Члены семейства белков -преобразователей сигналов и активаторов транскрипции ( STAT ) являются внутриклеточными факторами транскрипции , которые опосредуют многие аспекты клеточного иммунитета , пролиферации , апоптоза и дифференцировки . Они в первую очередь активируются янус-киназами , связанными с мембранными рецепторами (JAK). Нарушение регуляции этого пути часто наблюдается при первичных опухолях и приводит к усилению ангиогенеза , что увеличивает выживаемость опухолей и иммуносупрессию . Исследования нокаута генов предоставили доказательства того, что белки STAT участвуют в развитии и функционировании иммунной системы и играют роль в поддержании иммунной толерантности и надзоре за опухолями.
Первые два белка STAT были идентифицированы в системе интерферона . Идентифицировано семь членов семейства STAT млекопитающих: STAT1 , STAT2 , STAT3 , STAT4 , STAT5 ( STAT5A и STAT5B ) и STAT6 . Гомодимеры STAT1 участвуют в передаче сигналов интерферона типа II и связываются с промотором GAS (интерферон -гамма - активированная последовательность ) , индуцируя экспрессию генов, стимулируемых интерфероном (ISG). При передаче сигналов интерферона типа I гетеродимер STAT1-STAT2 объединяется с IRF 9 ( актор интерферон - стимулируемого гена F ) с образованием ISGF 3 ( актор стимулируемого интерфероном гена F ) , который связывается с ISRE ( стимулируемый интерфероном ответ ) . Element ) для индукции экспрессии ISG.
Все семь белков STAT имеют общий структурный мотив, состоящий из N-концевого домена, за которым следуют спирально-спиральный ДНК-связывающий домен , линкер, гомология Src 2 (SH2) и C-концевой домен трансактивации . Многие исследования были сосредоточены на выяснении роли каждого из этих доменов в регуляции различных изоформ STAT. И N-концевой, и SH2-домены опосредуют образование гомо- или гетеродимеров, в то время как спирально-спиральный домен частично функционирует как сигнал ядерной локализации (NLS). Транскрипционная активность и ассоциация ДНК определяются доменами трансактивации и ДНК-связывания соответственно.
Внеклеточное связывание цитокинов или факторов роста вызывает активацию связанных с рецептором киназ Януса , которые фосфорилируют специфический остаток тирозина в белке STAT, способствуя димеризации через их домены SH2 . Затем фосфорилированный димер активно транспортируется в ядро через тройной комплекс импортина α/β . Первоначально белки STAT были описаны как латентные цитоплазматические факторы транскрипции, поскольку считалось, что фосфорилирование необходимо для удержания ядра. Однако нефосфорилированные белки STAT также перемещаются между цитозолем и ядром и играют роль в экспрессии генов. Как только STAT достигает ядра, он связывается с консенсусным мотивом узнавания ДНК, называемым гамма-активируемыми сайтами (GAS), в промоторной области цитокин - индуцируемых генов и активирует транскрипцию. Белок STAT может дефосфорилироваться ядерными фосфатазами , что приводит к инактивации STAT и последующему транспорту из ядра комплексом экспортин - RanGTP .
![Структура домена взаимодействия аминоконцевого белка STAT-4.[1]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/6a/PDB_1bgf_EBI.jpg/1280px-PDB_1bgf_EBI.jpg)
