): 2327–34. дои : 10.1111/j.1460-9568.2006.05109.x . PMID  17074053. S2CID  21442932.
  44. ^ Ли Ю, Ли ZX, Цзинь Т, Ван ЗЮ, Чжао П (2017). «Тау-патология способствует реорганизации внеклеточного матрикса и подавляет образование перинейрональных сетей путем регулирования экспрессии и распределения синтаз гиалуроновой кислоты». Журнал болезни Альцгеймера . 57 (2): 395–409. дои : 10.3233/JAD-160804. ПМК 5366250 . ПМИД  28234253. 
  45. ^ Эдди А.А., Нилсон Э.Г. (ноябрь 2006 г.). «Прогрессирование хронической болезни почек». Журнал Американского общества нефрологов . 17 (11): 2964–6. дои : 10.1681/ASN.2006070704 . ПМИД  17035605.
  46. ^ Хуан XR, Чунг AC, Ван XJ, Лай К.Н., Лан HY (июль 2008 г.). «Мыши, сверхэкспрессирующие латентный TGF-бета1, защищены от фиброза почек при обструктивной болезни почек». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 295 (1): F118–27. дои : 10.1152/ajprenal.00021.2008. ПМК 2494503 . ПМИД  18448597. 
  47. ^ Нилизетти С., Алфорд С., Рейнольдс К., Вудбери Л., Нланду-Ходо С., Ян Х., Фого AB, Хао CM, Харрис RC, Зент Р., Гевин Л. (сентябрь 2015 г.). «Фиброз почек не уменьшается за счет блокирования передачи сигналов трансформирующего фактора роста-β в интерстициальных клетках, продуцирующих матрикс». Почки Интернешнл . 88 (3): 503–14. дои : 10.1038/ki.2015.51. ПМЦ 4556568 . ПМИД  25760325. 
  48. ^ Юань В., Варга Дж. (октябрь 2001 г.). «Репрессия трансформирующего фактора роста-бета матриксной металлопротеиназы-1 в дермальных фибробластах включает Smad3». Журнал биологической химии . 276 (42): 38502–10. дои : 10.1074/jbc.M107081200 . ПМИД  11502752.
  49. ^ Беттингер Э.П., Битцер М. (октябрь 2002 г.). «Передача сигналов TGF-бета при заболеваниях почек». Журнал Американского общества нефрологов . 13 (10): 2600–10. doi : 10.1097/01.asn.0000033611.79556.ae . ПМИД  12239251.

Внешние ссылки