stringtranslate.com

Киназа рецептора тропомиозина А

Тропомиозиновый рецептор киназы А ( TrkA ) [5], также известный как высокоаффинный рецептор фактора роста нервов , нейротрофический тирозинкиназный рецептор типа 1 или белок TRK1-трансформирующей тирозинкиназы , представляет собой белок , который у людей кодируется геном NTRK1 . [ 6]

Этот ген кодирует член семейства нейротрофических тирозинкиназных рецепторов (NTKR) . Эта киназа является мембраносвязанным рецептором, который при связывании нейротрофина фосфорилирует себя ( автофосфорилирование ) и членов пути MAPK . Присутствие этой киназы приводит к дифференциации клеток и может играть роль в определении подтипов сенсорных нейронов. Мутации в этом гене были связаны с врожденной нечувствительностью к боли с ангидрозом , самокалечащим поведением, умственной отсталостью и/или когнитивными нарушениями и некоторыми видами рака . Были обнаружены альтернативные варианты транскрипционного сплайсинга этого гена, но на сегодняшний день охарактеризованы только три из них. [7]

Функция и взаимодействие с NGF

TrkA является высокоаффинным каталитическим рецептором для нейротрофина , фактора роста нервов или «NGF». Как киназа, TrkA опосредует множественные эффекты NGF, которые включают нейрональную дифференциацию , нейронную пролиферацию, реакцию ноцицепторов и избегание запрограммированной клеточной смерти . [8]

Связывание NGF с TrkA приводит к лиганд-индуцированной димеризации, и предлагаемый механизм, посредством которого взаимодействуют этот рецептор и лиганд, заключается в том, что два рецептора TrkA связываются с одним лигандом NGF. [9] Это взаимодействие приводит к образованию перекрестно-сшитого димерного комплекса, в котором части лиганд-связывающих доменов на TrkA связаны с соответствующими им лигандами. [9] TrkA имеет пять связывающих доменов на своей внеклеточной части, а домен TrkA-d5 сворачивается в иммуноглобулин-подобный домен, который имеет решающее значение и достаточен для связывания NGF. [10] После немедленного связывания с NGF комплекс NGF/TrkA переносится из синапса в тело клетки посредством эндоцитоза , где он затем активирует NGF-зависимую транскрипционную программу. [9] После активации остатки тирозина фосфорилируются в цитоплазматическом домене TrkA, и эти остатки затем привлекают сигнальные молекулы, следуя нескольким путям, которые приводят к дифференциации и выживанию нейронов. [11] Два пути, посредством которых этот комплекс действует, способствуя росту, — это путь Ras/MAPK и путь PI3K/Akt . [9]

Члены семьи

Три трансмембранных рецептора TrkA, TrkB и TrkC (кодируемые генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3 соответственно) составляют семейство рецепторов Trk. [12] Все это семейство рецепторов активируется белковыми факторами роста нервов или нейротрофинами. Кроме того, существуют другие нейротрофические факторы, структурно связанные с NGF: BDNF (нейротрофический фактор мозга), NT-3 (нейротрофин-3) и NT-4 (нейротрофин-4). В то время как TrkA опосредует эффекты NGF, TrkB связывается и активируется BDNF , NT-4 и NT-3. Кроме того, TrkC связывается и активируется NT-3. [13] В одном исследовании ген Trk был удален из эмбриональных стволовых клеток мышей, что привело к тяжелому неврологическому заболеванию, в результате которого большинство мышей умирало через месяц после рождения. [14] Таким образом, Trk является медиатором процессов развития и роста NGF и играет важную роль в развитии нервной системы у многих организмов.

Помимо TrkA, существует еще один рецептор NGF, называемый « LNGFR » (от « Low-affinity nerve growth factor receptor »). В отличие от TrkA, LNGFR играет несколько менее ясную роль в биологии NGF. Некоторые исследователи показали, что LNGFR связывается и служит «стоком» для нейротрофинов. Клетки, которые экспрессируют как рецепторы LNGFR, так и Trk, могут, следовательно, обладать большей активностью, поскольку они имеют более высокую «микроконцентрацию» нейротрофина. Однако также было показано, что в отсутствие совместно экспрессируемого TrkA LNGFR может подавать клетке сигнал к смерти через апоптоз, поэтому клетки, экспрессирующие LNGFR в отсутствие рецепторов Trk, могут скорее умереть, чем жить в присутствии нейротрофина.

Роль в заболевании

Существует несколько исследований, которые подчеркивают роль TrkA в различных заболеваниях. [15] В одном исследовании, проведенном на двух моделях крыс, ингибирование TrkA с помощью AR786 привело к уменьшению отека суставов, повреждения суставов и боли, вызванных воспалительным артритом . [15] Таким образом, блокирование связывания NGF позволяет облегчить побочные эффекты наследственного артрита, потенциально подчеркивая модель, которая может помочь при воспалительном артрите у человека. [15]

В одном исследовании, проведенном на пациентах с функциональной диспепсией , ученые обнаружили значительное увеличение TrkA и фактора роста нервов в слизистой оболочке желудка. [16] Увеличение TrkA и фактора роста нервов связано с расстройством пищеварения и желудочными симптомами у пациентов, таким образом, это увеличение может быть связано с развитием функциональной диспепсии. [16]

В одном исследовании было обнаружено полное отсутствие рецептора TrkA в роговицах, пораженных кератоконусом , наряду с повышенным уровнем репрессорной изоформы фактора транскрипции Sp3 . [17]

Было показано, что слияния генов с участием NTRK1 являются онкогенными, что приводит к конститутивной активации TrkA. [18] В исследовании Вайшнави А. и др. предполагается, что слияния NTRK1 происходят в 3,3% случаев рака легких, как было оценено с помощью секвенирования следующего поколения или флуоресцентной гибридизации in situ . [18]

В то время как в некоторых контекстах Trk A является онкогенным, в других контекстах TrkA обладает способностью индуцировать терминальную дифференциацию в раковых клетках, останавливая клеточное деление. В некоторых видах рака, таких как нейробластома , TrkA рассматривается как хороший прогностический маркер, поскольку он связан со спонтанной регрессией опухоли . [19]

Регулирование

Уровни отдельных белков могут регулироваться системой « убиквитин / протеасома ». В этой системе небольшой (7–8 кДа) белок, называемый « убиквитин », прикрепляется к целевому белку и, таким образом, подвергается разрушению структурой, называемой «протеасома » . TrkA подвергается разрушению, опосредованному протеасомой, с помощью «E3 убиквитинлигазы », ​​называемой NEDD4-2 . [20] Этот механизм может быть отдельным способом контроля выживания нейрона. Степень и, возможно, тип убиквитинирования TrkA могут регулироваться другим, неродственным рецептором для NGF, p75NTR .

Взаимодействия

Было показано, что TrkA взаимодействует с:

Лиганды

Домен 5 рецептора TRKA (фиолетовый), связанный с NGF (красный)

Малые молекулы, такие как амитриптилин и производные гамбоговой кислоты , как утверждается, активируют TrkA. Амитриптилин активирует TrkA и способствует гетеродимеризации TrkA и TrkB в отсутствие NGF. Связывание амитриптилина с TrkA происходит с богатым лейцином регионом (LRR) внеклеточного домена рецептора, который отличается от сайта связывания NGF. Амитриптилин обладает нейротрофической активностью как in vitro , так и in vivo (мышиная модель). [37] Амид гамбоговой кислоты, производное гамбоговой кислоты, селективно активирует TrkA (но не TrkB и TrkC ) как in vitro , так и in vivo, взаимодействуя с цитоплазматическим юкстамембранным доменом TrkA. [38]

ACD856 и поназурил (ACD855) являются положительными аллостерическими модуляторами как TrkB, так и TrkA. [39]

Роль в раке

TrkA играет двойную роль в раке. Первоначально TrkA был клонирован из опухоли толстой кишки; рак произошел через транслокацию, которая привела к активации домена киназы TrkA. Хотя изначально он был идентифицирован как онкогенное слияние в 1982 году [40] , только недавно возобновился интерес к семейству Trk, поскольку оно связано с его ролью в раке человека из-за идентификации слияний генов NTRK1 (TrkA), NTRK2 ( TrkB ) и NTRK3 ( TrkC ) и других онкогенных изменений в ряде типов опухолей. Предполагается, что механизм активации онкогена Trk человека включает в себя сворачивание его домена киназы, что приводит к тому, что рецептор остается постоянно активным. [41] Напротив, Trk A также имеет потенциал вызывать дифференциацию и спонтанную регрессию рака у младенцев. [19]

Ингибиторы в разработке

Существует несколько ингибиторов Trk , одобренных FDA, и клинически доказано, что они противодействуют эффектам чрезмерной экспрессии Trk, действуя как ингибитор Trk. [42]

Энтректиниб (ранее RXDX-101) — это исследуемый препарат, разработанный Ignyta, Inc., который обладает потенциальной противоопухолевой активностью. Это селективный ингибитор тирозинкиназы рецептора пан-trk (TKI), нацеленный на слияния генов в trkA, trkB и trkC (кодируемых генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3 ), который в настоящее время находится на стадии 2 клинических испытаний. [43]

« Ларотректиниб » является ингибитором всех рецепторов Trk (TrkA, TrkB и TrkC ), и этот препарат используется для лечения опухолей со слияниями Trk. [12] Клиническое исследование, анализирующее эффективность препарата, показало, что ларотректиниб является эффективным противоопухолевым средством и работает эффективно независимо от возраста пациента или типа опухоли; кроме того, препарат не имеет длительных побочных эффектов, что подчеркивает полезное использование этого препарата при лечении слияний Trk. [12]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000198400 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028072 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Глава 8: Атипичные нейротрансмиттеры". В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: основа клинической нейронауки (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN 9780071481274. Другой общей чертой нейротрофинов является то, что они производят свои физиологические эффекты посредством семейства рецепторов тропомиозиновых рецепторных киназ (Trk) (также известного как семейство тирозиновых рецепторных киназ). ...
    Рецепторы Trk
    Все нейротрофины связываются с классом высоко гомологичных рецепторных тирозинкиназ, известных как рецепторы Trk, из которых известны три типа: TrkA, TrkB и TrkC. Эти трансмембранные рецепторы представляют собой гликопротеины, молекулярная масса которых составляет от 140 до 145 кДа. Каждый тип рецептора Trk имеет тенденцию связывать определенные нейротрофины: TrkA является рецептором для NGF, TrkB — рецептором для BDNF и NT-4, а TrkC — рецептором для NT-3. Однако было отмечено некоторое совпадение в специфичности этих рецепторов.
  6. ^ Martin-Zanca D, Hughes SH, Barbacid M (апрель 1986). "Человеческий онкоген, образованный слиянием укороченных последовательностей тропомиозина и протеинтирозинкиназы". Nature . 319 (6056): 743–8. Bibcode :1986Natur.319..743M. doi :10.1038/319743a0. PMID  2869410. S2CID  4316805.
  7. ^ «Ген Энтреза: нейротрофическая тирозинкиназа NTRK1, рецептор, тип 1».
  8. ^ Мартин-Занка Д., Хьюз Ш., Барбацид М. (2016). «Человеческий онкоген, образованный слиянием укороченных последовательностей тропомиозина и протеинтирозинкиназы». Nature . 319 (6056): 743–8. doi : 10.1136/annrheumdis-2014-207203 . PMC 4893148 . PMID  2869410. 
  9. ^ abcd Столеру Б, Попеску А, Таче Д, Нямту О, Эмами Г, Татарану Л, Бутейка А, Дрику А, Пуркару С (2013). «Передача сигналов тропомиозин-рецептор-киназы в нервной системе». Маедика . 8 (1): 43–48. ПМЦ 3749761 . ПМИД  24023598. 
  10. ^ ab Wiesmann C, Ultsch MH, Bass SH, de Vos AM (сентябрь 1999 г.). «Кристаллическая структура фактора роста нервов в комплексе с лиганд-связывающим доменом рецептора TrkA». Nature . 401 (6749): 184–8. Bibcode :1999Natur.401..184W. doi :10.1038/43705. PMID  10490030. S2CID  4337786.
  11. ^ Marlin MC, Li G (2015). «Биогенез и функция сигнальной эндосомы NGF/TrkA». International Review of Cell and Molecular Biology . 314 : 239–57. doi :10.1016/bs.ircmb.2014.10.002. ISBN 9780128022832. PMC  4307610 . PMID  25619719.
  12. ^ abc McPhail, CWB (1965). «Текущие достижения в области стоматологии общественного здравоохранения». Канадский журнал общественного здравоохранения . 56 (12): 512–516. JSTOR  41983816. PMID  5857389.
  13. ^ Бенито-Гутьеррес Э, Гарсия-Фернандес Дж, Комелла JX (февраль 2006 г.). «Происхождение и эволюция семейства нейротрофических рецепторов Trk». Молекулярная и клеточная нейронауки . 31 (2): 179–92. дои : 10.1016/j.mcn.2005.09.007. PMID  16253518. S2CID  25232377.
  14. ^ Smeyne RJ, Klein R, Schnapp A, Long LK, Bryant S, Lewin A и др. (март 1994 г.). «Тяжелые сенсорные и симпатические нейропатии у мышей, несущих нарушенный ген рецептора Trk/NGF». Nature . 368 (6468): 246–9. Bibcode :1994Natur.368..246S. doi :10.1038/368246a0. PMID  8145823. S2CID  4318721.
  15. ^ abc Ashraf S, Bouhana KS, Pheneger J, Andrews SW, Walsh DA (май 2016 г.). «Селективное ингибирование тропомиозин-рецептор-киназы A (TrkA) уменьшает боль и повреждение суставов в двух моделях воспалительного артрита на крысах». Arthritis Research & Therapy . 18 (1): 97. doi : 10.1186/s13075-016-0996-z . PMC 4857260 . PMID  27145816. 
  16. ^ ab Shi H, Zhu S, Qin B, Wang L, Yang J, Lu G, Dai F (декабрь 2019 г.). «Уровень фактора роста нервов и киназы рецептора тропомиозина A увеличивается в слизистой оболочке желудка пациентов с функциональной диспепсией». BMC Gastroenterology . 19 (1): 221. doi : 10.1186/s12876-019-1133-7 . PMC 6924065 . PMID  31856738. 
  17. ^ Lambiase A, Merlo D, Mollinari C, Bonini P, Rinaldi AM, D' Amato M и др. (ноябрь 2005 г.). «Молекулярная основа кератоконуса: отсутствие экспрессии TrkA и ее транскрипционное подавление Sp3». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (46): 16795–800. Bibcode : 2005PNAS..10216795L. doi : 10.1073/pnas.0508516102 . PMC 1283852. PMID  16275928 . 
  18. ^ ab Vaishnavi A, Capelletti M, Le AT, Kako S, Butaney M, Ercan D и др. (ноябрь 2013 г.). «Онкогенные и лекарственно-чувствительные перестройки NTRK1 при раке легких». Nature Medicine . 19 (11): 1469–1472. doi :10.1038/nm.3352. PMC 3823836 . PMID  24162815. 
  19. ^ ab Brodeur GM, Minturn JE, Ho R, Simpson AM, Iyer R, Varela CR, Light JE, Kolla V, Evans AE (май 2009 г.). "Экспрессия и ингибирование рецептора Trk в нейробластомах". Clinical Cancer Research . 15 (10): 3244–50. doi :10.1158/1078-0432.CCR-08-1815. PMC 4238907. PMID  19417027 . 
  20. ^ Yu T, Calvo L, Anta B, López-Benito S, Southon E, Chao MV и др. (апрель 2011 г.). «Регулирование трафика активированного TrkA имеет решающее значение для функций, опосредованных NGF». Traffic . 12 (4): 521–34. doi :10.1111/j.1600-0854.2010.01156.x. PMC 3547592 . PMID  21199218. 
  21. ^ abcd Koch A, Mancini A, Stefan M, Niedenthal R, Niemann H, Tamura T (март 2000 г.). «Прямое взаимодействие рецептора фактора роста нервов, TrkA, с нерецепторной тирозинкиназой, c-Abl, через активационную петлю». FEBS Letters . 469 (1): 72–6. doi : 10.1016/S0014-5793(00)01242-4 . PMID  10708759.
  22. ^ Yano H, Cong F, Birge RB, Goff SP, Chao MV (февраль 2000 г.). «Связь тирозинкиназы Abl с рецептором фактора роста нервов Trk». Journal of Neuroscience Research . 59 (3): 356–64. doi :10.1002/(SICI)1097-4547(20000201)59:3<356::AID-JNR9>3.0.CO;2-G. PMID  10679771. S2CID  10977765.
  23. ^ abc Meakin SO, MacDonald JI, Gryz EA, Kubu CJ, Verdi JM (апрель 1999). «Сигнальный адаптер FRS-2 ​​конкурирует с Shc за связывание с рецептором фактора роста нервов TrkA. Модель для различения пролиферации и дифференциации». Журнал биологической химии . 274 (14): 9861–70. doi : 10.1074/jbc.274.14.9861 . PMID  10092678.
  24. ^ Song C, Perides G, Liu YF (февраль 2002 г.). «Экспрессия полноразмерного полиглутамин-расширенного Хантингтина нарушает сигнализацию рецептора фактора роста в клетках феохромоцитомы крысы (PC12)». Журнал биологической химии . 277 (8): 6703–7. doi : 10.1074/jbc.M110338200 . PMID  11733534.
  25. ^ MacDonald JI, Gryz EA, Kubu CJ, Verdi JM, Meakin SO (июнь 2000 г.). «Прямое связывание сигнального адаптерного белка Grb2 с тирозинами активационной петли рецептора тирозинкиназы фактора роста нервов, TrkA». Журнал биологической химии . 275 (24): 18225–33. doi : 10.1074/jbc.M001862200 . PMID  10748052.
  26. ^ Yamashita H, Avraham S, Jiang S, Dikic I, Avraham H (май 1999). «Гомологичная киназа Csk ассоциируется с рецепторами TrkA и участвует в росте нейритов клеток PC12». Журнал биологической химии . 274 (21): 15059–65. doi : 10.1074/jbc.274.21.15059 . PMID  10329710.
  27. ^ Nykjaer A, Lee R, Teng KK, Jansen P, Madsen P, Nielsen MS и др. (февраль 2004 г.). «Сортилин необходим для гибели нейрональных клеток, вызванной proNGF». Nature . 427 (6977): 843–8. Bibcode :2004Natur.427..843N. doi :10.1038/nature02319. PMID  14985763. S2CID  4343450.
  28. ^ Ли Р., Кермани П., Тенг К.К., Хемпстед Б.Л. (ноябрь 2001 г.). «Регуляция выживания клеток секретируемыми пронейротрофинами». Наука . 294 (5548): 1945–8. Бибкод : 2001Sci...294.1945L. дои : 10.1126/science.1065057. PMID  11729324. S2CID  872149.
  29. ^ Ohmichi M, Decker SJ, Pang L, Saltiel AR (август 1991 г.). «Фактор роста нервов связывается с продуктом протоонкогена trk 140 кДа и стимулирует его ассоциацию с доменом гомологии src фосфолипазы C гамма 1» (PDF) . Biochemical and Biophysical Research Communications . 179 (1): 217–23. doi :10.1016/0006-291X(91)91357-I. hdl : 2027.42/29169 . PMID  1715690.
  30. ^ abcd Qian X, Riccio A, Zhang Y, Ginty DD (ноябрь 1998 г.). «Идентификация и характеристика новых субстратов рецепторов Trk в развивающихся нейронах». Neuron . 21 (5): 1017–29. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80620-0 . PMID  9856458. S2CID  12354383.
  31. ^ ab Nakamura T, Komiya M, Sone K, Hirose E, Gotoh N, Morii H и др. (декабрь 2002 г.). «Grit, активирующий GTPase белок для семейства Rho, регулирует расширение нейритов посредством ассоциации с рецептором TrkA и молекулами-адаптерами N-Shc и CrkL/Crk». Молекулярная и клеточная биология . 22 (24): 8721–34. doi :10.1128/MCB.22.24.8721-8734.2002. PMC 139861. PMID 12446789  . 
  32. ^ Wooten MW, Seibenhener ML, Mamidipudi V, Diaz-Meco MT, Barker PA, Moscat J (март 2001 г.). «Атипичный белок p62, взаимодействующий с протеинкиназой C, является основой для активации NF-kappaB фактором роста нервов». Журнал биологической химии . 276 (11): 7709–12. doi : 10.1074/jbc.C000869200 . PMID  11244088.
  33. ^ Geetha T, Wooten MW (февраль 2003 г.). «Ассоциация атипичного белка p62/ZIP, взаимодействующего с протеинкиназой C, с рецептором фактора роста нервов TrkA регулирует транспортировку рецепторов и сигнализацию Erk5». Журнал биологической химии . 278 (7): 4730–9. doi : 10.1074/jbc.M208468200 . PMID  12471037.
  34. ^ Jadhav T, Geetha T, Jiang J, Wooten MW (июль 2008 г.). «Идентификация консенсусного сайта для полиубиквитинирования TRAF6/p62». Biochemical and Biophysical Research Communications . 371 (3): 521–4. doi :10.1016/j.bbrc.2008.04.138. PMC 2474794. PMID  18457658 . 
  35. ^ Wooten MW, Geetha T, Babu JR, Seibenhener ML, Peng J, Cox N и др. (март 2008 г.). «Важная роль секвестосомы 1/p62 в регуляции накопления белков, убиквитинированных Lys63». Журнал биологической химии . 283 (11): 6783–9. doi : 10.1074/jbc.M709496200 . PMID  18174161.
  36. ^ Боррелло М.Г., Пеличчи Г., Ариги Э., Де Филиппис Л., Греко А., Бонгарцоне I и др. (июнь 1994 г.). «Онкогенные версии тирозинкиназ Ret и Trk связывают адаптерные белки Shc и Grb2». Онкоген . 9 (6): 1661–8. ПМИД  8183561.
  37. ^ Jang SW, Liu X, Chan CB, Weinshenker D, Hall RA, Xiao G, Ye K (июнь 2009 г.). «Амитриптилин — агонист рецепторов TrkA и TrkB, способствующий гетеродимеризации TrkA/TrkB и обладающий мощной нейротрофической активностью». Химия и биология . 16 (6): 644–56. doi :10.1016/j.chembiol.2009.05.010. PMC 2844702. PMID  19549602 . 
  38. ^ Jang SW, Okada M, Sayeed I, Xiao G, Stein D, Jin P, Ye K (октябрь 2007 г.). «Гамбоговый амид, селективный агонист рецептора TrkA, обладающий мощной нейротрофической активностью, предотвращает гибель нейрональных клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (41): 16329–34. Bibcode : 2007PNAS..10416329J. doi : 10.1073 /pnas.0706662104 . PMC 2042206. PMID  17911251. 
  39. ^ Дальстрем М., Маджид Н., Нордвалл Г., Халлдин М.М., Васкес-Хуарес Э., Линдског М., Сандин Дж., Винблад Б., Эриксдоттер М., Форселл П. (июль 2021 г.). «Идентификация новых положительных аллостерических модуляторов рецепторов нейротрофинов для лечения когнитивной дисфункции». Клетки . 10 (8): 1871. doi : 10.3390/cells10081871 . ПМЦ 8391421 . ПМИД  34440640. 
  40. ^ Pulciani S, Santos E, Lauver AV, Long LK, Aaronson SA, Barbacid M (декабрь 1982 г.). «Онкогены в солидных опухолях человека». Nature . 300 (5892): 539–42. Bibcode :1982Natur.300..539P. doi :10.1038/300539a0. PMID  7144906. S2CID  30179526.
  41. ^ Coulier F, Martin-Zanca D, Ernst M, Barbacid M (январь 1989). «Механизм активации онкогена trk человека». Молекулярная и клеточная биология . 9 (1): 15–23. doi : 10.1128/mcb.9.1.15 . PMC 362140. PMID  2538716 . 
  42. ^ Бейли Дж. Дж., Яворски К., Тунг Д., Вэнглер К., Вэнглер Б., Ширрмахер Р. (май 2020 г.). «Ингибиторы киназы рецептора тропомиозина: обновленный обзор патентов за 2016–2019 гг.». Экспертное мнение о терапевтических патентах . 30 (5): 325–339. doi : 10.1080/13543776.2020.1737011. PMID  32129124. S2CID  212406547.
  43. ^ «Перспективные данные клинических испытаний энтректиниба». ScienceDaily . 18 апреля 2016 г.

Внешние ссылки

Дальнейшее чтение