stringtranslate.com

Супрессор опухолей фон Гиппеля–Линдау

Супрессор опухолей фон Гиппеля–Линдау, также известный как pVHL , — это белок , который у людей кодируется геном VHL . Мутации гена VHL связаны с болезнью фон Гиппеля–Линдау , которая характеризуется гемангиобластомами головного мозга, спинного мозга и сетчатки. Она также связана с поражениями почек и поджелудочной железы. [5]

Функция

Белок, кодируемый геном VHL, является компонентом распознавания субстрата белкового комплекса, включающего элонгин B , элонгин C и куллин-2 , и обладает активностью убиквитинлигазы E3 . Этот комплекс участвует в убиквитинировании и последующей деградации факторов, индуцируемых гипоксией (HIF), которые являются факторами транскрипции, играющими центральную роль в регуляции экспрессии генов в ответ на изменение уровня кислорода. Субъединица РНК-полимеразы II POLR2G/RPB7 также считается целью этого белка. Наблюдались альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы. [6]

Регуляция HIF1α pVHL. При нормальном уровне кислорода HIF1α связывается с pVHL через 2 гидроксилированных остатка пролина и полиубиквитинируется pVHL. Это приводит к его деградации через протеасому. Во время гипоксии остатки пролина не гидроксилируются, и pVHL не может связываться. HIF1α вызывает транскрипцию генов, содержащих элемент ответа на гипоксию. При заболевании VHL генетические мутации вызывают изменения в белке pVHL, обычно в сайте связывания HIF1α.

Полученный белок производится в двух формах, 18  кДа и 30 кДа, который функционирует как супрессор опухолей . Считается, что основным действием белка VHL является его активность убиквитинлигазы E3, которая приводит к тому, что определенные целевые белки «маркируются» для деградации.

Наиболее изученной из этих мишеней является фактор, индуцируемый гипоксией 1a (HIF1a), фактор транскрипции , который индуцирует экспрессию ряда факторов, связанных с ангиогенезом . [7]

HIF необходимы для роста опухоли, поскольку большинство видов рака требуют высокой метаболической активности и поставляются только структурно или функционально неадекватной сосудистой сетью. Активация HIF обеспечивает усиленный ангиогенез , который, в свою очередь, обеспечивает повышенное поглощение глюкозы. В то время как HIF в основном активны в условиях гипоксии, клетки почечной карциномы с дефектом VHL демонстрируют конститутивную активацию HIF даже в оксигенированной среде.

Очевидно, что VHL и HIF тесно взаимодействуют. Во-первых, все мутации почечно-клеточной карциномы в VHL, которые были протестированы, влияют на способность белка модифицировать HIF. Кроме того, активация HIF может быть обнаружена в самых ранних событиях в онкогенезе у пациентов с синдромом VHL. В нормальных клетках в гипоксических условиях HIF1A активируется с небольшой активацией HIF2A. Однако в опухолях баланс HIF1A и HIF2A смещен в сторону HIF2A. В то время как HIF1A служит проапоптотическим фактором, HIF2A взаимодействует с циклином D1 . Это приводит к повышению выживаемости из-за более низких показателей апоптоза и повышенной пролиферации из-за активации циклина D1. [8] Недавний общегеномный анализ (GWAS) связывания HIF при раке почки показал, что HIF1A связывается выше по течению от преимущественно хороших прогностических генов, в то время как HIF2A связывается выше по течению от преимущественно плохих прогностических генов. Это указывает на то, что распределение фактора транскрипции HIF при раке почки имеет большое значение в определении исхода у пациентов. [9]

В нормальной клетке с активным белком VHL, HIF альфа регулируется гидроксилированием в присутствии кислорода. Когда присутствуют железо, 2-оксоглутарат и кислород, HIF инактивируется гидроксилазами HIF. Гидроксилирование HIF создает сайт связывания для pVHL (белковый продукт гена VHL). [10] pVHL направляет полиубиквитинирование HIF1A, гарантируя, что этот белок будет деградировать протеасомой. В гипоксических условиях субъединицы HIF1A накапливаются и связываются с HIFB. Этот гетеродимер HIF является фактором транскрипции, который активирует гены, кодирующие белки, такие как фактор роста эндотелия сосудов ( VEGF ) и эритропоэтин, белки, которые оба участвуют в ангиогенезе. Клетки с аномальным pVHL не способны нарушить образование этих димеров и, следовательно, ведут себя так, как будто они находятся в состоянии гипоксии даже в оксигенированной среде.

HIF также был связан с mTOR , центральным контроллером решений роста. Недавно было показано, что активация HIF может инактивировать mTOR. [11]

HIF может помочь объяснить органоспецифическую природу синдрома VHL. Было высказано предположение, что конститутивная активация HIF в любой клетке может привести к раку, но что в органах, не затронутых синдромом VHL, есть избыточные регуляторы HIF. Эта теория была опровергнута несколько раз, поскольку во всех типах клеток потеря функции VHL приводит к конститутивной активации HIF и ее нисходящим эффектам. Другая теория гласит, что хотя во всех клетках потеря VHL приводит к активации HIF, в большинстве клеток это не приводит к преимуществам в пролиферации или выживании. Кроме того, природа мутации в белке VHL приводит к фенотипическим проявлениям в картине развивающегося рака. Нонсенс-мутации или делеции белка VHL были связаны с VHL типа 1 с низким риском феохромоцитомы (опухоли надпочечников). VHL типа 2 был связан с миссенс-мутациями и связан с высоким риском феохромоцитомы. Тип 2 также был дополнительно подразделен на основе риска почечно-клеточной карциномы. В типах 1, 2A и 2B мутант pVHL дефектен в регуляции HIF, тогда как мутант типа 2C дефектен в регуляции протеинкиназы C. [10] Эти корреляции генотипа и фенотипа предполагают, что миссенс-мутации pVHL приводят к « усилению функции » белка. [12]

Участие VHL в раке почечных клеток можно объяснить несколькими характеристиками почечных клеток. Во-первых, они более чувствительны к воздействию факторов роста, создаваемых ниже активации HIF, чем другие клетки. Во-вторых, связь с циклином D1 (как упоминалось выше) наблюдается только в почечных клетках. Наконец, многие клетки в почках обычно функционируют в гипоксических условиях. Это может дать им пролиферативное преимущество перед другими клетками в гипоксической среде. [10]

В дополнение к взаимодействию с HIF белок VHL также может ассоциироваться с тубулином . [13] Затем он способен стабилизировать и, таким образом, удлинять микротрубочки. Эта функция играет ключевую роль в стабилизации веретена во время митоза. Удаление VHL вызывает резкое увеличение разориентированных и вращающихся веретен во время митоза. Через пока не известный механизм VHL также увеличивает концентрацию MAD2 , важного белка контрольной точки веретена. Таким образом, потеря VHL приводит к ослаблению контрольной точки и, как следствие, к неправильной сегрегации хромосом и анеуплоидии . [14]

Патология

Синдром фон Гиппеля–Линдау (VHL) — это доминантно наследуемый наследственный раковый синдром, предрасполагающий к различным злокачественным и доброкачественным опухолям глаз, головного мозга, спинного мозга, почек, поджелудочной железы и надпочечников. Зародышевая мутация этого гена лежит в основе семейного наследования синдрома VHL. Люди с синдромом VHL наследуют одну мутацию в белке VHL, которая приводит к потере или изменению нормальной функции белка. Со временем спорадическая мутация во второй копии белка VHL может привести к карциномам, в частности гемангиобластомам, поражающим печень и почки, почечным (и вагинальным) светлоклеточным аденокарциномам.

Потеря активности белка VHL приводит к увеличению количества HIF1a и, таким образом, повышению уровней ангиогенных факторов, включая VEGF и PDGF . В свою очередь, это приводит к нерегулируемому росту кровеносных сосудов , одному из предпосылок опухоли . Кроме того, VHL участвует в поддержании дифференцированного фенотипа в почечных клетках. [8] Кроме того, эксперименты с культурой клеток с клетками VHL -/- показали, что добавление pVHL может вызвать мезенхимально- эпителиальный переход . Эти данные свидетельствуют о том, что VHL играет центральную роль в поддержании дифференцированного фенотипа в клетке. [10]

Кроме того, pVHL важен для формирования внеклеточного матрикса . [12] Этот белок также может быть важен для ингибирования матриксных металлопротеиназ. Эти идеи чрезвычайно важны при метастазах клеток с дефицитом VHL. При классическом заболевании VHL одного аллеля дикого типа в VHL, по-видимому, достаточно для поддержания нормальной кардиопульмональной функции. [15]

Уход

Предлагаемые цели для рака, связанного с VHL, включают цели пути HIF, такие как VEGF. Ингибиторы рецептора VEGF сорафениб , сунитиниб , пазопаниб и недавно акситиниб были одобрены FDA. [10] Аналоги ингибитора mTOR рапамицина [16] эверолимус и темсиролимус или моноклональное антитело VEGF бевацизумаб также могут быть вариантом.

Поскольку для инактивации HIF необходимы железо, 2-оксоглутарат и кислород, было высказано предположение, что недостаток этих кофакторов может снизить способность гидроксилаз инактивировать HIF. Недавнее исследование показало, что в клетках с высокой активацией HIF даже в оксигенированной среде она обращалась вспять при снабжении клеток аскорбатом. [17] Таким образом, витамин C может быть потенциальным средством лечения опухолей, вызванных HIF.

Взаимодействия

Было показано, что супрессор опухолей фон Гиппеля–Линдау взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000134086 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000033933 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Бен-Сковронек I, Козачук С (2015). «Синдром фон Хиппеля-Линдау». Гормональные исследования в педиатрии . 84 (3): 145–52. дои : 10.1159/000431323 . ПМИД  26279462.
  6. ^ «Ген Энтреза: супрессор опухолей VHL фон Гиппеля–Линдау».
  7. ^ Czyzyk-Krzeska MF, Meller J (апрель 2004 г.). «супрессор опухолей фон Гиппеля–Линдау: не только палач HIF». Тенденции в молекулярной медицине . 10 (4): 146–9. doi :10.1016/j.molmed.2004.02.004. PMID  15162797.
  8. ^ ab Максвелл, 2005
  9. ^ Salama R, Masson N, Simpson P, Sciesielski LK, Sun M, Tian YM, Ratcliffe PJ, Mole DR (2015). «Гетерогенные эффекты активации прямого пути гипоксии при раке почки». PLOS ONE . 10 (8): e0134645. Bibcode : 2015PLoSO..1034645S. doi : 10.1371/journal.pone.0134645 . PMC 4532367. PMID  26262842 . 
  10. ^ abcde Kaelin WG (январь 2007 г.). «Белок-супрессор опухолей фон Гиппеля–Линдау и светлоклеточная почечная карцинома». Clinical Cancer Research . 13 (2 Pt 2): 680s–684s. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1865 . PMID  17255293.
  11. ^ Brugarolas J, Lei K, Hurley RL, Manning BD, Reiling JH, Hafen E, Witters LA, Ellisen LW, Kaelin WG (декабрь 2004 г.). «Регуляция функции mTOR в ответ на гипоксию с помощью REDD1 и комплекса супрессоров опухолей TSC1/TSC2». Genes & Development . 18 (23): 2893–904. doi :10.1101/gad.1256804. PMC 534650 . PMID  15545625. 
  12. ^ ab Kaelin WG (сентябрь 2002 г.). «Молекулярная основа наследственного ракового синдрома VHL». Nature Reviews. Cancer . 2 (9): 673–82. doi :10.1038/nrc885. PMID  12209156. S2CID  20186415.
  13. ^ Lolkema MP, Mehra N, Jorna AS, van Beest M, Giles RH, Voest EE (декабрь 2004 г.). «Белок-супрессор опухолей фон Гиппеля–Линдау влияет на динамику микротрубочек на периферии клетки». Experimental Cell Research . 301 (2): 139–46. doi :10.1016/j.yexcr.2004.07.016. PMID  15530850. S2CID  37709417.
  14. ^ Thoma CA, Toso A, Gutbrodt KL, Reggi SP, Frew IJ, Schraml P, Hergovich A, Loch H, Meraldi P, Trek W (2009). «Потеря VHL вызывает дезориентацию веретена и нестабильность хромосом». Nature Cell Biology . 11 (8): 994–1001. doi :10.1038/ncb1912. PMID  19620968. S2CID  5287739.
  15. ^ Formenti F, Beer PA, Croft QP, Dorrington KL, Gale DP, Lappin TR, Lucas GS, Maher ER, Maxwell PH, McMullin MF, O'Connor DF, Percy MJ, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Smith TG, Talbot NP, Robbins PA (июнь 2011 г.). «Кардиопульмональная функция при двух человеческих расстройствах пути индуцируемого гипоксией фактора (HIF): болезнь фон Гиппеля–Линдау и мутация усиления функции HIF-2alpha». FASEB Journal . 25 (6): 2001–11. doi : 10.1096/fj.10-177378 . PMC 3159892. PMID  21389259 . 
  16. ^ Kaelin WG (сентябрь 2004 г.). «Ген-супрессор опухолей фон Гиппеля–Линдау и рак почек». Clinical Cancer Research . 10 (18 Pt 2): 6290S–5S. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-sup-040025 . PMID  15448019.
  17. ^ Knowles HJ, Raval RR, Harris AL, Ratcliffe PJ (апрель 2003 г.). «Влияние аскорбата на активность фактора, индуцируемого гипоксией, в раковых клетках». Cancer Research . 63 (8): 1764–8. PMID  12702559.
  18. ^ abc Menon S, Tsuge T, Dohmae N, Takio K, Wei N (2008). "Ассоциация SAP130/SF3b-3 с комплексами убиквитинлигазы Cullin-RING и ее регуляция сигналосомой COP9". BMC Biochemistry . 9 : 1. doi : 10.1186/1471-2091-9-1 . PMC 2265268. PMID  18173839 . 
  19. ^ abc Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S и др. (2007). "Крупномасштабное картирование взаимодействий белок-белок человека с помощью масс-спектрометрии". Молекулярная системная биология . 3 : 89. doi :10.1038/msb4100134. PMC 1847948 . PMID  17353931. 
  20. ^ abc Ohh M, Takagi Y, Aso T, Stebbins CE, Pavletich NP, Zbar B, Conaway RC, Conaway JW, Kaelin WG (декабрь 1999 г.). «Синтетические пептиды определяют критические контакты между элонгином C, элонгином B и белком фон Гиппеля–Линдау». Журнал клинических исследований . 104 (11): 1583–91. doi :10.1172/JCI8161. PMC 481054. PMID 10587522  . 
  21. ^ abc Hacker KE, Lee CM, Rathmell WK (2008). Zhang B (ред.). "Мутации VHL типа 2B сохраняют форму и функцию комплекса VBC". PLOS ONE . ​​3 (11): e3801. Bibcode :2008PLoSO...3.3801H. doi : 10.1371/journal.pone.0003801 . PMC 2583047 . PMID  19030229. 
  22. ^ Камура Т., Буриан Д., Ян К., Шмидт С.Л., Лейн В.С., Куэридо Э., Брантон П.Е., Шилатифард А., Конавей Р.К., Конавей Дж.В. (август 2001 г.). «Muf1, новый белок с богатым лейцином повтором, взаимодействующий с элонгином BC, который может собираться с Cul5 и Rbx1 для восстановления убиквитинлигазы». Журнал биологической химии . 276 (32): 29748–53. doi : 10.1074/jbc.M103093200 . PMID  11384984.
  23. ^ ab Zhou MI, Wang H, Ross JJ, Kuzmin I, Xu C, Cohen HT (октябрь 2002 г.). «Супрессор опухолей фон Хиппеля–Линдау стабилизирует новый растительный гомеодоменный белок Jade-1». Журнал биологической химии . 277 (42): 39887–98. doi : 10.1074/jbc.M205040200 . PMID  12169691.
  24. ^ ab Tsuchiya H, Iseda T, Hino O (июль 1996 г.). «Идентификация нового белка (VBP-1), связывающегося с продуктом гена-супрессора опухолей фон Гиппеля–Линдау (VHL)». Cancer Research . 56 (13): 2881–5. PMID  8674032.
  25. ^ ab Mahon PC, Hirota K, Semenza GL (октябрь 2001 г.). «FIH-1: новый белок, который взаимодействует с HIF-1alpha и VHL для опосредования репрессии транскрипционной активности HIF-1». Genes & Development . 15 (20): 2675–86. doi :10.1101/gad.924501. PMC 312814 . PMID  11641274. 
  26. ^ abc Kim BY, Kim H, Cho EJ, Youn HD (февраль 2008 г.). «Nur77 повышает активность HIF-альфа, ингибируя деградацию, опосредованную pVHL». Experimental & Molecular Medicine . 40 (1): 71–83. doi :10.3858/emm.2008.40.1.71. PMC 2679322 . PMID  18305400. 
  27. ^ abc Min JH, Yang H, Ivan M, Gertler F, Kaelin WG, Pavletich NP (июнь 2002 г.). «Структура комплекса HIF-1alpha -pVHL: распознавание гидроксипролина в сигнализации». Science . 296 (5574): 1886–9. Bibcode :2002Sci...296.1886M. doi : 10.1126/science.1073440 . PMID  12004076. S2CID  19641938.
  28. ^ ab Corn PG, McDonald ER, Herman JG , El-Deiry WS (ноябрь 2003 г.). «Tat-связывающий белок-1, компонент протеасомы 26S, участвует в функции убиквитинлигазы E3 белка фон Гиппеля–Линдау». Nature Genetics . 35 (3): 229–37. doi :10.1038/ng1254. PMID  14556007. S2CID  22798700.
  29. ^ Li Z, Wang D, Na X, Schoen SR, Messing EM, Wu G (апрель 2003 г.). «Белок VHL рекрутирует новый белок домена KRAB-A для подавления транскрипционной активности HIF-1alpha». The EMBO Journal . 22 (8): 1857–67. doi :10.1093/emboj/cdg173. PMC 154465. PMID  12682018 . 
  30. ^ Tanimoto K, Makino Y, Pereira T, Poellinger L (август 2000 г.). «Механизм регуляции фактора-1 альфа, индуцируемого гипоксией, белком-супрессором опухолей фон Гиппеля–Линдау». The EMBO Journal . 19 (16): 4298–309. doi :10.1093/emboj/19.16.4298. PMC 302039. PMID  10944113 . 
  31. ^ Yu F, White SB, Zhao Q, Lee FS (август 2001 г.). «Связывание HIF-1alpha с VHL регулируется чувствительным к стимулам гидроксилированием пролина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (17): 9630–5. Bibcode : 2001PNAS...98.9630Y. doi : 10.1073 /pnas.181341498 . PMC 55503. PMID  11504942. 
  32. ^ Jung JE, Kim HS, Lee CS, Shin YJ, Kim YN, Kang GH, Kim TY, Juhnn YS, Kim SJ, Park JW, Ye SK, Chung MH (октябрь 2008 г.). «STAT3 ингибирует деградацию HIF-1alpha с помощью убиквитинирования, опосредованного pVHL». Experimental & Molecular Medicine . 40 (5): 479–85. doi :10.3858/emm.2008.40.5.479. PMC 2679355 . PMID  18985005. 
  33. ^ Андре Х, Перейра ТС (октябрь 2008 г.). «Идентификация альтернативного механизма деградации гипоксией-индуцируемого фактора-1альфа». Журнал биологической химии . 283 (43): 29375–84. doi : 10.1074/jbc.M805919200 . PMC 2662024. PMID  18694926 . 
  34. ^ Park YK, Ahn DR, Oh M, Lee T, Yang EG, Son M, Park H (июль 2008 г.). «Донор оксида азота, (+/-)-S-нитрозо-N-ацетилпеницилламин, стабилизирует трансактивный индуцируемый гипоксией фактор-1альфа, ингибируя рекрутирование фон Гиппеля–Линдау и гидроксилирование аспарагина». Молекулярная фармакология . 74 (1): 236–45. doi :10.1124/mol.108.045278. PMID  18426857. S2CID  31675735.
  35. ^ ab Li Z, Na X, Wang D, Schoen SR, Messing EM, Wu G (февраль 2002 г.). «Убиквитинирование нового деубиквитинирующего фермента требует прямого связывания с белком-супрессором опухолей фон Гиппеля–Линдау». Журнал биологической химии . 277 (7): 4656–62. doi : 10.1074/jbc.M108269200 . PMID  11739384.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки