Химиотерапия (часто сокращенно химиотерапия , иногда CTX и CTx ) — это тип лечения рака , при котором используется один или несколько противораковых препаратов ( химиотерапевтических агентов или алкилирующих агентов ) в стандартной схеме . Химиотерапия может применяться с лечебной целью (что почти всегда подразумевает комбинации препаратов ) или может быть направлена только на продление жизни или уменьшение симптомов ( паллиативная химиотерапия). Химиотерапия — одна из основных категорий медицинской дисциплины, специально посвященной фармакотерапии рака , которая называется медицинской онкологией . [1] [2]
Термин химиотерапия теперь означает неспецифическое использование внутриклеточных ядов для ингибирования митоза (деления клеток) или для индуцирования повреждения ДНК (чтобы восстановление ДНК могло усилить химиотерапию). [3] Это значение исключает более селективные агенты, которые блокируют внеклеточные сигналы ( сигнальную трансдукцию ). Терапии со специфическими молекулярными или генетическими мишенями, которые ингибируют стимулирующие рост сигналы от классических эндокринных гормонов (в первую очередь эстрогенов при раке груди и андрогенов при раке простаты), теперь называются гормональной терапией . Другие ингибирования сигналов роста, такие как те, которые связаны с рецепторными тирозинкиназами , являются таргетной терапией .
Использование лекарств (будь то химиотерапия, гормональная терапия или таргетная терапия) является системной терапией рака: они вводятся в кровоток (систему) и, следовательно, могут лечить рак в любой части тела. Системная терапия часто используется с другой, локальной терапией (лечение, которое работает только там, где оно применяется), такой как облучение , хирургия и гипертермия .
Традиционные химиотерапевтические агенты цитотоксичны , поскольку они вмешиваются в деление клеток (митоз), но раковые клетки сильно различаются по своей восприимчивости к этим агентам. В значительной степени химиотерапию можно рассматривать как способ повреждения или стресса клеток, что может затем привести к гибели клеток, если инициируется апоптоз . Многие побочные эффекты химиотерапии можно отследить до повреждения нормальных клеток, которые быстро делятся и, таким образом, чувствительны к антимитотическим препаратам: клетки костного мозга , пищеварительного тракта и волосяных фолликулов . Это приводит к наиболее распространенным побочным эффектам химиотерапии: миелосупрессия (снижение выработки клеток крови, отсюда и иммуносупрессия ), мукозит (воспаление слизистой оболочки пищеварительного тракта) и алопеция (выпадение волос). Из-за воздействия на иммунные клетки (особенно лимфоциты) химиотерапевтические препараты часто находят применение при множестве заболеваний, которые являются результатом пагубной чрезмерной активности иммунной системы против себя (так называемый аутоиммунитет ). К ним относятся ревматоидный артрит , системная красная волчанка , рассеянный склероз , васкулит и многие другие.
Существует ряд стратегий применения химиотерапевтических препаратов, используемых сегодня. Химиотерапия может быть назначена с лечебной целью или может быть направлена на продление жизни или облегчение симптомов .
Все режимы химиотерапии требуют, чтобы реципиент был способен пройти лечение. Состояние работоспособности часто используется в качестве меры для определения того, может ли человек получать химиотерапию или требуется ли снижение дозы. Поскольку только часть клеток в опухоли погибает при каждом лечении ( фракционное уничтожение ), необходимо вводить повторные дозы для продолжения уменьшения размера опухоли. [10] Современные режимы химиотерапии применяют лекарственное лечение циклами, при этом частота и продолжительность лечения ограничены токсичностью. [11]
Эффективность химиотерапии зависит от типа рака и стадии. Общая эффективность варьируется от излечивающей для некоторых видов рака, таких как некоторые лейкемии , [12] [13] до неэффективной, например, для некоторых опухолей мозга , [14] и бесполезной для других, как большинство немеланомных видов рака кожи . [15]
Дозировка химиотерапии может быть сложной: если доза слишком низкая, она будет неэффективна против опухоли, тогда как при чрезмерных дозах токсичность ( побочные эффекты ) будет непереносимой для человека, получающего ее. [4] Стандартный метод определения дозировки химиотерапии основан на расчетной площади поверхности тела (ППТ). ППТ обычно рассчитывается с помощью математической формулы или номограммы , используя вес и рост реципиента, а не путем прямого измерения площади тела. Эта формула была первоначально выведена в исследовании 1916 года и пыталась перевести лекарственные дозы, установленные на лабораторных животных, в эквивалентные дозы для людей. [16] Исследование включало только девять человек. [17] Когда химиотерапия была введена в 1950-х годах, формула ППТ была принята в качестве официального стандарта для дозировки химиотерапии из-за отсутствия лучшего варианта. [18] [19]
Обоснованность этого метода расчета унифицированных доз была поставлена под сомнение, поскольку формула учитывает только вес и рост человека. На абсорбцию и выведение препарата влияют множество факторов, включая возраст, пол, метаболизм, состояние болезни, функцию органов, взаимодействие препаратов, генетику и ожирение, которые оказывают большое влияние на фактическую концентрацию препарата в кровотоке человека. [18] [20] [21] В результате наблюдается высокая вариабельность системной концентрации химиотерапевтического препарата у людей, которым вводят препарат на основе BSA, и было показано, что эта вариабельность для многих препаратов более чем десятикратная. [17] [22] Другими словами, если два человека получают одинаковую дозу данного препарата на основе BSA, концентрация этого препарата в кровотоке одного человека может быть в 10 раз выше или ниже по сравнению с другим человеком. [22] Такая изменчивость типична для многих химиотерапевтических препаратов, дозируемых по ППТ, и, как показано ниже, была продемонстрирована в исследовании 14 распространенных химиотерапевтических препаратов. [17]
Результатом этой фармакокинетической изменчивости среди людей является то, что многие люди не получают правильную дозу для достижения оптимальной эффективности лечения с минимальными токсическими побочными эффектами. Некоторые люди получают передозировку, а другие — недостаточную. [18] [20] [21] [23] [24] [25] [26] Например, в рандомизированном клиническом исследовании исследователи обнаружили, что 85% пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших лечение 5-фторурацилом (5-FU), не получили оптимальную терапевтическую дозу при дозировке по стандарту BSA — 68% получили недостаточную дозу, а 17% — передозировку. [23]
Возникли разногласия по поводу использования BSA для расчета доз химиотерапии для людей, страдающих ожирением . [27] Из-за более высокой BSA врачи часто произвольно уменьшают дозу, предписанную по формуле BSA, опасаясь передозировки . [27] Во многих случаях это может привести к неоптимальному лечению. [27]
Несколько клинических исследований продемонстрировали, что при индивидуализации дозировки химиотерапии для достижения оптимального системного воздействия препарата результаты лечения улучшаются, а токсические побочные эффекты снижаются. [23] [25] В клиническом исследовании 5-FU, упомянутом выше, люди, доза которых была скорректирована для достижения заранее определенной целевой экспозиции, добились 84%-ного улучшения показателя ответа на лечение и шестимесячного улучшения общей выживаемости (ОВ) по сравнению с теми, кому была назначена дозировка BSA. [23]
В том же исследовании исследователи сравнили частоту возникновения распространенных токсичностей 3/4 степени, связанных с 5-ФУ, между людьми, которым вводили дозу в соответствии с BSA, и людьми, которым вводили дозу в соответствии с BSA. [23] Частота возникновения диареи изнуряющей степени снизилась с 18% в группе, которой вводили дозу в соответствии с BSA, до 4% в группе, которой вводили дозу в соответствии с BSA, а серьезные гематологические побочные эффекты были устранены. [23] Благодаря сниженной токсичности пациенты, которым вводили дозу в соответствии с BSA, могли проходить лечение в течение более длительного периода времени. [23] Люди, которым вводили дозу в соответствии с BSA, проходили лечение в течение в общей сложности 680 месяцев, в то время как люди в группе, которой вводили дозу в соответствии с BSA, проходили лечение в общей сложности 791 месяц. [23] Завершение курса лечения является важным фактором в достижении лучших результатов лечения.
Похожие результаты были получены в исследовании с участием людей с колоректальным раком, которых лечили по популярной схеме FOLFOX . [25] Частота возникновения серьезной диареи снизилась с 12% в группе пациентов, которым вводили препарат по BSA, до 1,7% в группе пациентов, которым вводили препарат с корректировкой дозы, а частота возникновения тяжелого мукозита снизилась с 15% до 0,8%. [25]
Исследование FOLFOX также продемонстрировало улучшение результатов лечения. [25] Положительный ответ увеличился с 46% в группе, получавшей дозу BSA, до 70% в группе с корректировкой дозы. Медианная выживаемость без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость (OS) улучшились на шесть месяцев в группе с корректировкой дозы. [25]
Один из подходов, который может помочь врачам индивидуализировать дозировку химиотерапии, заключается в измерении уровня препарата в плазме крови с течением времени и корректировке дозы в соответствии с формулой или алгоритмом для достижения оптимального воздействия. При установленном целевом воздействии для оптимизированной эффективности лечения с минимальной токсичностью дозирование может быть персонализировано для достижения целевого воздействия и оптимальных результатов для каждого человека. Такой алгоритм использовался в клинических испытаниях, упомянутых выше, и привел к значительному улучшению результатов лечения. [28]
Онкологи уже индивидуализируют дозировку некоторых противораковых препаратов на основе воздействия. Дозировка карбоплатина [29] : 4 и бусульфана [30] [31] основана на результатах анализов крови для расчета оптимальной дозы для каждого человека. Простые анализы крови также доступны для оптимизации дозы метотрексата [32] , 5-FU, паклитаксела и доцетаксела [33] [34 ]
Уровень сывороточного альбумина непосредственно перед началом химиотерапии является независимым прогностическим фактором выживаемости при различных типах рака. [35]
Алкилирующие агенты являются старейшей группой химиотерапевтических средств, используемых сегодня. Первоначально полученные из горчичного газа, использовавшегося в Первой мировой войне , в настоящее время используются многие типы алкилирующих агентов. [4] Они так названы из-за своей способности алкилировать многие молекулы, включая белки , РНК и ДНК . Эта способность ковалентно связываться с ДНК через свою алкильную группу является основной причиной их противоракового действия. [37] ДНК состоит из двух нитей, и молекулы могут либо дважды связываться с одной нитью ДНК (внутрицепочечная сшивка), либо могут связываться один раз с обеими нитями (межцепочечная сшивка). Если клетка пытается реплицировать сшитую ДНК во время деления клетки или пытается восстановить ее, нити ДНК могут разорваться. Это приводит к форме запрограммированной гибели клетки, называемой апоптозом . [36] [38] Алкилирующие агенты будут работать в любой точке клеточного цикла и, таким образом, известны как препараты, не зависящие от клеточного цикла. По этой причине воздействие на клетку зависит от дозы; доля погибших клеток прямо пропорциональна дозе препарата. [39]
Подтипами алкилирующих агентов являются азотистые иприты , нитрозомочевины , тетразины , азиридины , [40] цисплатины и производные, а также неклассические алкилирующие агенты. Азотистые иприты включают мехлорэтамин , циклофосфамид , мелфалан , хлорамбуцил , ифосфамид и бусульфан . Нитрозомочевины включают N-нитрозо-N-метилмочевину (MNU), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU) и семустин (MeCCNU), фотемустин и стрептозотоцин . Тетразины включают дакарбазин , митозоломид и темозоломид . Азиридины включают тиотепу , митомицин и диазиквон (AZQ). Цисплатин и производные включают цисплатин , карбоплатин и оксалиплатин . [37] [38] Они нарушают функцию клеток, образуя ковалентные связи с амино , карбоксильными , сульфгидрильными и фосфатными группами в биологически важных молекулах. [41] Неклассические алкилирующие агенты включают прокарбазин и гексаметилмеламин. [37] [38]
Антиметаболиты — это группа молекул, которые препятствуют синтезу ДНК и РНК. Многие из них имеют структуру, похожую на строительные блоки ДНК и РНК. Строительными блоками являются нуклеотиды ; молекула, состоящая из нуклеиновой кислоты , сахара и фосфатной группы . Азотистые основания делятся на пурины ( гуанин и аденин ) и пиримидины ( цитозин , тимин и урацил ). Антиметаболиты напоминают либо нуклеиновые кислоты, либо нуклеозиды (нуклеотид без фосфатной группы), но имеют измененные химические группы . [42] Эти препараты оказывают свое действие, либо блокируя ферменты, необходимые для синтеза ДНК, либо встраиваясь в ДНК или РНК. Ингибируя ферменты, участвующие в синтезе ДНК, они предотвращают митоз, поскольку ДНК не может дублировать себя. Кроме того, после неправильного включения молекул в ДНК может произойти повреждение ДНК и вызвать запрограммированную смерть клетки ( апоптоз ). В отличие от алкилирующих агентов, антиметаболиты зависят от клеточного цикла. Это означает, что они работают только в течение определенной части клеточного цикла, в данном случае S-фазы (фазы синтеза ДНК). По этой причине при определенной дозе эффект выходит на плато и пропорционально больше не происходит гибели клеток при увеличении доз. Подтипами антиметаболитов являются антифолаты , фторпиримидины, аналоги дезоксинуклеозидов и тиопурины . [37] [42]
Антифолаты включают метотрексат и пеметрексед . Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу (DHFR), фермент, который восстанавливает тетрагидрофолат из дигидрофолата . Когда фермент ингибируется метотрексатом, клеточные уровни коферментов фолата уменьшаются. Они необходимы для производства тимидилата и пурина, которые оба необходимы для синтеза ДНК и деления клеток. [6] : 55–59 [7] : 11 Пеметрексед является еще одним антиметаболитом, который влияет на производство пурина и пиримидина, и, следовательно, также ингибирует синтез ДНК. Он в первую очередь ингибирует фермент тимидилатсинтазу , но также оказывает влияние на DHFR, аминоимидазолкарбоксамидрибонуклеотидформилтрансферазу и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу . [43] Фторпиримидины включают фторурацил и капецитабин . Фторурацил — это аналог нуклеиновой кислоты, который метаболизируется в клетках с образованием по крайней мере двух активных продуктов: 5-фторуридинмонофосфата (FUMP) и 5-фтор-2'-дезоксиуридин 5'-фосфата (fdUMP). FUMP включается в РНК, а fdUMP ингибирует фермент тимидилатсинтазу; оба эти эффекта приводят к гибели клеток. [7] : 11 Капецитабин — это пролекарство 5-фторурацила, которое расщепляется в клетках с образованием активного препарата. [44] Аналоги дезоксинуклеозидов включают цитарабин , гемцитабин , децитабин , азацитидин , флударабин , неларабин , кладрибин , клофарабин и пентостатин . Тиопурины включают тиогуанин и меркаптопурин . [37] [42]
Антимикротрубочковые агенты — это химические вещества растительного происхождения, которые блокируют деление клеток, предотвращая функцию микротрубочек . Микротрубочки — важная клеточная структура, состоящая из двух белков, α-тубулина и β-тубулина . Это полые стержневые структуры, которые необходимы для деления клеток, среди прочих клеточных функций. [45] Микротрубочки — это динамические структуры, что означает, что они постоянно находятся в состоянии сборки и разборки. Алкалоиды барвинка и таксаны — две основные группы антимикротрубочковых агентов, и хотя обе эти группы препаратов вызывают дисфункцию микротрубочек, механизмы их действия полностью противоположны: алкалоиды барвинка предотвращают сборку микротрубочек, тогда как таксаны предотвращают их разборку. Поступая так, они могут вызывать митотическую катастрофу в раковых клетках. [46] После этого происходит остановка клеточного цикла, которая вызывает запрограммированную гибель клеток ( апоптоз ). [37] [47] Эти препараты также могут влиять на рост кровеносных сосудов , важный процесс, который опухоли используют для роста и метастазирования. [47]
Алкалоиды барвинка получены из барвинка мадагаскарского , Catharanthus roseus , [48] [49], ранее известного как Vinca rosea . Они связываются с определенными участками на тубулине, ингибируя сборку тубулина в микротрубочки. Оригинальные алкалоиды барвинка являются натуральными продуктами , которые включают винкристин и винбластин . [50] [51] [52] [53] После успеха этих препаратов были получены полусинтетические алкалоиды барвинка : винорелбин (используется при лечении немелкоклеточного рака легких [52] [54] [55] ), виндезин и винфлунин . [47] Эти препараты специфичны для клеточного цикла . Они связываются с молекулами тубулина в S-фазе и предотвращают правильное образование микротрубочек, необходимое для M-фазы . [39]
Таксаны — это натуральные и полусинтетические препараты. Первый препарат этого класса, паклитаксел , изначально был извлечен из Taxus brevifolia , тихоокеанского тиса. Теперь этот препарат и другой препарат этого класса, доцетаксел , производятся полусинтетически из химического вещества, обнаруженного в коре другого тиса, Taxus baccata . [56]
Подофиллотоксин — это противоопухолевый лигнан, получаемый в основном из американского майского яблока ( Podophyllum peltatum ) и гималайского майского яблока ( Sinopodophyllum hexandrum ). Он обладает антимикротрубочковой активностью, и его механизм действия аналогичен механизму действия алкалоидов барвинка , поскольку они связываются с тубулином, ингибируя образование микротрубочек. Подофиллотоксин используется для производства двух других препаратов с различными механизмами действия: этопозида и тенипозида . [57] [58]
Ингибиторы топоизомеразы — это препараты, которые влияют на активность двух ферментов: топоизомеразы I и топоизомеразы II . Когда двухцепочечная спираль ДНК раскручивается, например, во время репликации или транскрипции ДНК , соседняя нераскрытая ДНК скручивается сильнее (суперспираль), как будто раскрывается середина скрученной веревки. Стресс, вызванный этим эффектом, частично усиливается ферментами топоизомеразы. Они производят одно- или двухцепочечные разрывы ДНК, уменьшая натяжение в цепи ДНК. Это позволяет нормальному раскручиванию ДНК происходить во время репликации или транскрипции. Ингибирование топоизомеразы I или II мешает обоим этим процессам. [59] [60]
Два ингибитора топоизомеразы I, иринотекан и топотекан , являются полусинтетическими производными камптотецина , который получают из китайского декоративного дерева Camptotheca acuminata . [39] Препараты, воздействующие на топоизомеразу II, можно разделить на две группы. Яды топоизомеразы II вызывают повышение уровня ферментов, связанных с ДНК. Это предотвращает репликацию и транскрипцию ДНК, вызывает разрывы цепей ДНК и приводит к запрограммированной гибели клеток ( апоптоз ). К этим агентам относятся этопозид , доксорубицин , митоксантрон и тенипозид . Вторая группа, каталитические ингибиторы, представляет собой препараты, которые блокируют активность топоизомеразы II и, следовательно, предотвращают синтез и трансляцию ДНК, поскольку ДНК не может правильно раскручиваться. В эту группу входят новобиоцин , мербарон и акларубицин , которые также имеют другие важные механизмы действия. [61]
Цитотоксические антибиотики представляют собой разнообразную группу препаратов, которые имеют различные механизмы действия. Общей темой, которую они разделяют в своих показаниях к химиотерапии, является то, что они прерывают деление клеток . Наиболее важной подгруппой являются антрациклины и блеомицины ; другие известные примеры включают митомицин С и актиномицин . [62]
Среди антрациклинов доксорубицин и даунорубицин были первыми, и были получены из бактерии Streptomyces peucetius . [63] Производные этих соединений включают эпирубицин и идарубицин . Другие клинически используемые препараты в группе антрациклинов - пирарубицин , акларубицин и митоксантрон . [64] Механизмы действия антрациклинов включают интеркаляцию ДНК (молекулы вставляются между двумя цепями ДНК), генерацию высокореактивных свободных радикалов , которые повреждают межклеточные молекулы, и ингибирование топоизомеразы. [65]
Актиномицин – сложная молекула, которая интеркалирует ДНК и предотвращает синтез РНК . [66]
Блеомицин, гликопептид, выделенный из Streptomyces verticillus , также интеркалирует ДНК, но производит свободные радикалы , которые повреждают ДНК. Это происходит, когда блеомицин связывается с ионом металла , становится химически восстановленным и реагирует с кислородом . [67] [6] : 87
Митомицин — цитотоксический антибиотик, способный алкилировать ДНК. [68]
Большая часть химиотерапии вводится внутривенно , хотя ряд препаратов можно вводить перорально (например, мелфалан , бусульфан , капецитабин ). Согласно недавнему (2016) систематическому обзору, пероральная терапия представляет дополнительные трудности для пациентов и бригад по уходу за больными, чтобы поддерживать и поддерживать соблюдение планов лечения. [69]
Существует множество методов внутривенной доставки лекарств, известных как устройства сосудистого доступа. К ним относятся крыльчатое инфузионное устройство , периферический венозный катетер , срединный катетер, периферически вставленный центральный катетер (PICC), центральный венозный катетер и имплантируемый порт . Устройства имеют различные применения в зависимости от продолжительности химиотерапевтического лечения, способа доставки и типов химиотерапевтического агента. [7] : 94–95
В зависимости от человека, вида рака, стадии рака, типа химиотерапии и дозировки внутривенная химиотерапия может проводиться как в стационаре, так и амбулаторно . Для непрерывного, частого или длительного внутривенного введения химиотерапии в сосудистую сеть могут быть хирургически введены различные системы для поддержания доступа. [7] : 113–118 Обычно используются системы Hickman line , Port-a-Cath и PICC line . Они имеют более низкий риск инфицирования, гораздо менее склонны к флебиту или экстравазации и устраняют необходимость в повторной установке периферических канюль. [70]
Изолированная перфузия конечностей (часто используемая при меланоме ) [71] или изолированная инфузия химиотерапии в печень [72] или легкое использовались для лечения некоторых опухолей. Основная цель этих подходов — доставить очень высокую дозу химиотерапии в места опухоли, не вызывая подавляющего системного повреждения. [73] Эти подходы могут помочь контролировать одиночные или ограниченные метастазы, но они по определению не являются системными и, следовательно, не лечат распределенные метастазы или микрометастазы . [ требуется цитата ]
Местная химиотерапия, такая как 5-фторурацил , используется для лечения некоторых случаев немеланомного рака кожи . [74]
Если рак затрагивает центральную нервную систему или сопровождается менингеальным заболеванием, может быть назначена интратекальная химиотерапия. [4]
Химиотерапевтические методы имеют ряд побочных эффектов, которые зависят от типа используемых лекарств. Наиболее распространенные лекарства воздействуют в основном на быстро делящиеся клетки организма, такие как клетки крови и клетки, выстилающие рот, желудок и кишечник. Токсичность, связанная с химиотерапией, может возникнуть остро после введения, в течение часов или дней, или хронически, от недель до лет. [6] : 265
Практически все химиотерапевтические режимы могут вызывать угнетение иммунной системы , часто парализуя костный мозг и приводя к снижению количества лейкоцитов , эритроцитов и тромбоцитов . Анемия и тромбоцитопения могут потребовать переливания крови . Нейтропению (снижение количества нейтрофильных гранулоцитов ниже 0,5 x 10 9 / литр ) можно улучшить с помощью синтетического G-CSF ( гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, например, филграстим , ленограстим , эфбемаленограстим альфа ). [75]
При очень тяжелой миелосупрессии , которая возникает при некоторых режимах, почти все стволовые клетки костного мозга (клетки, которые производят белые и красные кровяные клетки ) разрушаются, что означает необходимость аллогенной или аутологичной трансплантации клеток костного мозга . (При аутологичной ТКМ клетки извлекаются у человека до лечения, размножаются, а затем повторно вводятся после; при аллогенной ТКМ источником является донор.) Однако у некоторых людей все равно развиваются заболевания из-за этого вмешательства в костный мозг. [76]
Хотя людям, проходящим химиотерапию, рекомендуется мыть руки, избегать больных людей и принимать другие меры по снижению риска заражения, около 85% инфекций вызваны естественными микроорганизмами, которые находятся в желудочно-кишечном тракте человека (включая полость рта ) и на коже. [77] : 130 Это может проявляться в виде системных инфекций, таких как сепсис , или в виде локальных вспышек, таких как Herpes simplex , опоясывающий лишай или другие представители Herpesviridea . [78] Риск заболевания и смерти можно снизить, принимая распространенные антибиотики, такие как хинолоны или триметоприм/сульфаметоксазол, до появления какой-либо лихорадки или признаков инфекции. [79] Хинолоны показывают эффективную профилактику, в основном, при гематологическом раке. [79] Однако, в целом, на каждые пять человек с подавленным иммунитетом после химиотерапии, принимающих антибиотик, можно предотвратить одну лихорадку; на каждые 34, принимающих антибиотик, можно предотвратить одну смерть. [79] Иногда химиотерапевтическое лечение откладывается, поскольку иммунная система подавлена до критически низкого уровня. [ необходима цитата ]
В Японии правительство одобрило использование некоторых лекарственных грибов, таких как Trametes versicolor , для противодействия угнетению иммунной системы у людей, проходящих химиотерапию. [80]
Трилациклиб — ингибитор циклинзависимой киназы 4/6, одобренный для профилактики миелосупрессии, вызванной химиотерапией. Препарат назначается перед химиотерапией для защиты функции костного мозга. [81]
Из-за подавления иммунной системы нейтропенический энтероколит (тифлит) является «опасным для жизни желудочно-кишечным осложнением химиотерапии». [82] Тифлит — это кишечная инфекция, которая может проявляться такими симптомами, как тошнота , рвота , диарея , вздутие живота , лихорадка , озноб или боли в животе и болезненность. [83]
Тифлит — это неотложное состояние . Прогноз очень плохой , и часто он заканчивается летальным исходом, если его не распознать и не начать активно лечить. [84] Успешное лечение зависит от ранней диагностики, которая обеспечивается высоким индексом подозрительности и использованием КТ, неоперативного лечения в неосложненных случаях, а иногда и плановой правой гемиколэктомии для предотвращения рецидива. [84]
Тошнота , рвота , анорексия , диарея , спазмы в животе и запор являются распространенными побочными эффектами химиотерапевтических препаратов, которые убивают быстро делящиеся клетки. [85] Недоедание и обезвоживание могут возникнуть, когда реципиент недостаточно ест или пьет, или когда человек часто рвет из-за повреждения желудочно-кишечного тракта. Это может привести к быстрой потере веса или иногда к увеличению веса, если человек ест слишком много, пытаясь облегчить тошноту или изжогу. Увеличение веса также может быть вызвано некоторыми стероидными препаратами. Эти побочные эффекты часто можно уменьшить или устранить с помощью противорвотных препаратов. Низкая степень достоверности доказательств также предполагает, что пробиотики могут иметь профилактический и лечебный эффект диареи, связанной с химиотерапией как отдельно, так и с радиотерапией. [86] Однако высокий индекс подозрения уместен, поскольку диарея и вздутие живота также являются симптомами тифлита , очень серьезного и потенциально опасного для жизни неотложного состояния , требующего немедленного лечения. [87]
Анемия может быть комбинированным результатом, вызванным миелосупрессивной химиотерапией и возможными причинами, связанными с раком, такими как кровотечение , разрушение клеток крови ( гемолиз ), наследственное заболевание, дисфункция почек, дефицит питательных веществ или анемия хронического заболевания . Лечение для смягчения анемии включает гормоны для повышения выработки крови ( эритропоэтин ), добавки железа и переливание крови . [88] [89] [90] Миелосупрессивная терапия может вызвать тенденцию к легкому кровотечению, что приводит к анемии. Лекарства, которые убивают быстро делящиеся клетки или клетки крови, могут снизить количество тромбоцитов в крови, что может привести к синякам и кровотечению . Чрезвычайно низкие показатели тромбоцитов могут быть временно повышены с помощью переливания тромбоцитов , и разрабатываются новые препараты для увеличения количества тромбоцитов во время химиотерапии. [91] [92] [93] [94] Иногда лечение химиотерапией откладывают, чтобы дать возможность восстановиться количеству тромбоцитов.
Усталость может быть следствием рака или его лечения и может длиться месяцы или годы после лечения. Одной из физиологических причин усталости является анемия, которая может быть вызвана химиотерапией, хирургическим вмешательством , радиотерапией , первичным и метастатическим заболеванием или истощением питательных веществ. [95] [96] Было обнаружено, что аэробные упражнения полезны для снижения усталости у людей с солидными опухолями . [97]
Тошнота и рвота являются двумя из самых страшных побочных эффектов, связанных с лечением рака, для людей с раком и их семей. В 1983 году Коутс и др. обнаружили, что люди, получающие химиотерапию, оценивали тошноту и рвоту как первый и второй по тяжести побочные эффекты соответственно. [98] До 20% людей, получающих высокоэметогенные препараты в эту эпоху, откладывали или даже отказывались от потенциально лечебного лечения. [99] Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией (CINV), распространены при многих методах лечения и некоторых формах рака. С 1990-х годов было разработано и коммерциализировано несколько новых классов противорвотных средств , которые стали почти универсальным стандартом в схемах химиотерапии и помогли успешно справиться с этими симптомами у многих людей. Эффективное опосредование этих неприятных и иногда изнуряющих симптомов приводит к повышению качества жизни реципиента и более эффективным циклам лечения из-за меньшего количества остановок лечения из-за лучшей переносимости и лучшего общего состояния здоровья. [100]
Hair loss (alopecia) can be caused by chemotherapy that kills rapidly dividing cells; other medications may cause hair to thin. These are most often temporary effects: hair usually starts to regrow a few weeks after the last treatment, but sometimes with a change in color, texture, thickness or style. Sometimes hair has a tendency to curl after regrowth, resulting in "chemo curls." Severe hair loss occurs most often with drugs such as doxorubicin, daunorubicin, paclitaxel, docetaxel, cyclophosphamide, ifosfamide and etoposide. Permanent thinning or hair loss can result from some standard chemotherapy regimens.[101]
Chemotherapy induced hair loss occurs by a non-androgenic mechanism, and can manifest as alopecia totalis, telogen effluvium, or less often alopecia areata.[102] It is usually associated with systemic treatment due to the high mitotic rate of hair follicles, and more reversible than androgenic hair loss,[103][104] although permanent cases can occur.[105] Chemotherapy induces hair loss in women more often than men.[106]
Scalp cooling offers a means of preventing both permanent and temporary hair loss; however, concerns about this method have been raised.[107][108]
Development of secondary neoplasia after successful chemotherapy or radiotherapy treatment can occur. The most common secondary neoplasm is secondary acute myeloid leukemia, which develops primarily after treatment with alkylating agents or topoisomerase inhibitors.[109] Survivors of childhood cancer are more than 13 times as likely to get a secondary neoplasm during the 30 years after treatment than the general population.[110] Not all of this increase can be attributed to chemotherapy.
Some types of chemotherapy are gonadotoxic and may cause infertility.[111] Chemotherapies with high risk include procarbazine and other alkylating drugs such as cyclophosphamide, ifosfamide, busulfan, melphalan, chlorambucil, and chlormethine.[111] Drugs with medium risk include doxorubicin and platinum analogs such as cisplatin and carboplatin.[111] On the other hand, therapies with low risk of gonadotoxicity include plant derivatives such as vincristine and vinblastine, antibiotics such as bleomycin and dactinomycin, and antimetabolites such as methotrexate, mercaptopurine, and 5-fluorouracil.[111]
Female infertility by chemotherapy appears to be secondary to premature ovarian failure by loss of primordial follicles.[112] This loss is not necessarily a direct effect of the chemotherapeutic agents, but could be due to an increased rate of growth initiation to replace damaged developing follicles.[112]
People may choose between several methods of fertility preservation prior to chemotherapy, including cryopreservation of semen, ovarian tissue, oocytes, or embryos.[113] As more than half of cancer patients are elderly, this adverse effect is only relevant for a minority of patients. A study in France between 1999 and 2011 came to the result that embryo freezing before administration of gonadotoxic agents to females caused a delay of treatment in 34% of cases, and a live birth in 27% of surviving cases who wanted to become pregnant, with the follow-up time varying between 1 and 13 years.[114]
Potential protective or attenuating agents include GnRH analogs, where several studies have shown a protective effect in vivo in humans, but some studies show no such effect. Sphingosine-1-phosphate (S1P) has shown similar effect, but its mechanism of inhibiting the sphingomyelin apoptotic pathway may also interfere with the apoptosis action of chemotherapy drugs.[115]
In chemotherapy as a conditioning regimen in hematopoietic stem cell transplantation, a study of people conditioned with cyclophosphamide alone for severe aplastic anemia came to the result that ovarian recovery occurred in all women younger than 26 years at time of transplantation, but only in five of 16 women older than 26 years.[116]
Chemotherapy is teratogenic during pregnancy, especially during the first trimester, to the extent that abortion usually is recommended if pregnancy in this period is found during chemotherapy.[117] Second- and third-trimester exposure does not usually increase the teratogenic risk and adverse effects on cognitive development, but it may increase the risk of various complications of pregnancy and fetal myelosuppression.[117]
Female patients of reproductive potential should use effective contraception during chemotherapy and for a few months after the last dose (e.g. 6 month for doxorubicin[118]).
In males previously having undergone chemotherapy or radiotherapy, there appears to be no increase in genetic defects or congenital malformations in their children conceived after therapy.[117] The use of assisted reproductive technologies and micromanipulation techniques might increase this risk.[117] In females previously having undergone chemotherapy, miscarriage and congenital malformations are not increased in subsequent conceptions.[117] However, when in vitro fertilization and embryo cryopreservation is practised between or shortly after treatment, possible genetic risks to the growing oocytes exist, and hence it has been recommended that the babies be screened.[117]
Between 30 and 40 percent of people undergoing chemotherapy experience chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN), a progressive, enduring, and often irreversible condition, causing pain, tingling, numbness and sensitivity to cold, beginning in the hands and feet and sometimes progressing to the arms and legs.[119] Chemotherapy drugs associated with CIPN include thalidomide, epothilones, vinca alkaloids, taxanes, proteasome inhibitors, and the platinum-based drugs.[119][120] Whether CIPN arises, and to what degree, is determined by the choice of drug, duration of use, the total amount consumed and whether the person already has peripheral neuropathy. Though the symptoms are mainly sensory, in some cases motor nerves and the autonomic nervous system are affected.[121] CIPN often follows the first chemotherapy dose and increases in severity as treatment continues, but this progression usually levels off at completion of treatment. The platinum-based drugs are the exception; with these drugs, sensation may continue to deteriorate for several months after the end of treatment.[122] Some CIPN appears to be irreversible.[122] Pain can often be managed with drug or other treatment but the numbness is usually resistant to treatment.[123]
Some people receiving chemotherapy report fatigue or non-specific neurocognitive problems, such as an inability to concentrate; this is sometimes called post-chemotherapy cognitive impairment, referred to as "chemo brain" in popular and social media.[124]
In particularly large tumors and cancers with high white cell counts, such as lymphomas, teratomas, and some leukemias, some people develop tumor lysis syndrome. The rapid breakdown of cancer cells causes the release of chemicals from the inside of the cells. Following this, high levels of uric acid, potassium and phosphate are found in the blood. High levels of phosphate induce secondary hypoparathyroidism, resulting in low levels of calcium in the blood.[125] This causes kidney damage and the high levels of potassium can cause cardiac arrhythmia. Although prophylaxis is available and is often initiated in people with large tumors, this is a dangerous side-effect that can lead to death if left untreated.[7]: 202
Cardiotoxicity (heart damage) is especially prominent with the use of anthracycline drugs (doxorubicin, epirubicin, idarubicin, and liposomal doxorubicin). The cause of this is most likely due to the production of free radicals in the cell and subsequent DNA damage. Other chemotherapeutic agents that cause cardiotoxicity, but at a lower incidence, are cyclophosphamide, docetaxel and clofarabine.[126]
Hepatotoxicity (liver damage) can be caused by many cytotoxic drugs. The susceptibility of an individual to liver damage can be altered by other factors such as the cancer itself, viral hepatitis, immunosuppression and nutritional deficiency. The liver damage can consist of damage to liver cells, hepatic sinusoidal syndrome (obstruction of the veins in the liver), cholestasis (where bile does not flow from the liver to the intestine) and liver fibrosis.[127][128]
Nephrotoxicity (kidney damage) can be caused by tumor lysis syndrome and also due direct effects of drug clearance by the kidneys. Different drugs will affect different parts of the kidney and the toxicity may be asymptomatic (only seen on blood or urine tests) or may cause acute kidney injury.[129][130]
Ototoxicity (damage to the inner ear) is a common side effect of platinum based drugs that can produce symptoms such as dizziness and vertigo.[131][132] Children treated with platinum analogues have been found to be at risk for developing hearing loss.[133][134][135]
Less common side-effects include red skin (erythema), dry skin, damaged fingernails, a dry mouth (xerostomia), water retention, and sexual impotence. Some medications can trigger allergic or pseudoallergic reactions.
Specific chemotherapeutic agents are associated with organ-specific toxicities, including cardiovascular disease (e.g., doxorubicin), interstitial lung disease (e.g., bleomycin) and occasionally secondary neoplasm (e.g., MOPP therapy for Hodgkin's disease).[136]
Hand-foot syndrome is another side effect to cytotoxic chemotherapy.[137]
Nutritional problems are also frequently seen in cancer patients at diagnosis and through chemotherapy treatment. Research suggests that in children and young people undergoing cancer treatment, parenteral nutrition may help with this leading to weight gain and increased calorie and protein intake, when compared to enteral nutrition.[138]
Chemotherapy does not always work, and even when it is useful, it may not completely destroy the cancer. People frequently fail to understand its limitations. In one study of people who had been newly diagnosed with incurable, stage 4 cancer, more than two-thirds of people with lung cancer and more than four-fifths of people with colorectal cancer still believed that chemotherapy was likely to cure their cancer.[139]
The blood–brain barrier poses an obstacle to delivery of chemotherapy to the brain. This is because the brain has an extensive system in place to protect it from harmful chemicals. Drug transporters can pump out drugs from the brain and brain's blood vessel cells into the cerebrospinal fluid and blood circulation. These transporters pump out most chemotherapy drugs, which reduces their efficacy for treatment of brain tumors. Only small lipophilic alkylating agents such as lomustine or temozolomide are able to cross this blood–brain barrier.[140][141][142]
Blood vessels in tumors are very different from those seen in normal tissues. As a tumor grows, tumor cells furthest away from the blood vessels become low in oxygen (hypoxic). To counteract this they then signal for new blood vessels to grow. The newly formed tumor vasculature is poorly formed and does not deliver an adequate blood supply to all areas of the tumor. This leads to issues with drug delivery because many drugs will be delivered to the tumor by the circulatory system.[143]
Resistance is a major cause of treatment failure in chemotherapeutic drugs. There are a few possible causes of resistance in cancer, one of which is the presence of small pumps on the surface of cancer cells that actively move chemotherapy from inside the cell to the outside. Cancer cells produce high amounts of these pumps, known as p-glycoprotein, in order to protect themselves from chemotherapeutics. Research on p-glycoprotein and other such chemotherapy efflux pumps is currently ongoing. Medications to inhibit the function of p-glycoprotein are undergoing investigation, but due to toxicities and interactions with anti-cancer drugs their development has been difficult.[144][145] Another mechanism of resistance is gene amplification, a process in which multiple copies of a gene are produced by cancer cells. This overcomes the effect of drugs that reduce the expression of genes involved in replication. With more copies of the gene, the drug can not prevent all expression of the gene and therefore the cell can restore its proliferative ability. Cancer cells can also cause defects in the cellular pathways of apoptosis (programmed cell death). As most chemotherapy drugs kill cancer cells in this manner, defective apoptosis allows survival of these cells, making them resistant. Many chemotherapy drugs also cause DNA damage, which can be repaired by enzymes in the cell that carry out DNA repair. Upregulation of these genes can overcome the DNA damage and prevent the induction of apoptosis. Mutations in genes that produce drug target proteins, such as tubulin, can occur which prevent the drugs from binding to the protein, leading to resistance to these types of drugs.[146] Drugs used in chemotherapy can induce cell stress, which can kill a cancer cell; however, under certain conditions, cells stress can induce changes in gene expression that enables resistance to several types of drugs.[147] In lung cancer, the transcription factor NFκB is thought to play a role in resistance to chemotherapy, via inflammatory pathways.[148][149][150]
Targeted therapies are a relatively new class of cancer drugs that can overcome many of the issues seen with the use of cytotoxics. They are divided into two groups: small molecule and antibodies. The massive toxicity seen with the use of cytotoxics is due to the lack of cell specificity of the drugs. They will kill any rapidly dividing cell, tumor or normal. Targeted therapies are designed to affect cellular proteins or processes that are utilised by the cancer cells.[151] This allows a high dose to cancer tissues with a relatively low dose to other tissues. Although the side effects are often less severe than that seen of cytotoxic chemotherapeutics, life-threatening effects can occur. Initially, the targeted therapeutics were supposed to be solely selective for one protein. Now it is clear that there is often a range of protein targets that the drug can bind. An example target for targeted therapy is the BCR-ABL1 protein produced from the Philadelphia chromosome, a genetic lesion found commonly in chronic myelogenous leukemia and in some patients with acute lymphoblastic leukemia. This fusion protein has enzyme activity that can be inhibited by imatinib, a small molecule drug.[152][153][154][155]
Cancer is the uncontrolled growth of cells coupled with malignant behaviour: invasion and metastasis (among other features).[156] It is caused by the interaction between genetic susceptibility and environmental factors.[157][158] These factors lead to accumulations of genetic mutations in oncogenes (genes that control the growth rate of cells) and tumor suppressor genes (genes that help to prevent cancer), which gives cancer cells their malignant characteristics, such as uncontrolled growth.[159]: 93–94
In the broad sense, most chemotherapeutic drugs work by impairing mitosis (cell division), effectively targeting fast-dividing cells. As these drugs cause damage to cells, they are termed cytotoxic. They prevent mitosis by various mechanisms including damaging DNA and inhibition of the cellular machinery involved in cell division.[39][160] One theory as to why these drugs kill cancer cells is that they induce a programmed form of cell death known as apoptosis.[161]
As chemotherapy affects cell division, tumors with high growth rates (such as acute myelogenous leukemia and the aggressive lymphomas, including Hodgkin's disease) are more sensitive to chemotherapy, as a larger proportion of the targeted cells are undergoing cell division at any time. Malignancies with slower growth rates, such as indolent lymphomas, tend to respond to chemotherapy much more modestly.[4] Heterogeneic tumours may also display varying sensitivities to chemotherapy agents, depending on the subclonal populations within the tumor.[162]
Cells from the immune system also make crucial contributions to the antitumor effects of chemotherapy.[163] For example, the chemotherapeutic drugs oxaliplatin and cyclophosphamide can cause tumor cells to die in a way that is detectable by the immune system (called immunogenic cell death), which mobilizes immune cells with antitumor functions.[164] Chemotherapeutic drugs that cause cancer immunogenic tumor cell death can make unresponsive tumors sensitive to immune checkpoint therapy.[165]
Some chemotherapy drugs are used in diseases other than cancer, such as in autoimmune disorders,[166] and noncancerous plasma cell dyscrasia. In some cases they are often used at lower doses, which means that the side effects are minimized,[166] while in other cases doses similar to ones used to treat cancer are used. Methotrexate is used in the treatment of rheumatoid arthritis (RA),[167] psoriasis,[168] ankylosing spondylitis[169] and multiple sclerosis.[170][171] The anti-inflammatory response seen in RA is thought to be due to increases in adenosine, which causes immunosuppression; effects on immuno-regulatory cyclooxygenase-2 enzyme pathways; reduction in pro-inflammatory cytokines; and anti-proliferative properties.[167] Although methotrexate is used to treat both multiple sclerosis and ankylosing spondylitis, its efficacy in these diseases is still uncertain.[169][170][171] Cyclophosphamide is sometimes used to treat lupus nephritis, a common symptom of systemic lupus erythematosus.[172] Dexamethasone along with either bortezomib or melphalan is commonly used as a treatment for AL amyloidosis. Recently, bortezomid in combination with cyclophosphamide and dexamethasone has also shown promise as a treatment for AL amyloidosis. Other drugs used to treat myeloma such as lenalidomide have shown promise in treating AL amyloidosis.[173]
Chemotherapy drugs are also used in conditioning regimens prior to bone marrow transplant (hematopoietic stem cell transplant). Conditioning regimens are used to suppress the recipient's immune system in order to allow a transplant to engraft. Cyclophosphamide is a common cytotoxic drug used in this manner and is often used in conjunction with total body irradiation. Chemotherapeutic drugs may be used at high doses to permanently remove the recipient's bone marrow cells (myeloablative conditioning) or at lower doses that will prevent permanent bone marrow loss (non-myeloablative and reduced intensity conditioning).[174] When used in non-cancer setting, the treatment is still called "chemotherapy", and is often done in the same treatment centers used for people with cancer.
In the 1970s, antineoplastic (chemotherapy) drugs were identified as hazardous, and the American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) has since then introduced the concept of hazardous drugs after publishing a recommendation in 1983 regarding handling hazardous drugs. The adaptation of federal regulations came when the U.S. Occupational Safety and Health Administration (OSHA) first released its guidelines in 1986 and then updated them in 1996, 1999, and, most recently, 2006.[175]
The National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) has been conducting an assessment in the workplace since then regarding these drugs. Occupational exposure to antineoplastic drugs has been linked to multiple health effects, including infertility and possible carcinogenic effects. A few cases have been reported by the NIOSH alert report, such as one in which a female pharmacist was diagnosed with papillary transitional cell carcinoma. Twelve years before the pharmacist was diagnosed with the condition, she had worked for 20 months in a hospital where she was responsible for preparing multiple antineoplastic drugs.[176] The pharmacist did not have any other risk factor for cancer, and therefore, her cancer was attributed to the exposure to the antineoplastic drugs, although a cause-and-effect relationship has not been established in the literature. Another case happened when a malfunction in biosafety cabinetry is believed to have exposed nursing personnel to antineoplastic drugs. Investigations revealed evidence of genotoxic biomarkers two and nine months after that exposure.
Antineoplastic drugs are usually given through intravenous, intramuscular, intrathecal, or subcutaneous administration. In most cases, before the medication is administered to the patient, it needs to be prepared and handled by several workers. Any worker who is involved in handling, preparing, or administering the drugs, or with cleaning objects that have come into contact with antineoplastic drugs, is potentially exposed to hazardous drugs[177]. Health care workers are exposed to drugs in different circumstances, such as when pharmacists and pharmacy technicians prepare and handle antineoplastic drugs and when nurses and physicians administer the drugs to patients. Additionally, those who are responsible for disposing antineoplastic drugs in health care facilities are also at risk of exposure.[178]
Dermal exposure is thought to be the main route of exposure due to the fact that significant amounts of the antineoplastic agents have been found in the gloves worn by healthcare workers who prepare, handle, and administer the agents. Another noteworthy route of exposure is inhalation of the drugs' vapors. Multiple studies have investigated inhalation as a route of exposure, and although air sampling has not shown any dangerous levels, it is still a potential route of exposure. Ingestion by hand to mouth is a route of exposure that is less likely compared to others because of the enforced hygienic standard in the health institutions. However, it is still a potential route, especially in the workplace, outside of a health institute. One can also be exposed to these hazardous drugs through injection by needle sticks. Research conducted in this area has established that occupational exposure occurs by examining evidence in multiple urine samples from health care workers.[179]
Hazardous drugs expose health care workers to serious health risks. Many studies show that antineoplastic drugs could have many side effects on the reproductive system, such as fetal loss, congenital malformation, and infertility. Health care workers who are exposed to antineoplastic drugs on many occasions have adverse reproductive outcomes such as spontaneous abortions, stillbirths, and congenital malformations. Moreover, studies have shown that exposure to these drugs leads to menstrual cycle irregularities. Antineoplastic drugs may also increase the risk of learning disabilities among children of health care workers who are exposed to these hazardous substances.[180]
Moreover, these drugs have carcinogenic effects. In the past five decades, multiple studies have shown the carcinogenic effects of exposure to antineoplastic drugs. Similarly, there have been research studies that linked alkylating agents with humans developing leukemias. Studies have reported elevated risk of breast cancer, nonmelanoma skin cancer, and cancer of the rectum among nurses who are exposed to these drugs. Other investigations revealed that there is a potential genotoxic effect from anti-neoplastic drugs to workers in health care settings.[176]
As of 2018, there were no occupational exposure limits set for antineoplastic drugs, i.e., OSHA or the American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH) have not set workplace safety guidelines.[181]
NIOSH recommends using a ventilated cabinet that is designed to decrease worker exposure. Additionally, it recommends training of all staff, the use of cabinets, implementing an initial evaluation of the technique of the safety program, and wearing protective gloves and gowns when opening drug packaging, handling vials, or labeling. When wearing personal protective equipment, one should inspect gloves for physical defects before use and always wear double gloves and protective gowns. Health care workers are also required to wash their hands with water and soap before and after working with antineoplastic drugs, change gloves every 30 minutes or whenever punctured, and discard them immediately in a chemotherapy waste container.[182]
The gowns used should be disposable gowns made of polyethylene-coated polypropylene. When wearing gowns, individuals should make sure that the gowns are closed and have long sleeves. When preparation is done, the final product should be completely sealed in a plastic bag.[183]
The health care worker should also wipe all waste containers inside the ventilated cabinet before removing them from the cabinet. Finally, workers should remove all protective wear and put them in a bag for their disposal inside the ventilated cabinet.[178]
Drugs should only be administered using protective medical devices such as needle lists and closed systems and techniques such as priming of IV tubing by pharmacy personnel inside a ventilated cabinet. Workers should always wear personal protective equipment such as double gloves, goggles, and protective gowns when opening the outer bag and assembling the delivery system to deliver the drug to the patient, and when disposing of all material used in the administration of the drugs.[181]
Hospital workers should never remove tubing from an IV bag that contains an antineoplastic drug, and when disconnecting the tubing in the system, they should make sure the tubing has been thoroughly flushed. After removing the IV bag, the workers should place it together with other disposable items directly in the yellow chemotherapy waste container with the lid closed. Protective equipment should be removed and put into a disposable chemotherapy waste container. After this has been done, one should double bag the chemotherapy waste before or after removing one's inner gloves. Moreover, one must always wash one's hands with soap and water before leaving the drug administration site.[184]
All employees whose jobs in health care facilities expose them to hazardous drugs must receive training. Training should include shipping and receiving personnel, housekeepers, pharmacists, assistants, and all individuals involved in the transportation and storage of antineoplastic drugs. These individuals should receive information and training to inform them of the hazards of the drugs present in their areas of work. They should be informed and trained on operations and procedures in their work areas where they can encounter hazards, different methods used to detect the presence of hazardous drugs and how the hazards are released, and the physical and health hazards of the drugs, including their reproductive and carcinogenic hazard potential. Additionally, they should be informed and trained on the measures they should take to avoid and protect themselves from these hazards. This information ought to be provided when health care workers come into contact with the drugs, that is, perform the initial assignment in a work area with hazardous drugs. Moreover, training should also be provided when new hazards emerge as well as when new drugs, procedures, or equipment are introduced.[181]
When performing cleaning and decontaminating the work area where antineoplastic drugs are used, one should make sure that there is sufficient ventilation to prevent the buildup of airborne drug concentrations. When cleaning the work surface, hospital workers should use deactivation and cleaning agents before and after each activity as well as at the end of their shifts. Cleaning should always be done using double protective gloves and disposable gowns. After employees finish up cleaning, they should dispose of the items used in the activity in a yellow chemotherapy waste container while still wearing protective gloves. After removing the gloves, they should thoroughly wash their hands with soap and water. Anything that comes into contact or has a trace of the antineoplastic drugs, such as needles, empty vials, syringes, gowns, and gloves, should be put in the chemotherapy waste container.[185]
A written policy needs to be in place in case of a spill of antineoplastic products. The policy should address the possibility of various sizes of spills as well as the procedure and personal protective equipment required for each size. A trained worker should handle a large spill and always dispose of all cleanup materials in the chemical waste container according to EPA regulations, not in a yellow chemotherapy waste container.[186]
A medical surveillance program must be established. In case of exposure, occupational health professionals need to ask for a detailed history and do a thorough physical exam. They should test the urine of the potentially exposed worker by doing a urine dipstick or microscopic examination, mainly looking for blood, as several antineoplastic drugs are known to cause bladder damage.[176]
Urinary mutagenicity is a marker of exposure to antineoplastic drugs that was first used by Falck and colleagues in 1979 and uses bacterial mutagenicity assays. Apart from being nonspecific, the test can be influenced by extraneous factors such as dietary intake and smoking and is, therefore, used sparingly. However, the test played a significant role in changing the use of horizontal flow cabinets to vertical flow biological safety cabinets during the preparation of antineoplastic drugs because the former exposed health care workers to high levels of drugs. This changed the handling of drugs and effectively reduced workers' exposure to antineoplastic drugs.[176]
Biomarkers of exposure to antineoplastic drugs commonly include urinary platinum, methotrexate, urinary cyclophosphamide and ifosfamide, and urinary metabolite of 5-fluorouracil. In addition to this, there are other drugs used to measure the drugs directly in the urine, although they are rarely used. A measurement of these drugs directly in one's urine is a sign of high exposure levels and that an uptake of the drugs is happening either through inhalation or dermally.[176]
There is an extensive list of antineoplastic agents. Several classification schemes have been used to subdivide the medicines used for cancer into several different types.[187][188]
The first use of small-molecule drugs to treat cancer was in the early 20th century, although the specific chemicals first used were not originally intended for that purpose. Mustard gas was used as a chemical warfare agent during World War I and was discovered to be a potent suppressor of hematopoiesis (blood production).[189] A similar family of compounds known as nitrogen mustards were studied further during World War II at the Yale School of Medicine.[190] It was reasoned that an agent that damaged the rapidly growing white blood cells might have a similar effect on cancer.[190] Therefore, in December 1942, several people with advanced lymphomas (cancers of the lymphatic system and lymph nodes) were given the drug by vein, rather than by breathing the irritating gas.[190] Their improvement, although temporary, was remarkable.[191] Concurrently, during a military operation in World War II, following a German air raid on the Italian harbour of Bari, several hundred people were accidentally exposed to mustard gas, which had been transported there by the Allied forces to prepare for possible retaliation in the event of German use of chemical warfare. The survivors were later found to have very low white blood cell counts.[192] After WWII was over and the reports declassified, the experiences converged and led researchers to look for other substances that might have similar effects against cancer. The first chemotherapy drug to be developed from this line of research was mustine. Since then, many other drugs have been developed to treat cancer, and drug development has exploded into a multibillion-dollar industry, although the principles and limitations of chemotherapy discovered by the early researchers still apply.[193]
The word chemotherapy without a modifier usually refers to cancer treatment, but its historical meaning was broader. The term was coined in the early 1900s by Paul Ehrlich as meaning any use of chemicals to treat any disease (chemo- + -therapy), such as the use of antibiotics (antibacterial chemotherapy).[194] Ehrlich was not optimistic that effective chemotherapy drugs would be found for the treatment of cancer.[194] The first modern chemotherapeutic agent was arsphenamine, an arsenic compound discovered in 1907 and used to treat syphilis.[195] This was later followed by sulfonamides (sulfa drugs) and penicillin. In today's usage, the sense "any treatment of disease with drugs" is often expressed with the word pharmacotherapy. In terms of metaphorical language, 'chemotherapy' can be paralleled with the idea of a 'storm', as both can cause distress but afterwards may have a healing/cleaning effect.
Specially targeted delivery vehicles aim to increase effective levels of chemotherapy for tumor cells while reducing effective levels for other cells. This should result in an increased tumor kill or reduced toxicity or both.[196]
Antibody-drug conjugates (ADCs) comprise an antibody, drug and a linker between them. The antibody will be targeted at a preferentially expressed protein in the tumour cells (known as a tumor antigen) or on cells that the tumor can utilise, such as blood vessel endothelial cells. They bind to the tumor antigen and are internalised, where the linker releases the drug into the cell. These specially targeted delivery vehicles vary in their stability, selectivity, and choice of target, but, in essence, they all aim to increase the maximum effective dose that can be delivered to the tumor cells.[197] Reduced systemic toxicity means that they can also be used in people who are sicker and that they can carry new chemotherapeutic agents that would have been far too toxic to deliver via traditional systemic approaches.[198]
The first approved drug of this type was gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg), released by Wyeth (now Pfizer). The drug was approved to treat acute myeloid leukemia.[199] Two other drugs, trastuzumab emtansine and brentuximab vedotin, are both in late clinical trials, and the latter has been granted accelerated approval for the treatment of refractory Hodgkin's lymphoma and systemic anaplastic large cell lymphoma.[197]
Nanoparticles are 1–1000 nanometer (nm) sized particles that can promote tumor selectivity and aid in delivering low-solubility drugs. Nanoparticles can be targeted passively or actively. Passive targeting exploits the difference between tumor blood vessels and normal blood vessels. Blood vessels in tumors are "leaky" because they have gaps from 200 to 2000 nm, which allow nanoparticles to escape into the tumor. Active targeting uses biological molecules (antibodies, proteins, DNA and receptor ligands) to preferentially target the nanoparticles to the tumor cells. There are many types of nanoparticle delivery systems, such as silica, polymers, liposomes[200] and magnetic particles. Nanoparticles made of magnetic material can also be used to concentrate agents at tumor sites using an externally applied magnetic field.[196] They have emerged as a useful vehicle in magnetic drug delivery for poorly soluble agents such as paclitaxel.[201]
Electrochemotherapy is the combined treatment in which injection of a chemotherapeutic drug is followed by application of high-voltage electric pulses locally to the tumor. The treatment enables the chemotherapeutic drugs, which otherwise cannot or hardly go through the membrane of cells (such as bleomycin and cisplatin), to enter the cancer cells. Hence, greater effectiveness of antitumor treatment is achieved.[202]
Clinical electrochemotherapy has been successfully used for treatment of cutaneous and subcutaneous tumors irrespective of their histological origin.[203][204] The method has been reported as safe, simple and highly effective in all reports on clinical use of electrochemotherapy. According to the ESOPE project (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy), the Standard Operating Procedures (SOP) for electrochemotherapy were prepared, based on the experience of the leading European cancer centres on electrochemotherapy.[205][206] Recently, new electrochemotherapy modalities have been developed for treatment of internal tumors using surgical procedures, endoscopic routes or percutaneous approaches to gain access to the treatment area.[207][208]
Hyperthermia therapy is heat treatment for cancer that can be a powerful tool when used in combination with chemotherapy (thermochemotherapy) or radiation for the control of a variety of cancers. The heat can be applied locally to the tumor site, which will dilate blood vessels to the tumor, allowing more chemotherapeutic medication to enter the tumor. Additionally, the tumor cell membrane will become more porous, further allowing more of the chemotherapeutic medicine to enter the tumor cell.
Hyperthermia has also been shown to help prevent or reverse "chemo-resistance." Chemotherapy resistance sometimes develops over time as the tumors adapt and can overcome the toxicity of the chemo medication. "Overcoming chemoresistance has been extensively studied within the past, especially using CDDP-resistant cells. In regard to the potential benefit that drug-resistant cells can be recruited for effective therapy by combining chemotherapy with hyperthermia, it was important to show that chemoresistance against several anticancer drugs (e.g. mitomycin C, anthracyclines, BCNU, melphalan) including CDDP could be reversed at least partially by the addition of heat.[209]
Chemotherapy is used in veterinary medicine similar to how it is used in human medicine.[210]
Nausea and vomiting are two of the most feared cancer treatment-related side effects for cancer patients and their families.
Definitions from Wiktionary
Media from Commons
Data from Wikidata