stringtranslate.com

Синдром прихоти

Синдром WHIM (или синдром бородавок , гипогаммаглобулинемии , иммунодефицита и миелокатексиса ) — редкое врожденное иммунодефицитное заболевание, характеризующееся хронической нециклической нейтропенией .

Патофизиология

Синдром WHIM является результатом аутосомно-доминантных мутаций в гене хемокинового рецептора CXCR4 [1] [ 2], что приводит к укорочению карбоксиконца рецептора на 10–19 остатков. Мутантный ген расположен на 2q21. Укорочение белка рецептора приводит к невозможности подавления после стимуляции. Таким образом, рецептор остается в активированном состоянии. [3] Синдром WHIM является одним из немногих заболеваний, напрямую и в первую очередь вызванных аберрантным хемокином, что делает его молекулярную биологию важной для понимания роли клеточной сигнализации и трафика. [ необходима цитата ]

Также наблюдалась связь с GRK3 . [4]

Диагноз

Пациенты демонстрируют повышенную восприимчивость к бактериальным и вирусным инфекциям, особенно от вируса папилломы человека общего серотипа , что приводит к появлению бородавок на руках и ногах, начиная с детства. Миелокатексис относится к задержке ( катексис ) нейтрофилов в костном мозге ( миело ). Кроме того, уровни лимфоцитов и антител IgG (гаммаглобулинов) часто являются недостаточными. [ необходима цитата ]

Уход

Инфузии иммуноглобулина могут снизить частоту бактериальных инфекций, а терапия G-CSF или GM-CSF улучшает количество нейтрофилов в крови. [5]

Поскольку синдром WHIM является молекулярным заболеванием, возникающим из-за мутаций с усилением функции в CXCR4, доклинические исследования выявили плериксафор , специфический антагонист CXCR4 , как потенциальное терапевтическое средство на основе механизма для лечения этого заболевания. [6] Два последующих клинических испытания с участием нескольких пациентов с синдромом WHIM продемонстрировали, что плериксафор может увеличивать количество лейкоцитов и продолжает оставаться перспективной целевой терапией. [7] [8]

Была выявлена ​​женщина со спонтанной ремиссией синдрома WHIM из-за хромотрипсиса в одной из ее стволовых клеток крови. [9] [10]

В поддержку этих исследований клиническое исследование фазы I 2014 года лечило трех пациентов с диагнозом синдром WHIM с помощью плериксафора дважды в день в течение шести месяцев. У всех трех пациентов до лечения наблюдалось несколько рецидивирующих инфекций, и у всех наблюдалось увеличение количества лейкоцитов после лечения. У одного пациента (P3) наблюдалось снижение количества инфекций на 40%, в то время как у оставшихся двух пациентов (P1 и P2) не было инфекций на протяжении всего лечения. Плериксафор также может обладать свойствами против вируса папилломы человека ( ВПЧ ), поскольку у всех пациентов наблюдалось уменьшение или полное исчезновение бородавок. Хотя это лечение показывает многообещающие результаты в лечении нейтропении (снижение количества лейкоцитов), это исследование не показало увеличения иммуноглобулинов в организме. [11] Было одобрено клиническое исследование фазы III для сравнения способности плериксафора предотвращать инфекции с текущим лечением G-CSF у пациентов с WHIM. [12]

Мавориксафор (Ксолремди) — это низкомолекулярный препарат, нацеленный на мутации CXCR4, он был одобрен для медицинского применения в США в апреле 2024 года. [13]

Ссылки

  1. ^ Hernandez PA, Gorlin RJ, Lukens JN и др. (май 2003 г.). «Мутации в гене рецептора хемокинов CXCR4 связаны с синдромом WHIM, комбинированным иммунодефицитным заболеванием». Nat. Genet . 34 (1): 70–4. doi :10.1038/ng1149. PMID  12692554. S2CID  25010857.
  2. ^ Каваи Т., Чой У., Кардвелл Л. и др. (январь 2007 г.). «Миелокатексис синдрома WHIM, воспроизведенный в модели ксенотрансплантата мышей NOD/SCID, привитых здоровыми стволовыми клетками человека, трансдуцированными укороченным на С-конце CXCR4». Кровь . 109 (1): 78–84. doi :10.1182/blood-2006-05-025296. PMC 1785067 . PMID  16946301. 
  3. ^ Lagane B, Chow KY, Balabanian K, et al. (Июль 2008). «Димеризация CXCR4 и сигнализация, опосредованная бета-аррестином, объясняют повышенный хемотаксис CXCL12 при синдроме WHIM» (PDF) . Blood . 112 (1): 34–44. doi :10.1182/blood-2007-07-102103. PMID  18436740. S2CID  7067287.
  4. ^ Балабанян К, Левойе А, Клемм Л и др. (март 2008 г.). «Анализ лейкоцитов у пациентов с синдромом WHIM выявляет ключевую роль GRK3 в передаче сигналов CXCR4». J. Clin. Invest . 118 (3): 1074–84. doi :10.1172/JCI33187. PMC 2242619. PMID  18274673 . 
  5. ^ Wetzler M, Talpaz M, Kleinerman ES, et al. (1990). «Новое семейное иммунодефицитное расстройство, характеризующееся тяжелой нейтропенией, дефектным механизмом высвобождения костного мозга и гипогаммаглобулинемией». Am. J. Med . 89 (5): 663–72. doi :10.1016/0002-9343(90)90187-i. PMID  2239986.
  6. ^ McDermott DH, Lopez J, Deng F, et al. (2011). «AMD3100 является мощным антагонистом CXCR4(R334X), гиперфункционального мутантного хемокинового рецептора и причины синдрома WHIM». J. Cell. Mol. Med . 15 (10): 2071–81. doi :10.1111/j.1582-4934.2010.01210.x. PMC 3071896. PMID  21070597 . 
  7. ^ McDermott DH, et al. (2011). «Антагонист CXCR4 плериксафор корректирует панлейкопению у пациентов с синдромом WHIM». Blood . 118 (18): 4957–62. doi :10.1182/blood-2011-07-368084. PMC 3208300 . PMID  21890643. 
  8. ^ Dale DC и др. (ноябрь 2011 г.). «Антагонист CXCR4 плериксафор является потенциальной терапией миелокатексиса, синдрома WHIM». Blood . 118 (18): 4963–6. doi :10.1182/blood-2011-06-360586. PMC 3673761 . PMID  21835955. 
  9. ^ Кайзер, Джоселин (5 февраля 2015 г.). «Разрушенная хромосома излечила женщину от иммунного заболевания». Наука .
  10. ^ Дэвид Х. Макдермотт; Цзи-Лян Гао; Цянь Лю; Мария Сивицки; Крейг Мартенс; Пейонетт Джейкобс; Дэниел Велес; Эрин Йим; Кристин Р. Брайк; Нэнси Сюй; Зуньян Дай; Марта М. Маркесен; Элина Стрегевская; Нана Кватемаа; Нарда Теобальд; Дебра А. Лонг Прил; Стефания Питталуга; Марк А. Раффельд; Кэтрин Р. Кальво; Ирина Марич; Ронан Десмонд; Кевин Л. Холмс; Дуглас Б. Кунс; Карл Балабанян; Франсуаза Башелери; Стивен Ф. Порселла; Гарри Л. Малех; Филип М. Мерфи (5 февраля 2015 г.). «Хромотриптическое лечение синдрома WHIM». Клетка . 160 (4): 686–699. doi :10.1016/j.cell.2015.01.014. ISSN 0092-8674  . PMC 4329071. PMID  25662009. 
  11. ^ Макдермотт, Дэвид Х.; Лю, Цянь; Велес, Дэниел; Лопес, Лизбет; Анайя-О'Брайен, Сандра; Ульрик, Джин; Кватемаа, Нана; Старлинг, Джуди; Флейшер, Томас А. (10.04.2014). «Клиническое исследование фазы 1 длительного лечения синдрома WHIM низкими дозами с помощью антагониста CXCR4 плериксафора». Кровь . 123 (15): 2308–2316. doi :10.1182/blood-2013-09-527226. ISSN  0006-4971. PMC 3983611 . PMID  24523241. 
  12. ^ "Plerixafor Versus G-CSF in the Treatment of People With WHIM Syndrome - Full Text View - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . Получено 25.02.2017 .
  13. ^ "FDA одобряет первый препарат для лечения синдрома WHIM, редкого расстройства". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 29 апреля 2024 г. Получено 29 апреля 2024 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .

Внешние ссылки