Трансформирующий фактор роста альфа ( TGF-α ) — это белок , который у людей кодируется геном TGFA . [ 5] Как член семейства эпидермальных факторов роста (EGF) , TGF-α является митогенным полипептидом . [6] Белок активируется при связывании с рецепторами, способными проявлять активность протеинкиназы для передачи клеточного сигнала.
TGF-α — это трансформирующий фактор роста , который является лигандом для рецептора эпидермального фактора роста , который активирует сигнальный путь для пролиферации, дифференциации и развития клеток. Этот белок может действовать как трансмембранно-связанный лиганд или как растворимый лиганд. Этот ген связан со многими типами рака, и он также может быть вовлечен в некоторые случаи расщелины губы/неба . [5]
Синтез
TGF-α синтезируется внутри как часть трансмембранного предшественника из 160 (человек) или 159 (крыса) аминокислот. [7] Предшественник состоит из внеклеточного домена, содержащего гидрофобный трансмембранный домен, 50 аминокислот TGF-α и цитоплазматический домен длиной 35 остатков. [7] В своей наименьшей форме TGF-α имеет шесть цистеинов, связанных вместе тремя дисульфидными мостиками. В совокупности все члены семейства EGF/TGF-α разделяют эту структуру. Однако белок не имеет прямого отношения к TGF-β.
Ограниченный успех был достигнут в результате попыток синтезировать молекулу-восстановитель TGF-α, которая демонстрирует аналогичный биологический профиль. [8]
Синтез в желудке
В желудке TGF-α вырабатывается в нормальной слизистой оболочке желудка. [9] Было показано, что TGF-α подавляет секрецию желудочной кислоты.
Функция
TGF-α может вырабатываться в макрофагах , клетках мозга и кератиноцитах . TGF-α индуцирует развитие эпителия . Учитывая, что TGF-α является членом семейства EGF, биологические действия TGF-α и EGF схожи. Например, TGF-α и EGF связываются с одним и тем же рецептором. Когда TGF-α связывается с EGFR, он может инициировать множественные события пролиферации клеток. [8] События пролиферации клеток, в которых участвует TGF-α, связанный с EGFR, включают заживление ран и эмбриогенез. TGF-α также участвует в онкогенезе и, как полагают, способствует ангиогенезу. [7]
Гликозилированный белок массой 170 кДа, известный как рецептор EGF, связывается с TGF-α, что позволяет полипептиду функционировать в различных сигнальных путях. [6] Рецептор EGF характеризуется наличием внеклеточного домена, который имеет многочисленные аминокислотные мотивы. EGFR необходим для одного трансмембранного домена, внутриклеточного домена (содержащего активность тирозинкиназы) и распознавания лиганда. [6] Как фактор роста, закрепленный на мембране, TGF-α может быть отщеплен от интегрального мембранного гликопротеина с помощью протеазы. [7] Растворимые формы TGF-α, образующиеся в результате расщепления, обладают способностью активировать EGFR. EGFR также может быть активирован из фактора роста, закрепленного на мембране.
Когда TGF-α связывается с EGFR, он димеризуется, запуская фосфорилирование протеинтирозинкиназы. Активность протеинтирозинкиназы вызывает аутофосфорилирование между несколькими остатками тирозина в EGFR, влияя на активацию и сигнализацию других белков, которые взаимодействуют во многих путях передачи сигнала.
В животной модели болезни Паркинсона , где дофаминергические нейроны были повреждены 6-гидроксидофамином , инфузия TGF-α в мозг вызвала увеличение числа нейрональных клеток-предшественников. [10] Однако лечение TGF-α не привело к нейрогенезу дофаминергических нейронов. [11]
Исследования на людях
Нейроэндокринная система
Было показано, что семейство EGF/TGF-α регулирует лютеинизирующий гормон-рилизинг-гормон (LHRH) посредством глиально-нейронального интерактивного процесса. [6] Вырабатываемый в гипоталамических астроцитах, TGF-α косвенно стимулирует высвобождение LHRH через различные промежуточные вещества. В результате TGF-α является физиологическим компонентом, необходимым для процесса инициации женского полового созревания. [6]
Супрахиазматическое ядро
Также было обнаружено, что TGF-α в высокой степени экспрессируется в супрахиазматическом ядре (SCN) (5). Это открытие предполагает роль сигнализации EGFR в регуляции CLOCK и циркадных ритмов в SCN. [12] Аналогичные исследования показали, что при инъекции в третий желудочек TGF-α может подавлять циркадное локомоторное поведение наряду с питьем или приемом пищи. [12]
Опухоли
Этот белок потенциально может использоваться в качестве прогностического биомаркера при различных опухолях, таких как карцинома желудка [13] или меланома [ 14 ] . Повышенный уровень TGF-α связан с болезнью Менетрие , предраковым состоянием желудка [15] .
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000163235 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000029999 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ ab "Ген Энтреза: трансформирующий фактор роста альфа TGFA".
^ abcde Ojeda SR, Ma YJ, Rage F (сентябрь 1997 г.). «Семейство генов трансформирующего фактора роста альфа участвует в нейроэндокринном контроле полового созревания млекопитающих». Молекулярная психиатрия . 2 (5): 355–358. doi :10.1038/sj.mp.4000307. PMID 9322223. S2CID 20268790.
^ abcd Ferrer I, Alcántara S, Ballabriga J, Olivé M, Blanco R, Rivera R, et al. (июнь 1996 г.). "Трансформирующий фактор роста-альфа (TGF-альфа) и рецептор эпидермального фактора роста (EGF-R) иммунореактивность в нормальном и патологическом мозге". Progress in Neurobiology . 49 (2): 99–123. doi :10.1016/0301-0082(96)00009-3. PMID 8844822.
^ ab McInnes C, Wang J, Al Moustafa AE, Yansouni C, O'Connor-McCourt M, Sykes BD (октябрь 1998 г.). «Минимизация трансформирующего фактора роста-альфа (TGF-альфа) на основе структуры с помощью ЯМР-анализа лиганда, связанного с рецептором. Дизайн, структура раствора и активность TGF-альфа 8-50». Журнал биологической химии . 273 (42): 27357–27363. doi : 10.1074/jbc.273.42.27357 . PMID 9765263.
^ Coffey RJ, Gangarosa LM, Damstrup L, Dempsey PJ (октябрь 1995 г.). «Основные действия трансформирующего фактора роста-альфа и родственных пептидов». Европейский журнал гастроэнтерологии и гепатологии . 7 (10): 923–7. doi :10.1097/00042737-199510000-00003. PMID 8590135.
^ ab Fallon J, Reid S, Kinyamu R, Opole I, Opole R, Baratta J, et al. (декабрь 2000 г.). «In vivo индукция массивной пролиферации, направленной миграции и дифференциации нервных клеток во взрослом мозге млекопитающих». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (26): 14686–14691. Bibcode : 2000PNAS...9714686F. doi : 10.1073 /pnas.97.26.14686 . PMC 18979. PMID 11121069.
^ Cooper O, Isacson O (октябрь 2004 г.). «Введение трансформирующего фактора роста альфа в полосатую клетку в модель болезни Паркинсона вызывает пролиферацию и миграцию эндогенных взрослых нейрональных клеток-предшественников без дифференциации в дофаминергические нейроны». The Journal of Neuroscience . 24 (41): 8924–8931. doi :10.1523/JNEUROSCI.2344-04.2004. PMC 2613225 . PMID 15483111.
^ ab Hao H, Schwaber J (май 2006). «Рецептор эпидермального фактора роста индуцировал фосфорилирование Erk в супрахиазматическом ядре». Brain Research . 1088 (1): 45–8. doi :10.1016/j.brainres.2006.02.100. PMID 16630586.
^ Fanelli MF, Chinen LT, Begnami MD, Costa WL, Fregnami JH, Soares FA и др. (август 2012 г.). «Влияние трансформирующего фактора роста-α, циклооксигеназы-2, матриксной металлопротеиназы (ММП)-7, ММП-9 и белков CXCR4, участвующих в эпителиально-мезенхимальном переходе, на общую выживаемость пациентов с раком желудка». Histopathology . 61 (2): 153–161. doi :10.1111/j.1365-2559.2011.04139.x. PMID 22582975. S2CID 6566296.
^ Tarhini AA, Lin Y, Yeku O, LaFramboise WA, Ashraf M, Sander C и др. (январь 2014 г.). «Четырехмаркерная сигнатура TNF-RII, TGF-α, TIMP-1 и CRP является прогностическим признаком худшей выживаемости при хирургически резецированной меланоме с высоким риском». Журнал трансляционной медицины . 12 : 19. doi : 10.1186/1479-5876-12-19 . PMC 3909384. PMID 24457057 .
^ Coffey RJ, Washington MK, Corless CL, Heinrich MC (январь 2007 г.). «Болезнь Менетрие и желудочно-кишечные стромальные опухоли: гиперпролиферативные расстройства желудка». Журнал клинических исследований . 117 (1): 70–80. doi :10.1172/JCI30491. PMC 1716220. PMID 17200708 .
^ ab Barr FA, Preisinger C, Kopajtich R, Körner R (декабрь 2001 г.). «Белки матрикса Гольджи взаимодействуют с рецепторами груза p24 и способствуют их эффективному удержанию в аппарате Гольджи». The Journal of Cell Biology . 155 (6): 885–891. doi :10.1083/jcb.200108102. PMC 2150891 . PMID 11739402.
Дальнейшее чтение
Luetteke NC, Lee DC (август 1990). «Трансформирующий фактор роста альфа: экспрессия, регуляция и биологическое действие его интегрального мембранного предшественника». Семинары по биологии рака . 1 (4): 265–275. PMID 2103501.
Greten FR, Wagner M, Weber CK, Zechner U, Adler G, Schmid RM (2002). «Трансгенные мыши TGF alpha. Модель развития рака поджелудочной железы». Pancreatology . 1 (4): 363–368. doi :10.1159/000055835. PMID 12120215. S2CID 84256727.
Vieira AR (май 2006 г.). «Связь между геном трансформирующего фактора роста альфа и несиндромными оральными расщелинами: обзор HuGE». American Journal of Epidemiology . 163 (9): 790–810. doi : 10.1093/aje/kwj103 . PMID 16495466.
Nasim MM, Thomas DM, Alison MR, Filipe MI (апрель 1992 г.). «Экспрессия трансформирующего фактора роста альфа в нормальной слизистой оболочке желудка, кишечной метаплазии, дисплазии и карциноме желудка — иммуногистохимическое исследование». Histopathology . 20 (4): 339–343. doi :10.1111/j.1365-2559.1992.tb00991.x. PMID 1577411. S2CID 73067240.
Thomas DM, Nasim MM, Gullick WJ, Alison MR (май 1992 г.). «Иммунореактивность трансформирующего фактора роста альфа в нормальном желудочно-кишечном тракте взрослого человека». Gut . 33 (5): 628–631. doi :10.1136/gut.33.5.628. PMC 1379291 . PMID 1612477.
Bean MF, Carr SA (март 1992). «Характеристика положения дисульфидной связи в белках и анализ последовательности пептидов с цистиновыми мостиками методом тандемной масс-спектрометрии». Аналитическая биохимия . 201 (2): 216–226. doi :10.1016/0003-2697(92)90331-Z. PMID 1632509.
Lei ZM, Rao CV (август 1992 г.). «Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGF) и его лигандов, EGF и трансформирующего фактора роста-альфа, в фаллопиевых трубах человека». Эндокринология . 131 (2): 947–957. doi :10.1210/endo.131.2.1639032. PMID 1639032.
Werner S, Roth WK, Bates B, Goldfarb M, Hofschneider PH (ноябрь 1991 г.). «Протоонкоген фактора роста фибробластов 5 экспрессируется в нормальных фибробластах человека и индуцируется сывороточными факторами роста». Онкоген . 6 (11): 2137–2144. PMID 1658709.
Saeki T, Cristiano A, Lynch MJ, Brattain M, Kim N, Normanno N и др. (декабрь 1991 г.). «Регулирование эстрогеном через 5'-фланкирующий участок гена трансформирующего фактора роста альфа». Молекулярная эндокринология . 5 (12): 1955–1963. doi : 10.1210/mend-5-12-1955 . PMID 1791840.
Harvey TS, Wilkinson AJ, Tappin MJ, Cooke RM, Campbell ID (июнь 1991 г.). «Структура раствора человеческого трансформирующего фактора роста альфа». European Journal of Biochemistry . 198 (3): 555–562. doi : 10.1111/j.1432-1033.1991.tb16050.x . PMID 2050136.
Kline TP, Brown FK, Brown SC, Jeffs PW, Kopple KD, Mueller L (август 1990). «Структуры растворов человеческого трансформирующего фактора роста альфа, полученные из данных 1H ЯМР». Биохимия . 29 (34): 7805–7813. doi :10.1021/bi00486a005. PMID 2261437.
Jakowlew SB, Kondaiah P, Dillard PJ, Sporn MB, Roberts AB (ноябрь 1988 г.). «Новая низкомолекулярная рибонуклеиновая кислота (РНК), связанная с трансформирующей РНК фактора роста альфа». Молекулярная эндокринология . 2 (11): 1056–1063. doi : 10.1210/mend-2-11-1056 . PMID 2464748.
Jakobovits EB, Schlokat U, Vannice JL, Derynck R, Levinson AD (декабрь 1988 г.). «Промотор трансформирующего фактора роста человека альфа направляет инициацию транскрипции с одного сайта при отсутствии последовательности TATA». Molecular and Cellular Biology . 8 (12): 5549–5554. doi :10.1128/mcb.8.12.5549. PMC 365660 . PMID 2907605.
Tricoli JV, Nakai H, Byers MG, Rall LB, Bell GI, Shows TB (1986). «Ген человеческого трансформирующего фактора роста альфа находится на коротком плече хромосомы 2». Cytogenetics and Cell Genetics . 42 (1–2): 94–98. doi :10.1159/000132258. PMID 3459638.
Lee DC, Rose TM, Webb NR, Todaro GJ (1985). «Клонирование и анализ последовательности кДНК для трансформирующего фактора роста крысы-альфа». Nature . 313 (6002): 489–491. Bibcode :1985Natur.313..489L. doi : 10.1038/313489a0 . PMID 3855503. S2CID 4358296.
Derynck R, Roberts AB, Winkler ME, Chen EY, Goeddel DV (август 1984). "Человеческий трансформирующий фактор роста-альфа: структура предшественника и экспрессия в E. coli". Cell . 38 (1): 287–297. doi :10.1016/0092-8674(84)90550-6. PMID 6088071. S2CID 53275849.
Ogbureke KU, MacDaniel RK, Jacob RS, Durban EM (июль 1995 г.). «Распределение иммунореактивного трансформирующего фактора роста-альфа в неопухолевых слюнных железах человека». Гистология и гистопатология . 10 (3): 691–696. PMID 7579819.
Walz TM, Malm C, Nishikawa BK, Wasteson A (май 1995 г.). «Трансформирующий фактор роста-альфа (TGF-альфа) в костном мозге человека: демонстрация TGF-альфа в эритробластах и эозинофильных клетках-предшественниках и рецепторов эпидермального фактора роста в бластных клетках миеломоноцитарного происхождения». Blood . 85 (9): 2385–2392. doi : 10.1182/blood.V85.9.2385.bloodjournal8592385 . PMID 7727772.
Patel B, Hiscott P, Charteris D, Mather J, McLeod D, Boulton M (сентябрь 1994 г.). «Ретинальная и преретинальная локализация эпидермального фактора роста, трансформирующего фактора роста альфа и их рецептора при пролиферативной диабетической ретинопатии». Британский журнал офтальмологии . 78 (9): 714–718. doi :10.1136/bjo.78.9.714. PMC 504912. PMID 7947554.
