stringtranslate.com

Кальциевый канал Т-типа

Кальциевые каналы T-типа — это низковольтные активируемые кальциевые каналы , которые инактивируются во время гиперполяризации клеточной мембраны, но затем открываются для деполяризации. Поступление кальция в различные клетки имеет множество различных физиологических реакций, связанных с ним. Внутри клеток сердечной мышцы и гладкомышечных клеток активация потенциалзависимых кальциевых каналов напрямую инициирует сокращение, позволяя увеличить концентрацию цитозоля. Известно, что кальциевые каналы T-типа присутствуют не только в сердечной и гладкой мышце, но и во многих нейронных клетках центральной нервной системы. Различные экспериментальные исследования в 1970-х годах позволили отличить кальциевые каналы T-типа (транзиторно открывающиеся кальциевые каналы) от уже известных кальциевых каналов L-типа (длительно действующие кальциевые каналы). Новые каналы T-типа сильно отличались от кальциевых каналов L-типа из-за их способности активироваться более отрицательными мембранными потенциалами, имели небольшую проводимость одного канала, а также не реагировали на присутствующие препараты-антагонисты кальция. [1] Эти отдельные кальциевые каналы обычно расположены в мозге, периферической нервной системе, сердце, гладких мышцах, костях и эндокринной системе. [2]

Отличительные структуры кальциевых каналов T-типа позволяют им проводить таким образом, состоящие из первичной субъединицы α 1. Субъединица α 1 каналов T-типа является первичной субъединицей, которая образует пору канала и обеспечивает проникновение кальция.

Функция кальциевых каналов Т-типа заключается в контроле кардиостимулирующей активности узла SA в сердце и передаче быстрых потенциалов действия в таламусе . Эти каналы обеспечивают непрерывные ритмические импульсы, которые контролируют узел SA в сердце. [3]

Фармакологические данные о кальциевых каналах Т-типа свидетельствуют о том, что они играют роль в нескольких формах рака , [4] абсансной эпилепсии , [5] боли , [6] и болезни Паркинсона . [7] Продолжаются дальнейшие исследования для лучшего понимания этих отдельных каналов, а также для создания препаратов, избирательно воздействующих на эти каналы.

Функция

Как и любой другой канал в клеточной мембране, основная функция потенциалзависимого кальциевого канала T-типа заключается в обеспечении прохождения ионов, в данном случае кальция, через мембрану при активации канала. Когда в клеточной мембране, где встроены эти каналы, происходит деполяризация мембраны, они открываются и позволяют кальцию проникать в клетку, что приводит к нескольким различным клеточным событиям в зависимости от того, где в организме находится клетка. Как член подсемейства потенциалзависимых кальциевых каналов Ca v 3, функция канала T-типа важна для повторяющейся активации потенциалов действия в клетках с ритмичными паттернами активации, таких как клетки сердечной мышцы и нейроны в таламусе мозга. [1] Кальциевые каналы T-типа активируются в том же диапазоне, что и потенциалзависимые натриевые каналы , что составляет около -55 мВ. Из-за этого очень отрицательного значения, при котором эти каналы активны, существует большая движущая сила для кальция, поступающего в клетку. Канал T-типа регулируется как дофамином , так и другими нейротрансмиттерами, которые ингибируют токи T-типа. Кроме того, в некоторых клетках ангиотензин II усиливает активацию каналов Т-типа. [1]

Сердце

Это важно в вышеупомянутых событиях деполяризации в кардиостимулирующей активности синоатриального (СА) узла в сердце и в нейронных реле таламуса, чтобы могла происходить быстрая передача потенциалов действия. Это очень важно для сердца, когда оно стимулируется симпатической нервной системой , что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, поскольку кальциевый канал Т-типа не только обеспечивает дополнительный деполяризационный удар в дополнение к потенциалзависимым натриевым каналам, вызывая более сильную деполяризацию, но и помогает обеспечить более быструю деполяризацию сердечных клеток. [1] [3]

Быстродействующий

Другим важным аспектом потенциалзависимого кальциевого канала T-типа является его быстрая инактивация, зависящая от напряжения, по сравнению с другими кальциевыми каналами. Таким образом, хотя они и помогают обеспечить более сильную и быструю деполяризацию клеток сердечной мышцы и нервных клеток таламуса, каналы T-типа также допускают более частые события деполяризации. Это очень важно для сердца в том простом факте, что сердце лучше склонно увеличивать частоту своей активности при стимуляции симпатической нервной системой, иннервирующей его ткани. Хотя все эти функции потенциалзависимого кальциевого канала T-типа важны, вполне возможно, что наиболее важной из его функций является его способность генерировать потенциалы, которые позволяют осуществлять ритмичные всплески потенциалов действия в сердечных клетках синоатриального узла сердца и таламуса мозга . [1] Поскольку каналы T-типа зависят от напряжения, гиперполяризация клетки после ее напряжения инактивации закроет каналы по всему узлу SA и позволит произойти другому деполяризующему событию. Зависимость напряжения канала Т-типа способствует ритмичному биению сердца. [3]

Структура

Потенциалзависимые кальциевые каналы состоят из нескольких субъединиц. Субъединица α 1 является первичной субъединицей, которая формирует трансмембранную пору канала. [1] Субъединица α 1 также определяет тип кальциевого канала. Субъединицы β, α 2 δ и γ, присутствующие только в некоторых типах кальциевых каналов, являются вспомогательными субъединицами, которые играют второстепенную роль в канале. [2]

α1Субъединица

Субъединица α 1 кальциевых каналов Т-типа по структуре похожа на субъединицы α каналов K + (ионов калия), Na + (ионов натрия) и других каналов Ca 2+ (ионов кальция). Субъединица α 1 состоит из четырех доменов (I-IV), каждый из которых содержит 6 трансмембранных сегментов (S1-S6). Гидрофобные петли между сегментами S5 и S6 каждого домена образуют пору канала. [1] [3] Сегмент S4 содержит большое количество положительно заряженных остатков и функционирует как датчик напряжения открытия или закрытия канала на основе мембранного потенциала. [3] Точный метод, с помощью которого сегмент S4 контролирует открытие и закрытие канала, в настоящее время неизвестен.

Вспомогательные субъединицы

Субъединицы β, α 2 δ и γ являются вспомогательными субъединицами, которые влияют на свойства каналов в некоторых кальциевых каналах. Субъединица α 2 δ представляет собой димер с внеклеточной частью α 2, связанной с трансмембранной частью δ. Субъединица β является внутриклеточным мембранным белком. Субъединицы α 2 δ и β оказывают влияние на проводимость и кинетику канала. [8] Субъединица γ является мембранным белком, который оказывает влияние на чувствительность канала к напряжению. [8] Текущие данные показывают, что изолированные субъединицы α 1 T-типа ведут себя так же, как и естественные каналы T-типа, что позволяет предположить, что субъединицы β, α 2 δ и γ отсутствуют в кальциевых каналах T-типа, а каналы состоят только из субъединицы α 1. [3]

Вариация

Известно три типа кальциевых каналов Т-типа, каждый из которых связан с определенной субъединицей α1 .

Патология

Если эти каналы не работают должным образом или отсутствуют в своих обычных областях, может возникнуть ряд проблем.

Рак

Каналы кальция Т-типа экспрессируются в различных видах рака человека, таких как рак молочной железы, толстой кишки, простаты, инсулинома , ретинобластома , лейкемия , яичников и меланома , и они также играют ключевую роль в пролиферации, выживании и регуляции прогрессирования клеточного цикла в этих формах рака. Это было продемонстрировано в исследованиях, которые показали, что подавление изоформ каналов Т-типа или просто блокирование кальциевых каналов Т-типа вызывало цитостатические эффекты в раковых клетках, таких как глиомы , рак молочной железы, меланомы, рак яичников, пищевода и колоректальный рак. Некоторые из наиболее известных форм раковых опухолей содержат раковые стволовые клетки (CSC), что делает их особенно устойчивыми к любой терапии рака. Кроме того, есть данные, которые предполагают, что присутствие CSC в опухолях человека может быть связано с экспрессией кальциевых каналов Т-типа в опухолях. [6]

Эпилепсия

Основным заболеванием, которое затрагивает кальциевый канал Т-типа, является абсансная эпилепсия . Это заболевание вызывается мутациями самого кальциевого канала Т-типа. У людей с абсансными припадками наблюдаются кратковременные периоды поведенческой остановки и отсутствия реакции. [1] Эксперименты на крысах с генетической абсансной эпилепсией в Страсбурге ( GAERS ) показали, что абсансная эпилепсия у крыс связана с экспрессией белка канала Т-типа. [5] Фактически, нейроны, изолированные из ретикулярного ядра таламуса GAERS, показали на 55% больше токов Т-типа, и эти токи были приписаны увеличению мРНК Ca v 3.2, согласно Талли и др. [5], что предполагает, что экспрессия белка Т-типа была повышена в GAERS. Дальнейшие эксперименты с GAERS показали, что, действительно, экспрессия кальциевых каналов Т-типа играет ключевую роль в припадках, вызванных абсансной эпилепсией в GAERS. [5] Кроме того, другие данные свидетельствуют о том, что экспрессия кальциевых каналов Т-типа повышается не только при абсансной эпилепсии, но и при других формах эпилепсии. [5] Препараты первой линии для лечения детской абсансной эпилепсии , вальпроат и этосуксимид , являются блокаторами кальциевых каналов Т-типа; препарат второй линии, ламотриджин , хотя и не является блокатором кальциевых каналов Т-типа, подавляет высоковольтные активированные кальциевые каналы. [9]

Боль

Было обнаружено, что изоформа Cav3.2 кальциевых каналов T-типа участвует в возникновении боли в моделях животных с острой болью [10] и хронической болью: нейропатической болью [4] [11] (PDN), воспалительной болью [12] и висцеральной болью [13] .

болезнь Паркинсона

Повышенная нейронная активность наблюдается во всей центральной двигательной системе как у людей, так и у животных моделей болезни Паркинсона. [14] Кальциевые каналы Т-типа высоко выражены в базальных ганглиях , а также в нейронах двигательных областей таламуса и, как полагают, способствуют нормальной и патологической активности посредством низкопороговых спайков. [15] Нейроны-реципиенты базальных ганглиев в таламусе особенно интересны, поскольку они напрямую ингибируются выходом базальных ганглиев. [16] В соответствии со стандартной моделью скорости базальных ганглиев, повышенная активность в выходных структурах базальных ганглиев, наблюдаемая при болезни Паркинсона, может преувеличивать ингибирующий тон в таламокортикальных нейронах. Это может обеспечить необходимую гиперполяризацию для деинактивации кальциевых каналов Т-типа, что может привести к рикошетным спайкам. В нормальном поведении взрывной импульс, вероятно, играет роль в увеличении вероятности синаптической передачи , инициируя изменения состояния между покоем и движением, и может сигнализировать о нейронной пластичности из-за внутриклеточных каскадов, вызванных быстрым притоком кальция. [17] Хотя эти роли не являются взаимоисключающими, наиболее привлекательной является гипотеза о том, что постоянный взрывной импульс способствует устойчивому к изменениям моторному состоянию, потенциально объясняя акинетические симптомы болезни Паркинсона. [18]

Как мишень для наркотиков

Блокаторы кальциевых каналов (БКК), такие как мибефрадил, также могут блокировать кальциевые каналы L-типа, другие ферменты и другие каналы. [4] Следовательно, все еще проводятся исследования по разработке высокоселективных препаратов, которые могут воздействовать только на кальциевые каналы T-типа. [4]

Рак

Кроме того, поскольку кальциевые каналы Т-типа участвуют в пролиферации, выживании и прогрессировании клеточного цикла этих клеток, они являются потенциальными мишенями для противораковой терапии. [4] Как упоминалось выше, блокировка или подавление кальциевых каналов Т-типа вызывает цитостаз в опухолях; но эта блокировка или подавление Т-каналов может также вызывать цитотоксические эффекты . Следовательно, пока не ясно, каковы преимущества или недостатки нацеливания на кальциевые каналы Т-типа в противораковой терапии. [4] С другой стороны, комбинированная терапия, включающая введение антагониста канала Т-типа с последующей цитотоксической терапией, в настоящее время находится на стадии клинических испытаний . [4]

Болезненная диабетическая нейропатия (БДН)

Кроме того, препараты, используемые для лечения PDN, связаны с серьезными побочными эффектами и нацелены конкретно на изоформу CaV3.2 (ответственную за развитие нейропатической боли при PDN) и могут уменьшить побочные эффекты. [6] В результате в настоящее время ведутся исследования по улучшению или разработке новых препаратов. [6]

болезнь Паркинсона

Кальциевые каналы T-типа представляют собой альтернативный подход к лечению болезни Паркинсона, поскольку их основное влияние не касается центральной дофаминергической системы . Например, они обладают большим потенциалом в снижении побочных эффектов заместительной терапии дофамином, таких как дискинезия, вызванная леводопой . Совместное введение блокаторов кальциевых каналов T-типа со стандартными препаратами для лечения болезни Паркинсона наиболее популярно в Японии, и несколько клинических исследований показали значительную эффективность. [7] Однако большинство этих препаратов являются экспериментальными и действуют неспецифическим образом, потенциально влияя на кинетику натриевых каналов, а также на синтез дофамина. Недавно были обнаружены новые ингибиторы кальциевых каналов T-типа, которые более избирательно нацелены на подтип канала CaV3.3, экспрессируемый в центральных двигательных нейронах, демонстрируя надежную модуляцию в моделях болезни Паркинсона на грызунах и приматах. [15] [19]

Ссылки

  1. ^ abcdefgh Catterall WA (август 2011). "Потенциал-зависимые кальциевые каналы". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 3 (8): a003947. doi :10.1101/cshperspect.a003947. PMC 3140680.  PMID 21746798  .
  2. ^ ab Iftinca MC (май 2011 г.). «Нейрональные кальциевые каналы Т-типа: что нового? Iftinca: регуляция каналов Т-типа». Журнал медицины и жизни . 4 (2): 126–138. PMC 3124264. PMID  21776294 . 
  3. ^ abcdef Perez-Reyes E (январь 2003 г.). «Молекулярная физиология низковольтных активируемых кальциевых каналов t-типа». Physiological Reviews . 83 (1): 117–161. doi :10.1152/physrev.00018.2002. PMID  12506128.
  4. ^ abcdefg Dziegielewska B, Gray LS, Dziegielewski J (апрель 2014 г.). «Блокаторы кальциевых каналов Т-типа как новые инструменты в терапии рака». Pflügers Archiv . 466 (4): 801–810. doi :10.1007/s00424-014-1444-z. PMID  24449277. S2CID  18238236.
  5. ^ abcde Nelson MT, Todorovic SM, Perez-Reyes E (2006). «Роль кальциевых каналов T-типа при эпилепсии и боли». Current Pharmaceutical Design . 12 (18): 2189–2197. doi :10.2174/138161206777585184. PMID  16787249.
  6. ^ abcd Тодорович SM, Евтович-Тодорович V (апрель 2014 г.). «Нацеливание кальциевых каналов CaV3.2 T-типа в периферических сенсорных нейронах для лечения болезненной диабетической нейропатии». Pflügers Archiv . 466 (4): 701–706. doi :10.1007/s00424-014-1452-z. PMID  24482063. S2CID  15152953.
  7. ^ ab Bermejo PE, Anciones B (сентябрь 2009 г.). «Обзор использования зонисамида при болезни Паркинсона». Therapeutic Advances in Neurological Disorders . 2 (5): 313–317. doi :10.1177/1756285609338501. PMC 3002602. PMID  21180621 . 
  8. ^ ab Nicholls JG, Martin AR, Fuchs PA, Brown DA, Diamond ME, Weisblat DA (2012). От нейрона к мозгу (5-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. стр. 87–88. ISBN 9780878936090.
  9. ^ Kessler SK, McGinnis E (февраль 2019). «Практическое руководство по лечению детской абсансной эпилепсии». Детская медицина . 21 (1): 15–24. doi :10.1007/s40272-019-00325-x. PMC 6394437. PMID  30734897 . 
  10. ^ Choi S, Na HS, Kim J, Lee J, Lee S, Kim D и др. (Июль 2007 г.). «Ослабленные болевые реакции у мышей с отсутствием каналов Ca(V)3.2 T-типа». Genes, Brain and Behavior . 6 (5): 425–431. doi : 10.1111/j.1601-183X.2006.00268.x . PMID  16939637. S2CID  21984943.
  11. ^ Bourinet E, Francois A, Laffray S (февраль 2016 г.). «Кальциевые каналы T-типа при нейропатической боли» (PDF) . Боль . 157 (Приложение 1): S15–S22. doi :10.1097/j.pain.00000000000000469. PMID  26785151. S2CID  23847088.
  12. ^ Kerckhove N, Mallet C, François A, Boudes M, Chemin J, Voets T и др. (апрель 2014 г.). «Ca(v)3.2 кальциевые каналы: ключевой протагонист супраспинального эффекта парацетамола» (PDF) . Боль . 155 (4): 764–772. doi :10.1016/j.pain.2014.01.015. PMID  24447516. S2CID  5241999.
  13. ^ Marger F, Gelot A, Alloui A, Matricon J, Ferrer JF, Barrère C и др. (июль 2011 г.). «Кальциевые каналы T-типа способствуют гиперчувствительности толстой кишки в модели синдрома раздраженного кишечника у крыс». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (27): 11268–11273. Bibcode : 2011PNAS..10811268M. doi : 10.1073/pnas.1100869108 . PMC 3131334. PMID  21690417 . 
  14. ^ Rubin JE, McIntyre CC, Turner RS, Wichmann T (июль 2012 г.). «Шаблоны активности базальных ганглиев при паркинсонизме и вычислительное моделирование их нисходящих эффектов». The European Journal of Neuroscience . 36 (2): 2213–2228. doi :10.1111/j.1460-9568.2012.08108.x. PMC 3400124 . PMID  22805066. 
  15. ^ ab Devergnas A, Chen E, Ma Y, Hamada I, Pittard D, Kammermeier S, et al. (январь 2016 г.). «Анатомическая локализация кальциевых каналов Cav3.1 и электрофизиологические эффекты блокады кальциевых каналов T-типа в моторном таламусе обезьян, леченных MPTP». Журнал нейрофизиологии . 115 (1): 470–485. doi :10.1152/jn.00858.2015. PMC 4760490. PMID  26538609 . 
  16. ^ Albin RL, Young AB, Penney JB (октябрь 1989 г.). «Функциональная анатомия расстройств базальных ганглиев». Trends in Neurosciences . 12 (10): 366–375. doi :10.1016/0166-2236(89)90074-X. hdl : 2027.42/28186 . PMID  2479133. S2CID  8112392.
  17. ^ Bosch-Bouju C, Hyland BI, Parr-Brownlie LC (2013-01-01). "Интеграция информации коры, мозжечка и базальных ганглиев в моторном таламусе: последствия для нормальных и паркинсонических состояний". Frontiers in Computational Neuroscience . 7 : 163. doi : 10.3389/fncom.2013.00163 . PMC 3822295. PMID  24273509 . 
  18. ^ Leventhal DK, Gage GJ, Schmidt R, Pettibone JR, Case AC, Berke JD (февраль 2012 г.). «Бета-осцилляции базальных ганглиев сопровождают использование сигналов». Neuron . 73 (3): 523–536. doi :10.1016/j.neuron.2011.11.032. PMC 3463873 . PMID  22325204. 
  19. ^ Xiang Z, Thompson AD, Brogan JT, Schulte ML, Melancon BJ, Mi D и др. (декабрь 2011 г.). «Открытие и характеристика ML218: новый ингибитор кальциевых каналов T-типа с выраженными эффектами в нейронах STN и в модели болезни Паркинсона у грызунов». ACS Chemical Neuroscience . 2 (12): 730–742. doi :10.1021/cn200090z. PMC 3285241 . PMID  22368764.