stringtranslate.com

WWTR1

Белок-регулятор транскрипции 1, содержащий домен WW (WWTR1 [5] ), также известный как транскрипционный коактиватор с мотивом связывания PDZ (TAZ), представляет собой белок , который у людей кодируется геном WWTR1 . WWTR1 действует как корегулятор транскрипции и не влияет на транскрипцию в одиночку. [5] В комплексе с партнерами по связыванию факторов транскрипции WWTR1 помогает стимулировать экспрессию генов в путях, связанных с развитием , ростом и выживанием клеток , а также ингибирует апоптоз . [6] Аберрантная функция WWTR1 была связана с его ролью в развитии рака . [7] [8] [9] WWTR1 часто называют TAZ из-за его первоначальной характеристики с названием TAZ. Однако WWTR1 (TAZ) не следует путать с белком тафаззином , который изначально имел официальный символ гена TAZ, а теперь называется TAFAZZIN.

Структура

Структура белка WWTR1, предсказанная AlphaFold . [10]
Различия в связывающих доменах, присутствующих на транскрипционных корегуляторах, YAP и TAZ. [11]

WWTR1 содержит богатую пролином область, мотив связывания TEAD , домен WW , область спиральной спирали и домен трансактивации (TAD) , содержащий мотив связывания домена PDZ . WWTR1 (TAZ) не имеет домена связывания ДНК , поэтому он не может напрямую управлять транскрипцией. WWTR1 демонстрирует консервативную структурную гомологию с другим корегулятором транскрипции, yes-ассоциированным белком 1 (YAP) . [5] Как YAP, так и TAZ способны образовывать гомодимеры и гетеродимеры друг с другом посредством взаимодействий в домене спиральной спирали. [12] YAP и TAZ взаимодействуют с факторами транскрипции, способствуя формированию тканей . WWTR1 (TAZ) взаимодействует с различными транскрипционными партнерами, включая четыре члена семейства доменов TEA ( TEAD1 /2/ 3/ 4 ) через мотив связывания TEAD и несколько других факторов, содержащих мотив PPXY, который состоит из последовательности пролин - пролин -X (любая аминокислота ) - тирозин . Примерами таких партнеров являются Runx/PEBP2, AP2 , C/EBP, c-Jun , Krox-20 , Krox-24 , MEF2B , NF-E2 , Oct-4 и p73 , которые взаимодействуют с WWTR1 через домен WW. [6] Было показано, что домен трансактивации на C- конце (аминокислоты 165–395) важен для создания транскрипционных эффектов. [6]

Функция

WWTR1 (TAZ) и структурно схожий белок YAP действуют как транскрипционные коактиваторы и регулируются активацией пути Hippo.

WWTR1 (TAZ) играет важную роль в эмбриогенезе и развитии , [13] [14] которые включают регуляцию размера органов, [15] [16] [17] обновление стволовых клеток , [18] регенерацию тканей , [19] [18] остеогенез , [20] и ангиогенез . [21] Эти функции осуществляются посредством коактивации факторов транскрипции, которые способствуют росту, миграции и дифференцировке клеток, [15] [16] [17] таких как четыре члена семейства факторов транскрипции TEAD, ген Paired box 3 (PAX3) и факторы транскрипции, связанные с Runt (RUNX1/) 2 ). [11] Пролиферативные функции WWTR1 (TAZ) и его паралога YAP ограничиваются сигнальным путем Hippo . [22] [23] [24] Этот подавляющий путь состоит из каскада киназных сигналов, ядро ​​которого состоит из серин-треониновых киназ , STK3 / MST2 и STK4 / MST1 , которые, когда активны и образуют комплекс с регуляторным белком SAV1 , фосфорилируют и активируют киназы LATS1 / 2 , которые в комплексе с регуляторным белком MOB1 фосфорилируют и инактивируют YAP/TAZ. [14] [15] [25] Таким образом, активация Hippo останавливает рост клеток за счет снижения экспрессии пролиферативных генов, что приводит к снижению гибели клеток за счет ферроптоза [26] [27] и увеличению гибели клеток за счет апоптоза . [14] [15]

Функциональная избыточность с YAP

Сходства

WWTR1 (TAZ) имеет схожую структурную последовательность и мотивы связывания с yes-ассоциированным белком 1 (YAP) . [11] YAP и TAZ часто считаются функционально избыточными в существующей литературе. [11] Оба играют роль в развитии размера органов, а также в миграции клеток , заживлении ран , ангиогенезе и метаболизме , особенно в липогенезе . [11] [28] Инактивация YAP и TAZ происходит посредством фосфорилирования киназами в пути Hippo, а именно LATS1 и LATS2. [11] Это вовлекает связывание регуляторного белка 14-3-3 , который предотвращает локализацию YAP/TAZ в ядре и помечает его для убиквитинирования , что позволяет распознавать его для последующей деградации протеасомами . [ 11]

Различия

TAZ способен образовывать как гетеродимеры , так и гетеротетрамеры с TEAD для инициации транскрипции (TAZ-TEAD и TAZ-TEAD-TAZ-TEAD), в то время как YAP способен образовывать только гетеродимеры YAP-TEAD . [11] Эти различия придают TAZ уникальные функции, такие как регуляция дифференцировки адипоцитов посредством взаимодействия с рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом (PPARγ) , а также остеогенез посредством транскрипционной коактивации специфичных для костей факторов транскрипции, таких как RUNX2 (также известный как Cbfa1 ). [11] Кроме того, TAZ независимо взаимодействует с ядерным фактором активированных Т-клеток 5 (NFATC5) для подавления транскрипции в почечных клетках, которые подвергаются осмотическому стрессу . [11] YAP и TAZ связываются с комплексами транскрипционных факторов Mothers против decapentaplegic family (SMAD), способствуя передаче сигналов TGF-бета и управляя дифференцировкой и развитием, но при трансдукции этого каскада происходит повышение регуляции только TAZ. [11] TAZ способен образовывать комплексы только с SMAD2 , SMAD3 или SMAD4, способствуя ядерному челноку и транскрипции, но YAP также может взаимодействовать с SMAD1 и SMAD7 . [11] Исследования на мышах in vivo показали, что животные, у которых отсутствует функциональный TAZ, более жизнеспособны, чем животные, у которых отсутствует экспрессия YAP. [11] Напротив, подавление YAP способствовало более выраженному влиянию на расширение клеток, поглощение глюкозы и остановку клеточного цикла , чем TAZ. [11] При анализе клеточных линий немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) WWTR1 поддерживал организацию и адгезию внеклеточного матрикса (ВКМ) и контролировал миграцию в большей степени, чем YAP, который более точно регулировал гены деления клеток и прогрессирования клеточного цикла. [11]

Взаимодействие белков

Связывание WWTR1 (TAZ) с факторами транскрипции, такими как TEAD, активирует пролиферативную транскрипцию. [7] [25]
Функция WWTR1 (TAZ) подавляется при образовании комплекса со связывающим белком 14-3-3. [7] [25]

Клиническое значение

Роли в болезнях

WWTR1 участвует во многих воспалительных заболеваниях, включая рак.

Раковые заболевания

WWTR1 (TAZ) участвует в широком спектре видов рака, включая меланому, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких и другие, из-за его высокой генной и гистологической экспрессии, а также корреляции с повышенным метастазированием и худшей выживаемостью в исследованиях на животных и данных пациентов. [9] Наряду со структурно схожим корегулятором YAP, во многих исследованиях описывается его роль в содействии онкогенезу, изменении неопластического метаболизма и формировании устойчивости к терапевтическому вмешательству. [8] [9] [33] [34] В частности, сверхэкспрессия TAZ обусловливает устойчивость к химиотерапии цисплатином , а также к иммунотерапевтическому лечению с использованием антитела PD-1 . [33]

Средняя интенсивность экспрессии белка WWTR1 в образцах меланомы из Protein Atlas.

Как мишень для наркотиков

Функции YAP и TAZ являются целевыми в нескольких терапевтических методах лечения рака.

Агонист сигнала Hippo , C19, увеличивает фосфорилирование MST1/2 и LATS1/2, что приводит к более глубокой инактивации YAP/TAZ. Модуляция жесткости и натяжения внеклеточного матрикса с использованием тиазовина , кукурбитацина I , дазатиниба , флувастатина и пазопаниба показала положительные результаты в линиях клеток рака молочной железы, предотвращая транслокацию YAP/WWTR1 в ядро. [35] Было также продемонстрировано, что эндогенные гормональные факторы, которые синтезируются для нормальных физиологических функций, такие как адреналин и глюкагон, оказывают аналогичное ингибирующее действие на функцию YAP/TAZ, способствуя активации пути Hippo. [35] Было показано, что класс ингибиторов холестерина , статины , ингибируют семейство Rho ГТФ-аз (Rho-GTPase) , которые являются ферментами , которые подают сигнал для восходящего ингибирования пути Hippo, и демонстрируют схожие эффекты в ослаблении роста клеток рака молочной железы и аденокарциномы легких человека . [35] Статины ингибируют 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермент А-редуктазу (HMG-CoA-редуктазу) , которая является предшественником мевалоната в мевалонатном пути , который синтезирует липидные строительные блоки, которые образуют холестерины и липидные цепи, ответственные за прикрепление Rho-GTPases к клеточной мембране. [9] Rho-GTPase, гомолог A семейства Ras (RhoA) , активируется пренлилированием ( посттрансляционная модификация путем добавления гидрофобных групп ) и частично отвечает за модуляцию элементов цитоскелета , которые снижают активность пути Hippo. [9] При воздействии на Rho-киназы с помощью тиазовивина или липидного синтеза через мевалонатный путь с помощью статинов, RhoA ингибируется, а повышенная активность Hippo-киназы может ограничить пролиферацию, вызванную YAP/TAZ. [9] [35] Тирозинкиназы передают сигнал в пролиферативных путях, некоторые из которых способствуют функции YAP/TAZ, такие как киназы семейства Src и включают тирозинкиназу Yes, которая связана с функцией YAP. Воздействие на тирозинкиназы с помощью ингибиторов, таких как дазатиниб и пазопаниб, показало определенный эффект при раке. [9]

Также изучалось ингибирование функции YAP/TAZ путем воздействия на их взаимодействие с транскрипционными партнерами в семействе TEAD. [35] [36] Это включает использование вертепорфина , который исследовался при лечении рака кожи, в частности меланомы, хотя он не вышел за рамки доклинических исследований. [35]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000018408 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027803 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcd Канаи Ф., Мариньяни П.А., Сарбасова Д., Яги Р., Холл Р.А., Доновиц М. и др. (декабрь 2000 г.). «TAZ: новый коактиватор транскрипции, регулируемый взаимодействием с белками домена 14-3-3 и PDZ». Журнал ЭМБО . 19 (24): 6778–6791. дои : 10.1093/emboj/19.24.6778. ПМК 305881 . ПМИД  11118213. 
  6. ^ abc Hong W, Guan KL (сентябрь 2012 г.). «Коактиваторы транскрипции YAP и TAZ: ключевые нисходящие эффекторы пути млекопитающих Hippo». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 23 (7): 785–793. doi : 10.1016 /j.semcdb.2012.05.004. PMC 3459069. PMID  22659496. 
  7. ^ abc Moroishi T, Hansen CG, Guan KL (февраль 2015 г.). «Возникающие роли YAP и TAZ в раке». Nature Reviews. Рак . 15 (2): 73–79. doi :10.1038/nrc3876. PMC 4562315. PMID  25592648 . 
  8. ^ ab Zhang X, Zhao H, Li Y, Xia D, Yang L, Ma Y и др. (сентябрь 2018 г.). «Роль активности YAP/TAZ в метаболическом перепрограммировании рака». Molecular Cancer . 17 (1): 134. doi : 10.1186/s12943-018-0882-1 . PMC 6122186 . PMID  30176928. 
  9. ^ abcdefghi Zanconato F, Cordenonsi M, Piccolo S (июнь 2016 г.). «YAP/TAZ у истоков рака». Cancer Cell . 29 (6): 783–803. doi :10.1016/j.ccell.2016.05.005. PMC 6186419. PMID 27300434  . 
  10. ^ "База данных структур белков AlphaFold". alphafold.ebi.ac.uk . Получено 2022-11-23 .
  11. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxy Reggiani F, Gobbi G, Ciarrocchi A, Sancisi V (февраль 2021 г.). «YAP и TAZ — не идентичные близнецы». Trends in Biochemical Sciences . 46 (2): 154–168. doi : 10.1016/j.tibs.2020.08.012. PMID  32981815. S2CID  222166778.
  12. ^ abcdef Callus BA, Finch-Edmondson ML, Fletcher S, Wilton SD (февраль 2019 г.). «YAPping about and not forgetting TAZ». FEBS Letters . 593 (3): 253–276. doi : 10.1002/1873-3468.13318 . PMID  30570758. S2CID  58578804.
  13. ^ Wu Z, Guan KL (январь 2021 г.). «Сигнализация бегемота в эмбриогенезе и развитии». Тенденции в биохимических науках . 46 (1): 51–63. doi :10.1016/j.tibs.2020.08.008. PMC 7749079. PMID  32928629 . 
  14. ^ abcd Zheng Y, Pan D (август 2019). «Сигнальный путь бегемота в развитии и болезнях». Developmental Cell . 50 (3): 264–282. doi :10.1016/j.devcel.2019.06.003. PMC 6748048. PMID 31386861  . 
  15. ^ abcd Piccolo S, Dupont S, Cordenonsi M (октябрь 2014 г.). «Биология YAP/TAZ: сигнализация бегемота и не только». Physiological Reviews . 94 (4): 1287–1312. doi :10.1152/physrev.00005.2014. PMID  25287865.
  16. ^ ab Pocaterra A, Romani P, Dupont S (январь 2020 г.). «Функции YAP/TAZ и их регуляция с первого взгляда». Journal of Cell Science . 133 (2): jcs230425. doi :10.1242/jcs.230425. hdl : 11577/3317485 . PMID  31996398. S2CID  210945848.
  17. ^ ab Totaro A, Panciera T, Piccolo S (август 2018 г.). «YAP/TAZ upstream signals and downstream responses». Nature Cell Biology . 20 (8): 888–899. doi :10.1038/s41556-018-0142-z. PMC 6186418 . PMID  30050119. 
  18. ^ ab Moya IM, Halder G (апрель 2019 г.). «Сигнализация Hippo-YAP/TAZ при регенерации органов и регенеративной медицине». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 20 (4): 211–226. doi :10.1038/s41580-018-0086-y. PMID  30546055. S2CID  54820180.
  19. ^ Driskill JH, Pan D (январь 2021 г.). «Путь Hippo в гомеостазе печени и патофизиологии». Annual Review of Pathology . 16 : 299–322. doi :10.1146/annurev-pathol-030420-105050. PMC 8594752. PMID  33234023 . 
  20. ^ Ковар Х, Бирбаумер Л, Радич-Сарикас Б (апрель 2020 г.). «Путь YAP/TAZ в остеогенезе и патогенезе костной саркомы». Клетки . 9 (4): 972. doi : 10.3390/cells9040972 . PMC 7227004 . PMID  32326412. 
  21. ^ Boopathy GT, Hong W (2019). "Роль сигнализации пути Hippo-YAP/TAZ в ангиогенезе". Frontiers in Cell and Developmental Biology . 7 : 49. doi : 10.3389/fcell.2019.00049 . PMC 6468149. PMID  31024911. 
  22. ^ Heng BC, Zhang X, Aubel D, Bai Y, Li X, Wei Y и др. (январь 2021 г.). «Обзор сигнальных путей, регулирующих активность YAP/TAZ». Cellular and Molecular Life Sciences . 78 (2): 497–512. doi :10.1007/s00018-020-03579-8. PMC 11071991 . PMID  32748155. S2CID  220930261. 
  23. ^ Ma S, Meng Z, Chen R, Guan KL (июнь 2019 г.). «Путь бегемота: биология и патофизиология». Annual Review of Biochemistry . 88 : 577–604. doi : 10.1146/annurev-biochem-013118-111829. PMID  30566373. S2CID  58642425.
  24. ^ Meng Z, Moroishi T, Guan KL (январь 2016 г.). «Механизмы регуляции пути Hippo». Genes & Development . 30 (1): 1–17. doi :10.1101/gad.274027.115. PMC 4701972. PMID  26728553 . 
  25. ^ abcdefghijk "UniProt - Q9GZV5 · WWTR1_HUMAN". www.uniprot.org . Получено 2022-11-17 .
  26. ^ Sun T, Chi JT (май 2021 г.). «Регуляция ферроптоза в раковых клетках путями YAP/TAZ и Hippo: терапевтические последствия». Genes & Diseases . 8 (3): 241–249. doi :10.1016/j.gendis.2020.05.004. PMC 8093643 . PMID  33997171. 
  27. ^ Dai C, Chen X, Li J, Comish P, Kang R, Tang D (сентябрь 2020 г.). «Транскрипционные факторы при ферроптозной гибели клеток». Cancer Gene Therapy . 27 (9): 645–656. doi : 10.1038/s41417-020-0170-2 . PMID  32123318. S2CID  211728890.
  28. ^ Koo JH, Guan KL (август 2018). «Взаимодействие между YAP/TAZ и метаболизмом». Cell Metabolism . 28 (2): 196–206. doi : 10.1016/j.cmet.2018.07.010 . PMID  30089241. S2CID  51939438.
  29. ^ Kuchay MS, Choudhary NS, Mishra SK (2020-11-01). «Патофизиологические механизмы, лежащие в основе MAFLD». Диабет и метаболический синдром . 14 (6): 1875–1887. doi :10.1016/j.dsx.2020.09.026. PMID  32998095. S2CID  222166643.
  30. ^ Niu N, Xu S, Xu Y, Little PJ, Jin ZG (апрель 2019 г.). «Нацеливание на механочувствительные факторы транскрипции при атеросклерозе». Тенденции в фармакологических науках . 40 (4): 253–266. doi : 10.1016/j.tips.2019.02.004. PMC 6433497. PMID  30826122. 
  31. ^ Zhang X, Zhao H, Li Y, Xia D, Yang L, Ma Y и др. (сентябрь 2018 г.). «Роль активности YAP/TAZ в метаболическом перепрограммировании рака». Molecular Cancer . 17 (1): 134. doi : 10.1186/s12943-018-0882-1 . PMC 6122186 . PMID  30176928. 
  32. ^ Lee HJ, Hong YJ, Kim M (ноябрь 2021 г.). «Ангиогенез при хронических воспалительных заболеваниях кожи». Международный журнал молекулярных наук . 22 (21): 12035. doi : 10.3390/ijms222112035 . PMC 8584589. PMID  34769465 . 
  33. ^ ab Thompson BJ (май 2020 г.). "YAP/TAZ: драйверы роста опухоли, метастазирования и устойчивости к терапии". BioEssays . 42 (5): e1900162. doi :10.1002/bies.201900162. hdl : 1885/211659 . PMID  32128850. S2CID  212405819.
  34. ^ Zanconato F, Cordenonsi M, Piccolo S (август 2019). «YAP и TAZ: сигнальный узел микроокружения опухоли». Nature Reviews. Cancer . 19 (8): 454–464. doi :10.1038/s41568-019-0168-y. PMID  31270418. S2CID  195791034.
  35. ^ abcdefghijk Andl T, Zhou L, Yang K, Kadekaro AL, Zhang Y (июнь 2017 г.). «YAP и WWTR1: новые цели для лечения рака кожи». Cancer Letters . 396 : 30–41. doi : 10.1016/j.canlet.2017.03.001. PMID  28279717.
  36. ^ Pobbati AV, Hong W (2020). «Борьба с онкопротеинами YAP/TAZ-TEAD для терапии рака». Theranostics . 10 (8): 3622–3635. doi :10.7150/thno.40889. PMC 7069086 . PMID  32206112.