Сфингомиелин ( SPH , ˌsfɪŋɡoˈmaɪəlɪn ) — это тип сфинголипида, обнаруженного в мембранах клеток животных , особенно в мембранной миелиновой оболочке , которая окружает некоторые аксоны нервных клеток . Обычно он состоит из фосфохолина и церамида или головной группы фосфоэтаноламина ; поэтому сфингомиелины также можно классифицировать как сфингофосфолипиды. [1] [2] У людей SPH составляет ~85% всех сфинголипидов и обычно составляет 10–20 моль % липидов плазматической мембраны .
Сфингомиелин был впервые выделен немецким химиком Иоганном Л. В. Тудикумом в 1880-х годах. [3] Структура сфингомиелина была впервые описана в 1927 году как N-ацил-сфингозин-1-фосфорилхолин. [3] Содержание сфингомиелина у млекопитающих колеблется от 2 до 15% в большинстве тканей, причем более высокие концентрации обнаружены в нервных тканях, эритроцитах и хрусталиках глаз. Сфингомиелин играет значительную структурную и функциональную роль в клетке. Он является компонентом плазматической мембраны и участвует во многих сигнальных путях. Метаболизм сфингомиелина создает множество продуктов, которые играют важную роль в клетке. [3]
Сфингомиелин состоит из головной группы фосфохолина , сфингозина и жирной кислоты . Это один из немногих мембранных фосфолипидов, которые не синтезируются из глицерина. Сфингозин и жирную кислоту можно вместе отнести к церамидам. Такой состав позволяет сфингомиелину играть важную роль в сигнальных путях: деградация и синтез сфингомиелина производят важные вторичные мессенджеры для передачи сигнала.
Сфингомиелин, полученный из природных источников, таких как яйца или бычий мозг, содержит жирные кислоты с различной длиной цепи. Сфингомиелин с заданной длиной цепи, такой как пальмитоилсфингомиелин с насыщенной 16-ацильной цепью, доступен в продаже. [4]
В идеале молекулы сфингомиелина имеют форму цилиндра, однако многие молекулы сфингомиелина имеют значительное несоответствие цепей (длины двух гидрофобных цепей значительно различаются). [5] Гидрофобные цепи сфингомиелина, как правило, гораздо более насыщены, чем другие фосфолипиды. Основная температура фазы перехода сфингомиелинов также выше по сравнению с температурой фазового перехода подобных фосфолипидов, около 37 °C. Это может вносить латеральную гетерогенность в мембрану, генерируя домены в мембранном бислое. [5]
Сфингомиелин претерпевает значительные взаимодействия с холестерином. Холестерин обладает способностью устранять фазовый переход из жидкого состояния в твердое в фосфолипидах. Поскольку температура перехода сфингомиелина находится в пределах физиологических температурных диапазонов, холестерин может играть значительную роль в фазе сфингомиелина. Сфингомиелины также более склонны к межмолекулярному водородному связыванию, чем другие фосфолипиды. [6]
Сфингомиелин синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), где его можно обнаружить в небольших количествах, и в транс -Гольджи. Он обогащен в плазматической мембране с большей концентрацией на внешнем, чем на внутреннем листке. [7] Комплекс Гольджи представляет собой промежуточное звено между ЭР и плазматической мембраной, с немного более высокими концентрациями на транс-стороне. [8]
Синтез сфингомиелина включает ферментативный перенос фосфохолина из фосфатидилхолина в церамид. Первый этап синтеза сфингомиелина включает конденсацию L-серина и пальмитоил-КоА . Эта реакция катализируется серинпальмитоилтрансферазой . Продукт этой реакции восстанавливается, давая дигидросфингозин. Дигидросфингозин подвергается N-ацилированию с последующей десатурацией, давая церамид. Каждая из этих реакций происходит на цитозольной поверхности эндоплазматического ретикулума . Церамид транспортируется в аппарат Гольджи , где он может быть преобразован в сфингомиелин. Сфингомиелинсинтаза отвечает за производство сфингомиелина из церамида. Диацилглицерол образуется как побочный продукт при переносе фосфохолина. [9]
Распад сфингомиелина отвечает за инициирование многих универсальных сигнальных путей. Он гидролизуется сфингомиелиназами (специфическими для сфингомиелина фосфолипазами типа С). [7] Фосфохолиновая головная группа высвобождается в водную среду, в то время как церамид диффундирует через мембрану.
Мембранозная миелиновая оболочка , которая окружает и электрически изолирует многие аксоны нервных клеток , особенно богата сфингомиелином, что предполагает его роль в качестве изолятора нервных волокон. [2] Плазматическая мембрана других клеток также богата сфингомиелином, хотя в основном его можно найти в экзоплазматическом листке клеточной мембраны. Однако есть некоторые свидетельства того, что во внутреннем листке мембраны также может быть пул сфингомиелина. [10] [11] Более того, было обнаружено, что нейтральная сфингомиелиназа-2 — фермент, который расщепляет сфингомиелин на церамид — локализуется исключительно во внутреннем листке, что дополнительно предполагает, что там может присутствовать сфингомиелин. [12]
Функция сфингомиелина оставалась неясной, пока не было обнаружено, что он играет роль в передаче сигнала . [13] Было обнаружено, что сфингомиелин играет важную роль в сигнальных путях клетки. Синтез сфингомиелина на плазматической мембране с помощью сфингомиелинсинтазы 2 производит диацилглицерол, который является липидорастворимым вторичным мессенджером, который может проходить по сигнальному каскаду. Кроме того, деградация сфингомиелина может производить церамид, который участвует в апоптотическом сигнальном пути.
Было обнаружено, что сфингомиелин играет роль в апоптозе клеток путем гидролиза в церамид . Исследования конца 1990-х годов показали, что церамид вырабатывается в различных условиях, приводящих к апоптозу. [14] Затем была выдвинута гипотеза, что гидролиз сфингомиелина и сигнализация церамида имеют важное значение в принятии решения о том, умирает ли клетка. В начале 2000-х годов появились новые исследования, которые определили новую роль гидролиза сфингомиелина в апоптозе, определяя не только время смерти клетки, но и то, как это происходит. [14] После дополнительных экспериментов было показано, что если гидролиз сфингомиелина происходит на достаточно ранней стадии пути, выработка церамида может влиять либо на скорость и форму гибели клетки, либо на работу по высвобождению блоков в последующих событиях. [14]
Сфингомиелин, как и другие сфинголипиды, связаны с липидными микродоменами в плазматической мембране, известными как липидные плоты . Липидные плоты характеризуются тем, что липидные молекулы находятся в липидной упорядоченной фазе, что обеспечивает большую структуру и жесткость по сравнению с остальной частью плазматической мембраны. В плотах ацильные цепи имеют низкую подвижность цепи, но молекулы имеют высокую латеральную подвижность. Этот порядок отчасти обусловлен более высокой температурой перехода сфинголипидов, а также взаимодействием этих липидов с холестерином. Холестерин — это относительно небольшая неполярная молекула, которая может заполнять пространство между сфинголипидами, что является результатом больших ацильных цепей. Липидные плоты, как полагают, участвуют во многих клеточных процессах, таких как сортировка и транспортировка мембран, передача сигнала и поляризация клеток. [15] Избыток сфингомиелина в липидных плотах может привести к резистентности к инсулину . [16]
Из-за специфических типов липидов в этих микродоменах липидные плоты могут накапливать определенные типы белков, связанных с ними, тем самым увеличивая специальные функции, которыми они обладают. Предполагается, что липидные плоты участвуют в каскаде апоптоза клеток. [17]
Сфингомиелин может накапливаться при редком наследственном заболевании, называемом болезнью Ниманна-Пика , типы A и B. Это генетически наследуемое заболевание, вызванное дефицитом лизосомального фермента кислой сфингомиелиназы , что приводит к накоплению сфингомиелина в селезенке , печени , легких , костном мозге и головном мозге , вызывая необратимые неврологические повреждения. Из двух типов, связанных с сфингомиелиназой , тип A встречается у младенцев. Он характеризуется желтухой , увеличением печени и глубоким повреждением мозга. Дети с этим типом редко живут дольше 18 месяцев. Тип B включает увеличение печени и селезенки, что обычно происходит в предподростковом возрасте. Мозг не поражается. У большинства пациентов наблюдается <1% нормального уровня фермента по сравнению с нормальным уровнем. Гемолитический белок лизенин может быть ценным зондом для обнаружения сфингомиелина в клетках пациентов с болезнью Ниманна-Пика А. [1]
В результате аутоиммунного заболевания рассеянный склероз (РС) миелиновая оболочка нейронных клеток в головном и спинном мозге разрушается, что приводит к потере способности к передаче сигнала. У пациентов с РС наблюдается повышение уровня некоторых цитокинов в спинномозговой жидкости, в частности фактора некроза опухоли альфа . Это активирует сфингомиелиназу, фермент, катализирующий гидролиз сфингомиелина до церамида; активность сфингомиелиназы наблюдалась в сочетании с клеточным апоптозом. [18]
Избыток сфингомиелина в мембране эритроцита (как при абеталипопротеинемии ) вызывает избыточное накопление липидов во внешнем слое плазматической мембраны эритроцита . Это приводит к образованию аномально сформированных эритроцитов, называемых акантоцитами .
