Нейтропения — это аномально низкая концентрация нейтрофилов (разновидность лейкоцитов ) в крови. [4] Нейтрофилы составляют большую часть циркулирующих лейкоцитов и служат основной защитой от инфекций , уничтожая бактерии , бактериальные фрагменты и вирусы, связанные с иммуноглобулинами , в крови . [5] Люди с нейтропенией более восприимчивы к бактериальным инфекциям, и без своевременной медицинской помощи состояние может стать опасным для жизни ( нейтропенический сепсис ). [6]
Нейтропению можно разделить на врожденную и приобретенную, при этом тяжелая врожденная нейтропения (SCN) и циклическая нейтропения (CyN) являются аутосомно-доминантными и в большинстве случаев вызваны гетерозиготными мутациями в гене ELANE ( нейтрофильной эластазы ). [7] Нейтропения может быть острой (временной) или хронической (длительной). Этот термин иногда используется как синоним « лейкопении » («дефицит количества лейкоцитов»). [8]
Снижение производства нейтрофилов связано с дефицитом витамина B12 и фолиевой кислоты , апластической анемией , опухолями , лекарственными препаратами, метаболическими заболеваниями, дефицитом питательных веществ и иммунными механизмами. В целом, наиболее распространенными проявлениями нейтропении в ротовой полости являются язвы, гингивит и пародонтит. Агранулоцитоз может проявляться в виде белесой или сероватой некротической язвы в полости рта без каких-либо признаков воспаления. Приобретенный агранулоцитоз встречается гораздо чаще, чем врожденная форма. К частым причинам приобретенного агранулоцитоза относятся лекарственные препараты (нестероидные противовоспалительные препараты, противоэпилептические средства, антитироидные препараты и антибиотики) и вирусная инфекция. Уровень смертности от агранулоцитоза составляет 7–10%. Чтобы справиться с этим, рекомендуется применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) или переливание гранулоцитов , а также использование антибиотиков широкого спектра действия для защиты от бактериальных инфекций. [9]
Признаки и симптомы нейтропении включают лихорадку , болезненное глотание , боль в деснах , абсцессы кожи и отит . Эти симптомы могут существовать потому, что люди с нейтропенией часто страдают инфекцией . [3]
У детей могут проявляться признаки раздражительности и плохого питания . [10] Гипотония также наблюдалась у людей с этим заболеванием. [6]
Причины нейтропении можно разделить на преходящие и хронические . Причины можно разделить на следующие группы: [1] [2] [11] [12]
Тяжелые бактериальные инфекции, особенно у людей с сопутствующими гематологическими заболеваниями или алкоголизмом , могут истощать запасы нейтрофилов и приводить к нейтропении. [2] Грамположительные бактерии присутствуют в 60–70% бактериальных инфекций. Существуют серьезные опасения по поводу устойчивых к антибиотикам организмов. К ним относятся метициллин-резистентный золотистый стафилококк ( MRSA ) или ванкомицин-резистентный энтерококк ( VRE ). [31]
Дефицит питательных веществ, такой как дефицит витамина B12 , фолиевой кислоты , меди или белково-калорийная недостаточность , связан с хронической нейтропенией. Однако дефицит питательных веществ обычно связан со снижением количества других клеточных линий (множественная цитопения или панцитопения), а не с изолированной нейтропенией. [2]
Другими причинами врожденной нейтропении являются синдром Швахмана-Даймонда , циклическая нейтропения, синдромы недостаточности костного мозга , гипоплазия хряща и волос, ретикулярная дисгенезия и синдром Барта . Вирусы, поражающие предшественники нейтрофилов, также могут быть причиной нейтропении. Выявлены вирусы, оказывающие влияние на нейтрофилы, — краснуха и цитомегаловирус. [1] Хотя организм может производить нормальный уровень нейтрофилов, в некоторых случаях разрушение чрезмерного количества нейтрофилов может привести к нейтропении. Это: [1]
По патофизиологии нейтропении можно разделить на врожденную и приобретенную . Врожденная нейтропения (тяжелая и циклическая ) является аутосомно-доминантной , с мутациями в гене ELA2 ( нейтрофильной эластазы ) как наиболее распространенной генетической причиной этого состояния. [7] Приобретенная нейтропения (иммуноассоциированная нейтропения) возникает из-за антинейтрофильных антител , которые нацелены на специфичные для нейтрофилов антигены , в конечном итоге изменяя функцию нейтрофилов. [32] Кроме того, новые исследования показывают, что нейтропения без идентифицируемой этиологии (идиопатическая нейтропения) может быть результатом вялотекущего хронического воспалительного процесса с аномальной чрезмерной выработкой миелосупрессивных цитокинов в исследовании, проведенном на острове Крит. [33]
Нейтропеническая лихорадка может осложнить лечение рака . Наблюдения за детьми отметили, что грибковые инфекции чаще развиваются у лиц с нейтропенией. Смертность увеличивается во время лечения рака, если также присутствует нейтропения. [6] Врожденная нейтропения определяется количеством нейтрофилов в крови (абсолютное число нейтрофилов или АНК) < 0,5 × 10 9 /л и рецидивирующими бактериальными инфекциями, начинающимися в очень раннем детстве. [34] Врожденная нейтропения связана с аллоиммунизацией , сепсисом, материнской гипертензией , синдромом переливания крови от близнеца к близнецу и резус-гемолитической болезнью . [1]
Нейтропения может быть результатом самых разных последствий, включая прием определенных видов лекарств, воздействие токсинов окружающей среды, дефицит витаминов, метаболические нарушения, а также рак, вирусные или бактериальные инфекции. Нейтропения сама по себе является редким явлением, но может клинически часто встречаться у онкологических больных [35] и у лиц с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии (лекарственная нейтропения). Кроме того, острую нейтропению часто можно наблюдать у людей, выздоравливающих от вирусной инфекции или в поствирусном состоянии. Между тем, существует несколько подтипов нейтропении, которые являются более редкими и хроническими, включая приобретенную (идиопатическую) нейтропению, циклическую нейтропению, аутоиммунную нейтропению и врожденную нейтропению. [36] [37]
Нейтропения, развивающаяся в ответ на химиотерапию, обычно становится очевидной через семь-четырнадцать дней после лечения. Этот период известен как надир или «низкая точка». [38] [39] Состояниями, указывающими на наличие нейтропенической лихорадки, являются имплантированные устройства; индукция лейкемии; нарушение слизистого, мукоцилиарного и кожного барьеров; быстрое снижение абсолютного числа нейтрофилов, продолжительность нейтропении >7–10 дней и другие заболевания, имеющиеся у пациента. [31]
Признаки инфекции могут быть незаметными. Лихорадка является частым и ранним явлением. Иногда упускают из виду наличие гипотермии , которая может присутствовать при сепсисе. Физикальное обследование и сбор анамнеза, а также физикальное обследование сосредоточено на очагах инфекции. Оцениваются участки постоянных линий, участки повреждения кожи, носовые пазухи, носоглотка, бронхи и легкие, пищеварительный тракт и кожа. [31]
Диагноз нейтропении ставится на основании обнаружения низкого количества нейтрофилов при общем анализе крови . Как правило, для постановки правильного диагноза необходимы другие исследования. Если диагноз неясен или есть подозрения на серьезные причины, может потребоваться биопсия костного мозга . Биопсия костного мозга позволяет выявить нарушения миелопоэза, способствующие нейтропении, например стадию остановки развития миелоидных клеток-предшественников. [2] Биопсия костного мозга также может использоваться для мониторинга развития миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелолейкоза (ОМЛ) у пациентов с хронической нейтропенией (особенно у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (ТВН), которая несет более высокий риск развития МДС). и ПОД)). [2] Другие обычно выполняемые исследования: серийный подсчет нейтрофилов при подозрении на циклическую нейтропению, тесты на антинейтрофильные антитела , скрининг аутоантител (и исследования на системную красную волчанку ), анализы на витамин B 12 и фолиевую кислоту . [40] [41] Ректальные исследования обычно не проводятся из-за повышенного риска попадания бактерий в кровоток и возможного развития абсцессов прямой кишки. [31]
Общепринятый референтный диапазон абсолютного числа нейтрофилов (АНК) у взрослых составляет от 1500 до 8000 клеток на микролитр (мкл) крови . Для классификации тяжести нейтропении на основе АНК (выраженного ниже в клетках/мкл) используются три общих принципа: [42]
Каждый из них получен либо в результате лабораторных испытаний, либо по формуле, приведенной ниже:
АНК = [1] [42] [43]
Лихорадка в сочетании с глубокой нейтропенией ( фебрильной нейтропенией ) считается неотложной медицинской помощью и требует применения антибиотиков широкого спектра действия. Абсолютное количество нейтрофилов менее 200 также считается неотложной медицинской помощью и почти всегда требует госпитализации и начала лечения антибиотиками широкого спектра действия с выбором конкретных антибиотиков на основе особенностей местной резистентности. [2] Меры предосторожности во избежание оппортунистических инфекций у пациентов с хронической нейтропенией включают поддержание надлежащей гигиены рук с мылом и водой, хорошую гигиену полости рта и избегание сильно загрязненных источников, которые могут содержать большие резервуары грибков, таких как мульча, строительные площадки и отходы птиц или других животных. [2]
Нейтропению можно лечить с помощью гематопоэтического фактора роста , гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора (G-CSF). Это цитокины, которые естественным образом присутствуют в организме. Эти факторы способствуют восстановлению нейтрофилов после противораковой терапии или при хронической нейтропении. [1] Препараты рекомбинантного фактора G-CSF, такие как филграстим [44], могут быть эффективны у людей с врожденными формами нейтропении, включая тяжелую врожденную нейтропению и циклическую нейтропению; [45] необходимое количество (дозировка) для стабилизации количества нейтрофилов значительно варьируется (в зависимости от состояния человека). [46] Рекомендации по лечению нейтропении в отношении диеты в настоящее время изучаются. [47] Тем, кто страдает хронической нейтропенией и не реагирует на Г-КСФ или имеет повышенный риск развития МДС или ОМЛ (из-за повышенных требований к дозировке Г-КСФ или наличия аномальных клеток-предшественников в костном мозге), часто требуются гемопоэтические препараты . трансплантация стволовых клеток как метод лечения. [2]
Большинство случаев неонатальной нейтропении являются временными. Антибиотикопрофилактика не рекомендуется из-за возможности стимулирования развития штаммов бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. [1]
Это цитокины, которые естественным образом присутствуют в организме. Эти факторы способствуют восстановлению нейтрофилов после противораковой терапии. [1]
Введение внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) имело определенный успех в лечении нейтропении аллоиммунного и аутоиммунного происхождения с частотой ответа около 50%. Переливание крови не дало эффекта. [1]
Пациентам с нейтропенией, вызванной лечением рака, можно назначать противогрибковые препараты. Кокрейновский обзор [48] обнаружил, что липидные формы амфотерицина B имеют меньше побочных эффектов, чем обычный амфотерицин B, хотя неясно, есть ли особые преимущества перед обычным амфотерицином B, если его применять в оптимальных условиях. В другом Кокрейновском обзоре [49] не удалось выявить разницу в эффектах между амфотерицином В и флуконазолом, поскольку доступные данные исследований анализировали результаты таким образом, что амфотерицин В не был в пользу.
В трех клинических исследованиях было показано , что трилациклиб, ингибитор CDK4/6 , вводимый примерно за тридцать минут до химиотерапии, значительно снижает возникновение нейтропении, вызванной химиотерапией, и связанную с ней потребность во вмешательствах, таких как введение G-CSF . [50] В феврале 2021 года препарат был одобрен FDA для применения у пациентов с мелкоклеточным раком легкого на обширной стадии. [50]
В ноябре 2023 года FDA одобрило эфбемаленограстим альфа . [51]
Если не лечить людей с лихорадкой и абсолютным числом нейтрофилов <500, смертность в течение 24 часов может достигать 70%. [31] Прогноз нейтропении зависит от причины. Антибиотики улучшают прогноз для людей с тяжелой нейтропенией. Нейтропеническая лихорадка у лиц, получавших лечение от рака, имеет смертность 4–30%. [52]
Нейтропения обычно выявляется вскоре после рождения, поражая от 6% до 8% всех новорожденных в отделениях интенсивной терапии новорожденных (ОИТН). Из примерно 600 000 новорожденных, ежегодно находящихся на лечении в отделениях интенсивной терапии в США, у 48 000 может быть диагностирована нейтропения. Частота нейтропении выше у недоношенных детей. От шести до пятидесяти восьми процентов недоношенных новорожденных диагностируют это аутоиммунное заболевание. Частота нейтропении коррелирует со снижением массы тела при рождении. Заболевание наблюдается у 38% детей грудного возраста с массой тела менее 1000 г, у 13% детей с массой тела менее 2500 г и у 3% доношенных детей с массой тела более 2500 г. Нейтропения часто носит временный характер и поражает большинство новорожденных только в первые несколько дней после рождения. У других заболевание становится более тяжелым и хроническим, что указывает на дефицит врожденного иммунитета. [1]
Более того, распространенность хронической нейтропении среди населения встречается редко. В исследовании, проведенном в Дании, более 370 000 человек были обследованы на наличие нейтропении. Опубликованные результаты показали, что только 1% обследованных имели нейтропению и обычно наблюдались у людей с ВИЧ, вирусными инфекциями, острыми лейкозами и миелодиспластическими синдромами . Исследование пришло к выводу, что наличие нейтропении является зловещим признаком, который требует дальнейшего расследования и наблюдения. [53]