Кальциевые каналы T-типа — это низковольтные активируемые кальциевые каналы , которые инактивируются во время гиперполяризации клеточной мембраны, но затем открываются для деполяризации. Поступление кальция в различные клетки имеет множество различных физиологических реакций, связанных с ним. Внутри клеток сердечной мышцы и гладкомышечных клеток активация потенциалзависимых кальциевых каналов напрямую инициирует сокращение, позволяя увеличить концентрацию цитозоля. Известно, что кальциевые каналы T-типа присутствуют не только в сердечной и гладкой мышце, но и во многих нейронных клетках центральной нервной системы. Различные экспериментальные исследования в 1970-х годах позволили отличить кальциевые каналы T-типа (транзиторно открывающиеся кальциевые каналы) от уже известных кальциевых каналов L-типа (длительно действующие кальциевые каналы). Новые каналы T-типа сильно отличались от кальциевых каналов L-типа из-за их способности активироваться более отрицательными мембранными потенциалами, имели небольшую проводимость одного канала, а также не реагировали на присутствующие препараты-антагонисты кальция. [1] Эти отдельные кальциевые каналы обычно расположены в мозге, периферической нервной системе, сердце, гладких мышцах, костях и эндокринной системе. [2]
Отличительные структуры кальциевых каналов T-типа позволяют им проводить таким образом, состоящие из первичной субъединицы α 1. Субъединица α 1 каналов T-типа является первичной субъединицей, которая образует пору канала и обеспечивает проникновение кальция.
Функция кальциевых каналов Т-типа заключается в контроле кардиостимулирующей активности узла SA в сердце и передаче быстрых потенциалов действия в таламусе . Эти каналы обеспечивают непрерывные ритмические импульсы, которые контролируют узел SA в сердце. [3]
Фармакологические данные о кальциевых каналах Т-типа свидетельствуют о том, что они играют роль в нескольких формах рака , [4] абсансной эпилепсии , [5] боли , [6] и болезни Паркинсона . [7] Продолжаются дальнейшие исследования для лучшего понимания этих отдельных каналов, а также для создания препаратов, избирательно воздействующих на эти каналы.
Как и любой другой канал в клеточной мембране, основная функция потенциалзависимого кальциевого канала T-типа заключается в обеспечении прохождения ионов, в данном случае кальция, через мембрану при активации канала. Когда в клеточной мембране, где встроены эти каналы, происходит деполяризация мембраны, они открываются и позволяют кальцию проникать в клетку, что приводит к нескольким различным клеточным событиям в зависимости от того, где в организме находится клетка. Как член подсемейства потенциалзависимых кальциевых каналов Ca v 3, функция канала T-типа важна для повторяющейся активации потенциалов действия в клетках с ритмичными паттернами активации, таких как клетки сердечной мышцы и нейроны в таламусе мозга. [1] Кальциевые каналы T-типа активируются в том же диапазоне, что и потенциалзависимые натриевые каналы , что составляет около -55 мВ. Из-за этого очень отрицательного значения, при котором эти каналы активны, существует большая движущая сила для кальция, поступающего в клетку. Канал T-типа регулируется как дофамином , так и другими нейротрансмиттерами, которые ингибируют токи T-типа. Кроме того, в некоторых клетках ангиотензин II усиливает активацию каналов Т-типа. [1]
Это важно в вышеупомянутых событиях деполяризации в кардиостимулирующей активности синоатриального (СА) узла в сердце и в нейронных реле таламуса, чтобы могла происходить быстрая передача потенциалов действия. Это очень важно для сердца, когда оно стимулируется симпатической нервной системой , что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, поскольку кальциевый канал Т-типа не только обеспечивает дополнительный деполяризационный удар в дополнение к потенциалзависимым натриевым каналам, вызывая более сильную деполяризацию, но и помогает обеспечить более быструю деполяризацию сердечных клеток. [1] [3]
Другим важным аспектом потенциалзависимого кальциевого канала T-типа является его быстрая инактивация, зависящая от напряжения, по сравнению с другими кальциевыми каналами. Таким образом, хотя они и помогают обеспечить более сильную и быструю деполяризацию клеток сердечной мышцы и нервных клеток таламуса, каналы T-типа также допускают более частые события деполяризации. Это очень важно для сердца в том простом факте, что сердце лучше склонно увеличивать частоту своей активности при стимуляции симпатической нервной системой, иннервирующей его ткани. Хотя все эти функции потенциалзависимого кальциевого канала T-типа важны, вполне возможно, что наиболее важной из его функций является его способность генерировать потенциалы, которые позволяют осуществлять ритмичные всплески потенциалов действия в сердечных клетках синоатриального узла сердца и таламуса мозга . [1] Поскольку каналы T-типа зависят от напряжения, гиперполяризация клетки после ее напряжения инактивации закроет каналы по всему узлу SA и позволит произойти другому деполяризующему событию. Зависимость напряжения канала Т-типа способствует ритмичному биению сердца. [3]
Потенциалзависимые кальциевые каналы состоят из нескольких субъединиц. Субъединица α 1 является первичной субъединицей, которая формирует трансмембранную пору канала. [1] Субъединица α 1 также определяет тип кальциевого канала. Субъединицы β, α 2 δ и γ, присутствующие только в некоторых типах кальциевых каналов, являются вспомогательными субъединицами, которые играют второстепенную роль в канале. [2]
Субъединица α 1 кальциевых каналов Т-типа по структуре похожа на субъединицы α каналов K + (ионов калия), Na + (ионов натрия) и других каналов Ca 2+ (ионов кальция). Субъединица α 1 состоит из четырех доменов (I-IV), каждый из которых содержит 6 трансмембранных сегментов (S1-S6). Гидрофобные петли между сегментами S5 и S6 каждого домена образуют пору канала. [1] [3] Сегмент S4 содержит большое количество положительно заряженных остатков и функционирует как датчик напряжения открытия или закрытия канала на основе мембранного потенциала. [3] Точный метод, с помощью которого сегмент S4 контролирует открытие и закрытие канала, в настоящее время неизвестен.
Субъединицы β, α 2 δ и γ являются вспомогательными субъединицами, которые влияют на свойства каналов в некоторых кальциевых каналах. Субъединица α 2 δ представляет собой димер с внеклеточной частью α 2, связанной с трансмембранной частью δ. Субъединица β является внутриклеточным мембранным белком. Субъединицы α 2 δ и β оказывают влияние на проводимость и кинетику канала. [8] Субъединица γ является мембранным белком, который оказывает влияние на чувствительность канала к напряжению. [8] Текущие данные показывают, что изолированные субъединицы α 1 T-типа ведут себя так же, как и естественные каналы T-типа, что позволяет предположить, что субъединицы β, α 2 δ и γ отсутствуют в кальциевых каналах T-типа, а каналы состоят только из субъединицы α 1. [3]
Известно три типа кальциевых каналов Т-типа, каждый из которых связан с определенной субъединицей α1 .
Если эти каналы не работают должным образом или отсутствуют в своих обычных областях, может возникнуть ряд проблем.
Каналы кальция Т-типа экспрессируются в различных видах рака человека, таких как рак молочной железы, толстой кишки, простаты, инсулинома , ретинобластома , лейкемия , яичников и меланома , и они также играют ключевую роль в пролиферации, выживании и регуляции прогрессирования клеточного цикла в этих формах рака. Это было продемонстрировано в исследованиях, которые показали, что подавление изоформ каналов Т-типа или просто блокирование кальциевых каналов Т-типа вызывало цитостатические эффекты в раковых клетках, таких как глиомы , рак молочной железы, меланомы, рак яичников, пищевода и колоректальный рак. Некоторые из наиболее известных форм раковых опухолей содержат раковые стволовые клетки (CSC), что делает их особенно устойчивыми к любой терапии рака. Кроме того, есть данные, которые предполагают, что присутствие CSC в опухолях человека может быть связано с экспрессией кальциевых каналов Т-типа в опухолях. [6]
Основным заболеванием, которое затрагивает кальциевый канал Т-типа, является абсансная эпилепсия . Это заболевание вызывается мутациями самого кальциевого канала Т-типа. У людей с абсансными припадками наблюдаются кратковременные периоды поведенческой остановки и отсутствия реакции. [1] Эксперименты на крысах с генетической абсансной эпилепсией в Страсбурге ( GAERS ) показали, что абсансная эпилепсия у крыс связана с экспрессией белка канала Т-типа. [5] Фактически, нейроны, изолированные из ретикулярного ядра таламуса GAERS, показали на 55% больше токов Т-типа, и эти токи были приписаны увеличению мРНК Ca v 3.2, согласно Талли и др. [5], что предполагает, что экспрессия белка Т-типа была повышена в GAERS. Дальнейшие эксперименты с GAERS показали, что, действительно, экспрессия кальциевых каналов Т-типа играет ключевую роль в припадках, вызванных абсансной эпилепсией в GAERS. [5] Кроме того, другие данные свидетельствуют о том, что экспрессия кальциевых каналов Т-типа повышается не только при абсансной эпилепсии, но и при других формах эпилепсии. [5] Препараты первой линии для лечения детской абсансной эпилепсии , вальпроат и этосуксимид , являются блокаторами кальциевых каналов Т-типа; препарат второй линии, ламотриджин , хотя и не является блокатором кальциевых каналов Т-типа, подавляет высоковольтные активированные кальциевые каналы. [9]
Было обнаружено, что изоформа Cav3.2 кальциевых каналов T-типа участвует в возникновении боли в моделях животных с острой болью [10] и хронической болью: нейропатической болью [4] [11] (PDN), воспалительной болью [12] и висцеральной болью [13] .
Повышенная нейронная активность наблюдается во всей центральной двигательной системе как у людей, так и у животных моделей болезни Паркинсона. [14] Кальциевые каналы Т-типа высоко выражены в базальных ганглиях , а также в нейронах двигательных областей таламуса и, как полагают, способствуют нормальной и патологической активности посредством низкопороговых спайков. [15] Нейроны-реципиенты базальных ганглиев в таламусе особенно интересны, поскольку они напрямую ингибируются выходом базальных ганглиев. [16] В соответствии со стандартной моделью скорости базальных ганглиев, повышенная активность в выходных структурах базальных ганглиев, наблюдаемая при болезни Паркинсона, может преувеличивать ингибирующий тон в таламокортикальных нейронах. Это может обеспечить необходимую гиперполяризацию для деинактивации кальциевых каналов Т-типа, что может привести к рикошетным спайкам. В нормальном поведении взрывной импульс, вероятно, играет роль в увеличении вероятности синаптической передачи , инициируя изменения состояния между покоем и движением, и может сигнализировать о нейронной пластичности из-за внутриклеточных каскадов, вызванных быстрым притоком кальция. [17] Хотя эти роли не являются взаимоисключающими, наиболее привлекательной является гипотеза о том, что постоянный взрывной импульс способствует устойчивому к изменениям моторному состоянию, потенциально объясняя акинетические симптомы болезни Паркинсона. [18]
Блокаторы кальциевых каналов (БКК), такие как мибефрадил, также могут блокировать кальциевые каналы L-типа, другие ферменты и другие каналы. [4] Следовательно, все еще проводятся исследования по разработке высокоселективных препаратов, которые могут воздействовать только на кальциевые каналы T-типа. [4]
Кроме того, поскольку кальциевые каналы Т-типа участвуют в пролиферации, выживании и прогрессировании клеточного цикла этих клеток, они являются потенциальными мишенями для противораковой терапии. [4] Как упоминалось выше, блокировка или подавление кальциевых каналов Т-типа вызывает цитостаз в опухолях; но эта блокировка или подавление Т-каналов может также вызывать цитотоксические эффекты . Следовательно, пока не ясно, каковы преимущества или недостатки нацеливания на кальциевые каналы Т-типа в противораковой терапии. [4] С другой стороны, комбинированная терапия, включающая введение антагониста канала Т-типа с последующей цитотоксической терапией, в настоящее время находится на стадии клинических испытаний . [4]
Кроме того, препараты, используемые для лечения PDN, связаны с серьезными побочными эффектами и нацелены конкретно на изоформу CaV3.2 (ответственную за развитие нейропатической боли при PDN) и могут уменьшить побочные эффекты. [6] В результате в настоящее время ведутся исследования по улучшению или разработке новых препаратов. [6]
Кальциевые каналы T-типа представляют собой альтернативный подход к лечению болезни Паркинсона, поскольку их основное влияние не касается центральной дофаминергической системы . Например, они обладают большим потенциалом в снижении побочных эффектов заместительной терапии дофамином, таких как дискинезия, вызванная леводопой . Совместное введение блокаторов кальциевых каналов T-типа со стандартными препаратами для лечения болезни Паркинсона наиболее популярно в Японии, и несколько клинических исследований показали значительную эффективность. [7] Однако большинство этих препаратов являются экспериментальными и действуют неспецифическим образом, потенциально влияя на кинетику натриевых каналов, а также на синтез дофамина. Недавно были обнаружены новые ингибиторы кальциевых каналов T-типа, которые более избирательно нацелены на подтип канала CaV3.3, экспрессируемый в центральных двигательных нейронах, демонстрируя надежную модуляцию в моделях болезни Паркинсона на грызунах и приматах. [15] [19]