Тирозинемия I типа — это генетическое заболевание , при котором нарушается метаболизм аминокислоты тирозина , что приводит к повреждению в первую очередь печени, а также почек и периферических нервов . [1] Неспособность клеток перерабатывать тирозин может привести к хроническому повреждению печени, заканчивающемуся печеночной недостаточностью , а также почечной недостаточностью и рахитом . Такие симптомы, как плохой рост и увеличенная печень, связаны с клинической картиной заболевания. [2] Если заболевание не обнаружено с помощью скрининга новорожденных и не начато до появления симптомов, клиническое проявление заболевания обычно происходит в течение первых двух лет жизни. Тяжесть заболевания коррелирует со временем появления симптомов, более раннее проявление более серьезное. [1] Если заболевание диагностировано с помощью скрининга новорожденных до появления клинических проявлений и хорошо лечится с помощью диеты и лекарств, возможен нормальный рост и развитие.
Тирозинемия I типа — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в обеих копиях гена , кодирующего фермент фумарилацетоацетатгидролазу (FAH) . FAH — это метаболический фермент, катализирующий превращение фумарилацетоацетата в фумарат и ацетоацетат . Он экспрессируется в основном в печени и почках. Потеря активности FAH приводит к накоплению определенных метаболических промежуточных продуктов в пути катаболизма тирозина . [2] Эти соединения токсичны для клеток и приводят к дифференциальной экспрессии генов и апоптозу в высоких концентрациях. [2] HT1 диагностируется, когда в образцах крови и мочи обнаруживаются повышенные уровни сукцинилацетона (SA), одного из метаболитов в этом пути . [1]
Хотя лекарств от тирозинемии I типа не существует, лечение заболевания возможно с помощью диетических ограничений и лекарств . Диета с низким содержанием тирозина и фенилаланина используется неограниченно долго после того, как диагноз подозревается или подтверждается. Кроме того, назначается препарат нитизинон (торговая марка Orfadin ) и его прием продолжается неограниченно долго для борьбы с повреждением печени и почек, способствуя нормальной функции этих органов. [1] До разработки нитизинона диетические ограничения и трансплантация печени были единственными формами лечения HT1. [2]
Тирозинемия I типа особенно распространена в регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан в Квебеке , где распространенность составляет 1 на 1850 рождений. Она наиболее распространена среди лиц с франко-канадским происхождением , и эта частота возникновения объясняется эффектом основателя . [3] Существует еще пять известных типов тирозинемии, все из которых нарушают метаболизм тирозина в организме человека. Они различаются по своим симптомам и генетической причине. [2]
Тип 1 тирозинемии обычно проявляется в младенчестве как задержка развития и гепатомегалия . Основными эффектами являются прогрессирующая дисфункция печени и почек. Заболевание печени вызывает цирроз, конъюгированную гипербилирубинемию, повышенный уровень АФП, гипогликемию и нарушения коагуляции. Это может привести к желтухе , асциту и кровотечению. Также существует повышенный риск гепатоцеллюлярной карциномы . [ необходима цитата ] Дисфункция почек проявляется как синдром Фанкони : почечный канальцевый ацидоз, гипофосфатемия и аминоацидурия. Также возможны кардиомиопатия, неврологические и дерматологические проявления. Моча имеет запах капусты или прогорклого масла. [4]
Проявление симптомов тирозинемии 1-го типа по времени делится на три категории: острая, подострая и хроническая. [ необходима цитата ]
Острая классификация обычно представлена клинически в возрасте от рождения до 6 месяцев. Распространенным проявлением в остром случае является синтетическая печеночная недостаточность , отмеченная отсутствием образования факторов свертывания крови . Пациенты склонны к инфекциям на этой стадии , сопровождающимся лихорадкой , рвотой , повышенной склонностью к кровотечениям и диареей вместе с кровавым калом как проявлениями сепсиса . Другие симптомы включают увеличенную печень , желтуху и избыток жидкости в брюшной полости . [1] [2]
Подострые случаи наблюдаются между 6 месяцами и первым годом жизни, и тяжесть заболевания печени в некоторой степени уменьшается. Опять же, синтетическая функция печени с точки зрения факторов свертывания крови нарушается в дополнение к увеличению печени и селезенки . Младенец также может демонстрировать задержку в развитии, поскольку его рост ограничен болезнью. Это нарушение роста может проявляться в рахите , который представляет собой размягчение костей. [1] [2]
Окончательная классификация, хронический HT1, обнаруживается с проявлениями, происходящими после одного года жизни. Течение болезни до этого момента может привести к различным заболеваниям, поражающим печень. Цирроз , печеночная недостаточность или рак печени могут быть результатом хронического заболевания печени. Дополнительные симптомы, общие для этой классификации, включают кардиомиопатию , заболевание почек и острые неврологические кризисы . [1] [2]
Печень является органом, наиболее пораженным тирозинемией I типа из-за высокого уровня экспрессии гена фумарилацетоацетатгидролазы (FAH) в клетках печени. Продукция факторов свертывания крови печенью нарушается, что вызывает симптомы, похожие на гемофилию . Острая печеночная недостаточность является распространенным явлением, особенно в раннем возрасте. Кроме того, синтез альбумина в печени может быть дефектным, что приводит к гипоальбуминемии . По мере прогрессирования заболевания часто развивается цирроз . Это может привести к жировой дистрофии печени и развитию опухолей в областях, пораженных этим рубцеванием печеночной ткани. Эти рубцы известны как узелки. [2] У нелеченных пациентов существует 37% вероятность развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) . [5]
У многих пациентов наблюдается нарушение функции почек и неврологические симптомы. Помимо клеток печени, экспрессия клеток почек включает экспрессию гена FAH. Почечная недостаточность является потенциальным результатом нарушения функции почек, но наиболее распространенным симптомом, связанным с почечной дисфункцией, является гипофосфатемический рахит . [2] Неврологические проявления характеризуются острыми неврологическими кризами из-за избыточного накопления порфирина . Эти кризы характеризуются порфирией . Они обычно следуют за инфекцией. У пациентов могут наблюдаться различные симптомы, включая парестезии , боли в животе , вызванные болью судороги и могут привести к членовредительству в ответ на эту боль. Эпизоды могут длиться от 1 до 7 дней и могут привести к невропатии . [1] [2]
Тирозинемия I типа является аутосомно-рецессивным наследственным заболеванием. Мутантные аллели в гене наследуются от обоих родителей. Генетическая мутация происходит в гене фермента фумарилацетоацетатгидролазы (FAH), расположенном на хромосоме 15. Наиболее распространенной мутацией является IVS12+5(G->A), которая является мутацией в консенсусной последовательности сайта сплайсинга интрона 12, поэтому затрагивает экзон 12. Второй аллель — мутация IVS6-1(GT). Эта мутация приводит к нефункциональному ферменту. [2]
Тирозинемия 1 типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу. [6]
Фумарилацетоацетатгидролаза катализирует последний этап деградации тирозина - фумарилацетоацетат до фумарата, ацетоацетата и сукцината. Фумарилацетоацетат накапливается в гепатоцитах и проксимальных клетках почечных канальцев и вызывает окислительное повреждение и повреждение ДНК, что приводит к гибели клеток и дисфункциональной экспрессии генов, что изменяет метаболические процессы, такие как синтез белка и глюконеогенез . Увеличение фумарилацетоацетата ингибирует предыдущие этапы деградации тирозина, что приводит к накоплению тирозина в организме. Тирозин не является напрямую токсичным для печени или почек, но вызывает дерматологические и неврологические проблемы развития. [ необходима цитата ]
Фумарилацетоацетатгидролаза (FAH) является конечным ферментом в метаболическом пути тирозина. [1] Мутация фермента FAH приводит к нефункциональному FAH во всех клетках, экспрессирующих этот ген, и, таким образом, метаболизм тирозина нарушается. FAH катализирует превращение фумарилацетоацетата в фумарат и ацетоацетат . Потеря FAH приводит к накоплению соединений, находящихся выше по течению, в катаболическом пути. К ним относятся малеилацетоацетат (MAA) и фумарилацетоацетат (FAA) . MAA и FAA преобразуются в сукцинилацетоацетат (SAA), который затем катаболизируется в сукцинилацетон (SA) . [2]
Накопление MAA, FAA и SA в клетках ингибирует распад тиоловых производных , что приводит к посттрансляционным модификациям антиоксиданта глутатиона . Это ингибирует антиоксидантную активность глутатиона, что приводит к повреждению компонентов клетки активными формами кислорода (ROS) . Со временем комбинированный эффект накопления токсичных промежуточных продуктов метаболизма и повышенных уровней ROS в клетках печени и почек приводит к апоптозу в этих тканях, что в конечном итоге приводит к органной недостаточности. [2] Накопленная SA в клетках печени и почек приводит к ее выбросу в кровоток, что приводит к вторичным эффектам. SA ингибирует фермент 5-ALA дегидратазу , который превращает аминолевулиновую кислоту (5-ALA) в порфобилиноген , предшественник порфирина . Следовательно, отложения порфирина образуются в кровотоке и вызывают невропатическую боль , что приводит к острым неврологическим кризисам, испытываемым некоторыми пациентами. Кроме того. SA может подавлять функцию почечных канальцев , синтез гема и иммунную систему . [2]
Накопление необработанного тирозина в кровотоке вследствие недостаточного катаболизма также может привести к нарушению гормональной сигнализации и нейротрансмиссии . Тирозин является молекулой-предшественником, необходимой для синтеза нескольких нейротрансмиттеров и гормонов, в основном дофамина , норадреналина и тироксина . Избыточный синтез этих молекул из-за повышенного уровня тирозина может нарушить физический рост, двигательную функцию и развитие речи. [7] [8]
Помимо идентификации физических клинических симптомов, описанных выше, окончательным критерием для диагностической оценки тирозинемии типа I является повышенный уровень сукцинилацетона (SA) в крови и моче . Повышенные уровни SA не связаны с каким-либо другим известным заболеванием, поэтому существует минимальный риск неправильной диагностики. [5] Количественное определение уровня тирозина также используется в качестве диагностического метода, но оно менее надежно из-за высоких показателей ложноположительных и ложноотрицательных результатов. [9] Новорожденных обычно не проверяют на HT1 из-за редкости этого состояния и отсутствия явных симптомов во время рождения. [1] Однако быстрая оценка при проявлении физических симптомов, таких как лихорадка , рвота , повышенная склонность к кровотечению , диарея вместе с кровавым калом и желтуха , имеет решающее значение для улучшения долгосрочного прогноза. [1] [2]
Первичным лечением тирозинемии 1 типа является нитизинон и ограничение тирозина в рационе. [6] Нитизинон ингибирует превращение 4-ОН фенилпирувата в гомогентизиновую кислоту с помощью 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы , второго этапа деградации тирозина. Ингибируя этот фермент, предотвращается накопление фумарилацетоацетата. [10] Ранее трансплантация печени была основным вариантом лечения и до сих пор применяется у пациентов, у которых нитизинон не помогает. [ необходима цитата ]
Клиническое лечение HT1 основано на лекарствах и строгом регулировании диеты . Нитизинон и диетические ограничения, которые уменьшают количество тирозина и фенилалина, всасываемых из желудочно-кишечного тракта во время переваривания белка , используются в сочетании в качестве терапевтических мер, которые контролируют состояние болезни, если они продолжаются неопределенно долго. В противном случае контроль над болезнью отсутствует, что приводит к продолжающемуся повреждению печени и почек, способствуя отказу органов и смерти . В этом случае может потребоваться пересадка печени. [2] Уровни СА контролируются на протяжении всего лечения, чтобы оценить эффективность лечения. [9]
Предписанная диета для лечения HT1 содержит мало белка . Пациенты получали аминокислотные добавки, в которых не хватает тирозина и фенилаланина, чаще всего путем употребления специально разработанной формулы, чтобы получить достаточное количество белка. Рекомендуется, чтобы уровень тирозина оставался ниже 500 мкмоль/л. [5] Фенилалнин является предшественником тирозина. Идеология, лежащая в основе поддержания низкого уровня тирозина, двояка. Во-первых, он предотвращает накопление токсичных метаболических промежуточных продуктов в результате дисфункционального пути метаболизма тирозина. До введения нитизинона это было основной мерой лечения. Во-вторых, механизм действия нитизинона заключается в предотвращении любого метаболизма тирозина, поэтому важно предотвратить накопление тирозина. Потребление пищевого белка во время приема нитизинона также может привести к побочным эффектам, влияющим на глазную систему, которые легко устраняются путем исключения белка из рациона. [9]
Нитизинон назначают в конечном итоге для снижения накопления токсичных метаболических промежуточных продуктов, таких как сукцинилацетат, которые токсичны для клеток. Он изменяет функцию 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, действуя как конкурентный ингибитор . 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназа функционирует для преобразования 4-гидроксифенилпирувата в гомогентизат в качестве второй ферментативной реакции в пути катаболизма тирозина. Это предотвращает дальнейший катаболизм тирозина. [5] Рекомендуется начинать лечение нитизиноном немедленно после подтвержденного или предполагаемого случая HT1. [1] Он поставляется перорально в виде капсул или суспензии с шагом дозы 2 мг, 5 мг, 10 мг или 20 мг или 4 мг/мл соответственно. [5] Начальная доза составляет 1 мг/кг один раз в день или 2 мг/кг один раз в день в течение 48 часов, если у пациента острая печеночная недостаточность. Реакция пациента на нитизинон оценивается путем измерения активности свертывания крови и уровня СА в крови и моче. Пациенты должны демонстрировать положительный ответ в течение 24–48 часов после первой дозы. Установление долгосрочной дозировки будет варьироваться от пациента к пациенту. Рекомендуется поддерживать уровень нитизинона на уровне 30–50 мкМ в кровотоке. [1]
До разработки нитизинона диетические ограничения и трансплантация печени были единственными формами лечения HT1. [2] Исследование эффективности лечения нитизиноном и диетическими ограничениями показало, что 93% людей выживали в течение двух, четырех и шести лет, что указывает на положительный прогноз стабилизации состояния болезни HT1. [5]
Тирозинемия I типа поражает мужчин и женщин в равной степени. По оценкам, ее распространенность составляет 1 на 100 000–120 000 рождений во всем мире. HT1 особенно распространена в регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан в Квебеке — один на 1850 рождений. Повышенная частота этого расстройства у лиц франко-канадского происхождения в Квебеке, как полагают, связана с уменьшением генетической гетерогенности в пределах первоначальной популяции основателей региона Сагеней-Лак-Сен-Жан. [11] Первоначальное поселение Сагеней-Лак-Сен-Жан (SLSJ) произошло между 1838 и 1911 годами. Из 28 656 поселенцев 75 процентов были выходцами из соседнего региона Шарлевуа . Заселение региона Шарлевуа началось в 1675 году, когда 599 основателей, в основном французского происхождения, переехали в этот регион из района города Квебек. [ необходима цитата ]
Во всем мире тирозинемия I типа поражает около 1 человека из 100 000. Этот тип тирозинемии гораздо более распространен в Квебеке, Канада. Общая заболеваемость в Квебеке составляет около 1 из 16 000 человек. В регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан в Квебеке тирозинемия I типа поражает 1 человека из 1846. [12] По оценкам, частота носительства составляет от 1 из 20 до 1 из 31. [ 13 ]
Нитизинон впервые был использован для клинического лечения тирозинемии типа I в 1991 году. Нитизинон был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в исключительных обстоятельствах в 2005 году. Первоначально нитизинон был разработан как гербицид компанией Zeneca Agrochemicals. Было эпидемиологически замечено, что рост растений и сорняков подавлялся под кустом хвоща (Callistemon citrinus). Стало ясно, что ни тень, ни опад этих растений не были ответственны за подавление роста растений и сорняков. Вместо этого было показано, что вещество, которое было идентифицировано как лептоспермон, в почве под кустом хвоща обладает отбеливающей активностью в отношении появляющихся растений. Аллелохимический лептоспермон был извлечен из куста хвоща и химически охарактеризован. Лептоспермон принадлежит к семейству трикетонов и подавляет развитие хлоропластов из-за недостатка пластохинона, вторичного по отношению к ингибированию печеночной 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (HPPD); таким образом, он послужил образцом для синтеза нитизинона. [9]
В 1932 году Грейс Мидс впервые описала «новое нарушение метаболизма тирозина». Она придумала термин «тирозиноз» после того, как обнаружила 4-гидроксифенилпируват в моче 49-летнего мужчины с миастенией гравис. Она предположила, что метаболический дефект у этого пациента был вызван дефицитом 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, но ее случай остается загадочным и с тех пор ему был присвоен отдельный номер OMIM. Первый типичный пациент с гепаторенальной тирозинемией был описан в 1956 году Маргарет Д. Бейбер в больнице Edgware General Hospital в Миддлсексе, Англия. Начиная со следующего года, Киёси Сакаи и коллеги из Медицинской школы Университета Дзикей в Токио опубликовали 3 отчета, описывающих клинические, биохимические и патологические результаты у 2-летнего мальчика с гепаторенальной тирозинемией, у которого тогда считали «атипичный» случай тирозиноза. Между 1963 и 1965 годами шведский педиатр Рольф Зеттерстрём и его коллеги из Каролинского института в Швеции опубликовали первый подробный клинический отчет о гепаторенальной тирозинемии и ее вариантах. Вскоре после этого канадская группа также описала клинические и лабораторные результаты гепаторенальной тирозинемии. И скандинавская, и канадская группы предположили, что японские пациенты, описанные ранее Сакаи и его коллегами, имели то же самое расстройство, а именно гепаторенальную тирозинемию. В 1965 году возникли сомнения в том, что основной биохимической причиной гепаторенальной тирозинемии была дефектная форма фермента 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. В 1977 году Бенгт Линдблад и его коллеги из Гетеборгского университета в Швеции продемонстрировали, что фактический дефект, вызывающий гепаторенальную тирозинемию, связан с ферментом фумарилацетоацетатгидролазой. Это было впоследствии подтверждено с помощью прямых ферментных анализов. [14]
В марте 2014 года исследование успешно использовало редактирование гена CRISPR для исправления мутации гена FAH в гепатоцитах в мышиной модели человеческой тирозинемии I типа. [15] Исследование показало, что одна гидродинамическая инъекция ДНК-плазмиды , кодирующей Cas9 и sgRNA , вместе с шаблоном репарации ssDNA вылечила достаточно гепатоцитов от SNP гена FAH к гену дикого типа, чтобы вылечить симптом потери веса при тирозинемии I типа у мышей. Поскольку человеческая тирозинемия I типа вызвана аналогичной мутацией в том же гене, это открытие создает прецедент для дальнейших исследований методов редактирования генов для HT1.
По состоянию на апрель 2020 года в США проводятся два новых клинических испытания биомаркера на основе масс-спектрометрии для ранней и чувствительной диагностики тирозинемии 1 типа из плазмы крови. [16]