Толбутамид — блокатор калиевых каналов первого поколения , пероральный гипогликемический препарат из группы сульфонилмочевины . Этот препарат может использоваться при лечении диабета 2 типа, если диета сама по себе неэффективна. Толбутамид стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой .
Он не используется рутинно из-за более высокой частоты побочных эффектов по сравнению с новыми сульфонилмочевинами второго поколения, такими как глибенкламид . Он, как правило, имеет короткую продолжительность действия из-за быстрого метаболизма, поэтому безопасен для использования у пожилых людей.
Он был открыт в 1956 году. [1]
Салицилаты вытесняют толбутамид из его места связывания с белками плазмы, что приводит к повышению концентрации свободного толбутамида и, таким образом, к гипогликемическому шоку. [2]
Orinase был разработан компанией Upjohn Co. в то время, когда основным методом лечения диабета были инъекции инсулина. В то время компания Eli Lilly имела полный контроль над рынком производства инсулина. Практическая применимость Orinase, как и других методов лечения заболеваний, выявляемых по параклиническим признакам (таким как результаты лабораторных анализов), а не по клинически наблюдаемым признакам или симптомам, сообщаемым пациентом, выиграла от повышения чувствительности и доступности тестирования (в данном случае, анализа уровня глюкозы в моче , а позднее также анализа уровня глюкозы в крови из пальца). Милтон Московиц (редактор Drug and Cosmetic Industry в 1961 году ) утверждал, что введение Orinase «расширило общий рынок, охватив медицинской помощью диабетиков, которых ранее не лечили». [3] Это произошло за счет изменения мышления о диабете даже больше, чем инсулин. Лечение этого хронического заболевания больше не рассматривалось как простое замедление «неумолимой дегенерации», а вместо этого рассматривалось через «модель наблюдения и раннего выявления». [3] : 84
Ориназа и другие сульфонилмочевины появились в результате европейских фармацевтических исследований антибиотиков, в частности, из попыток разработать сульфасоединения. Один из претендентов на новый сульфа антибиотик имел серьезные побочные эффекты во время клинических испытаний в Университете Монпелье, включая потерю сознания , судороги и кому , побочные эффекты, не наблюдавшиеся ни с одним другим препаратом в когорте сульфа. Исследователь инсулина в том же университете услышал об этих побочных эффектах и признал их обычными результатами гипогликемии. Полученный класс препаратов для снижения сахара в крови стал известен как сульфонилмочевины, начиная с Ориназы и до сих пор используется в других формах.
К сожалению для диабетиков, зависящих от инсулина как от средства лечения своего заболевания, это исследование в Монпелье проводилось в начале 1940-х годов и было существенно прервано немецкой оккупацией Франции во время Второй мировой войны . Разработка этих соединений была передана немецким фармацевтическим компаниям, которые, очевидно, не хотели делиться своей добычей со странами, с которыми они вели войну. Немецкие исследования, в свою очередь, были прерваны поражением Германии в 1945 году и разделом Германии на Восточную и Западную Германию. Сульфонилмочевины оказались в ловушке в Восточной Германии. В 1952 году кто-то контрабандой переправил образец в западногерманскую фармацевтическую компанию, и исследования возобновились. Клинические испытания на диабетиках начались в 1954 году в Берлине. В 1956 году на рынок Германии были выведены два разных сульфонилмочевины под торговыми названиями Nadisan и Rastinon. Американские фармацевтические компании в послевоенный период стремились установить деловые отношения с остатками немецких фармацевтических гигантов, ослабленных войной и разделом Германии. Upjohn (базировалась в Каламазу до покупки Pharmacia в 1990-х годах) заключила сделки с Hoechst , производителем Rastinon. Результатом стало соглашение о перекрестном лицензировании, в результате которого был произведен Orinase.
Upjohn стояла на пути открытия совершенно новой области лечения диабета, с встроенным и устойчивым рынком, т. е. популяцией пациентов. Так же, как две немецкие компании вывели на рынок сульфонилмочевины в течение одного года, Upjohn обнаружила, что Eli Lilly начала клинические испытания карбутамида, другого перорального гипогликемика. Upjohn настаивала на проведении крупномасштабных клинических испытаний с 1955 по 1957 год, в которых приняли участие более 5000 пациентов в нескольких местах.
Формула Upjohn была выбрана, когда формула Lilly продемонстрировала доказательства токсичности в параллельных испытаниях в клинике Джослин . Lilly отозвала карбутамид и остановила разработку, предоставив Upjohn возможность вывести на рынок свое новое лечение. В 1956 году Upjohn подала заявку на одобрение в Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Джереми А. Грин счел, что размер заявки — 10 580 страниц в 23 томах с 5 786 отчетами о случаях — был необходим, чтобы «сделать видимыми относительно небольшие улучшения, достигнутые при менее тяжелых формах диабета». Действительно, Orinase продавалась Upjohn не как панацея для всех диабетиков, а именно как лечение, которое «не является пероральным инсулином» и «не работает у всех диабетиков». Таковы были инструкции по маркетингу, данные продавцам Upjohn. Как указано в заявке FDA, Orinase, как было показано, «не эффективен при тяжелом диабете, а только в более легких случаях заболевания». [3] : 93 Orinase был одним из новых классов препаратов (включая лечение гипертонии и гиперхолестеринемии), направленных на предоставление незначительных преимуществ по сравнению с существующими методами лечения для пациентов, которые ранее не были целевым рынком для фармацевтических препаратов. По мере того, как тестирование уровня сахара в крови для диагностики диабета стало более распространенным, возник любопытный побочный эффект: поскольку тестирование уровня сахара в крови не является абсолютно окончательным в диагностике диабета, все больше людей проходили пограничные тесты относительно своего гликемического статуса. Эти пограничные лица могли считаться находящимися в группе риска по диабету – преддиабетиками. У пациентов с преддиабетом повышен уровень сахара в крови, но нормальный уровень сахара в моче (глюкозурия). Upjohn увидел возможность извлечь выгоду и определенно наладить маркетинг для еще большего расширения популяции диабетиков, даже за пределами «скрытых диабетиков», выявленных более ранними кампаниями общественного здравоохранения. Upjohn также нашел новое применение Orinase: в качестве диагностического средства. Orinase Diagnostic был добавлен в линейку продуктов Orinase и к 1962 году продавался как средство обнаружения преддиабета, поскольку аномальная реакция на Orinase после введения кортизона в «стресс-тесте» могла быть принята за указание на преддиабет. Таким образом, Orinase не только служил для обнаружения ранее скрытой популяции пациентов, но и выявлял популяцию пациентов, которые с наибольшей вероятностью были бы заинтересованы в Orinase как в лечении их недавно диагностированного преддиабета. К концу 1960-х годов Orinase Diagnostic был отозван, и препарат вернулся к своему терапевтическому назначению. К этому моменту преддиабет стал диагностируемым и излечимым состоянием, что резко увеличило рынок Orinase.
Orinase начал терять популярность в мае 1970 года, когда бессимптомные преддиабетики, принимавшие Orinase в течение длительного времени, начали видеть новостные сообщения (начиная с Washington Post ) о том, что Orinase может иметь серьезные побочные эффекты, включая смерть от сердечно-сосудистых проблем, согласно долгосрочному исследованию. Во многих случаях пациенты узнавали об этом раньше своих врачей, а также раньше, чем FDA могло посоветовать перемаркировать лекарство или предложить изменения в надлежащем использовании. Вопрос о том, увеличивал ли Orinase сердечно-сосудистые проблемы или нет, окончательно не решен. В результате Orinase и другие методы лечения преддиабета были «отменены» FDA и практикующими врачами в попытке сосредоточиться на симптоматических пациентах, для которых риски лечения могли быть уравновешены симптомами заболевания.
Компании Pharmacia и Upjohn (теперь объединившиеся) прекратили выпуск Orinase в 2000 году, хотя дженерик препарата все еще доступен и иногда используется.
История толбутамида оказала длительное влияние на медицину и фармацевтическую промышленность. Сегодня пациентам по-прежнему ставят диагноз преддиабет, многие из них умудряются отсрочить начало диабета с помощью диеты и изменения образа жизни, но многие также имеют возможность принимать метформин , который продемонстрировал 31%-ное снижение трехлетней заболеваемости диабетом по сравнению с плацебо. [4] Хотя это и впечатляет, группа изменения образа жизни в том же исследовании продемонстрировала 58%-ное снижение. [5]