Митотическая катастрофа определяется либо как клеточный механизм предотвращения пролиферации потенциально раковых клеток, либо как способ клеточной смерти, который происходит в результате неправильного развития или входа клеточного цикла . [1] [2] Митотическая катастрофа может быть вызвана длительной активацией контрольной точки сборки веретена , ошибками в митозе или повреждением ДНК и действует для предотвращения геномной нестабильности. [3] Этот механизм исследуется как потенциальная терапевтическая мишень при раке , и многочисленные одобренные методы лечения вызывают митотическую катастрофу. [4]
Было предпринято множество попыток дать конкретное определение митотической катастрофе с тех пор, как этот термин впервые был использован для описания температурно-зависимой летальности у дрожжей Schizosaccharomyces pombe , которые демонстрировали аномальную сегрегацию хромосом. [2] [3] Этот термин использовался для определения механизма гибели клеток, который происходит, когда клетка находится в митозе, или как метод онкосупрессии, который предотвращает деление потенциально онкогенных клеток. [3] Эта онкосупрессия достигается путем инициирования такой формы гибели клеток, как апоптоз или некроз , или путем индукции клеточного старения . [3]
Одним из вариантов использования термина «митотическая катастрофа» является описание онкосупрессивного механизма (т.е. механизма предотвращения пролиферации раковых клеток и развития опухолей), который возникает, когда клетки подвергаются и обнаруживают возникновение дефектного митоза . [5] Это определение этого механизма было описано Международным номенклатурным комитетом по клеточной смерти. [6] [5] Согласно этому определению, клетки, которые подвергаются митотической катастрофе, либо стареют и перестают делиться, либо подвергаются регулируемой форме гибели клеток во время митоза или другой форме гибели клеток в следующей фазе G 1 клеточного цикла. [5] [3] Функция этого механизма заключается в предотвращении накопления клетками геномной нестабильности , которая может привести к онкогенезу. [3] [6]
Когда клетка подвергается клеточной гибели во время митоза, это известно как митотическая смерть. [3] Это характеризуется высоким уровнем циклина B1, который все еще присутствует в клетке во время гибели клетки, что указывает на то, что клетка так и не завершила митоз. [3] Митотическая катастрофа также может привести к гибели клетки в результате апоптоза или некроза после интерфазы клеточного цикла. [3] Однако время гибели клеток может варьироваться от нескольких часов после завершения митоза до нескольких лет спустя, что наблюдалось в тканях человека, обработанных лучевой терапией. [3] Наименее распространенным результатом митотической катастрофы является старение, при котором клетка перестает делиться и вступает в постоянную остановку клеточного цикла, которая предотвращает дальнейшее размножение клетки. [3]
Другое использование термина «митотическая катастрофа» — для описания способа гибели клеток, происходящего во время митоза. [2] Эта гибель клеток может произойти из-за накопления повреждений ДНК при наличии неправильно функционирующих контрольных точек структуры ДНК или неправильно функционирующих контрольных точек сборки веретена. [2] Клетки, которые подвергаются гибели в результате митотической катастрофы, могут не активировать традиционные пути смерти, такие как апоптоз. [7] Хотя более поздние определения митотической катастрофы не используют ее для описания достоверного механизма гибели клеток, в некоторых публикациях ее описывают как механизм гибели клеток. [5] [7]
В клетках есть механизм предотвращения неправильного разделения хромосом, известный как контрольная точка сборки веретена или митотическая контрольная точка. [3] Контрольная точка сборки веретена проверяет, что митотические веретена правильно прикрепились к кинетохорам каждой пары хромосом до того, как хромосомы разделятся во время деления клеток. [6] Если митотические веретена неправильно прикреплены к кинетохорам , контрольная точка сборки веретена предотвратит переход из метафазы в анафазу . [6] Этот механизм важен для обеспечения того, чтобы ДНК внутри клетки делилась поровну между двумя дочерними клетками. [3] Когда активируется контрольная точка сборки веретена, она останавливает митоз клетки до тех пор, пока все хромосомы не прикрепятся должным образом и не выровняются. [3] Если контрольная точка активирована в течение длительного периода, это может привести к митотической катастрофе. [3]
Длительная активация контрольной точки сборки веретена ингибирует комплекс, способствующий анафазе. [8] Обычно активация комплекса, способствующего анафазе, приводит к разделению сестринских хроматид и выходу клетки из митоза. [9] Комплекс митотических контрольных точек действует как негативный регулятор комплекса, способствующего анафазе. [9] Неприкрепленные кинетохоры способствуют образованию комплекса митотических контрольных точек, который состоит из четырех различных белков, известных как Mad2 , Cdc20 , BubR1 и Bub3 у людей. [9] Когда образуется комплекс митотической контрольной точки, он связывается с комплексом, способствующим анафазе, и предотвращает его способность стимулировать прогрессирование клеточного цикла. [9]
Некоторые клетки могут иметь ошибочный митоз, но выжить и подвергнуться новому клеточному делению, что повышает вероятность того, что клетка подвергнется митотической катастрофе. [3] Например, клетки могут подвергаться процессу, называемому митотическим проскальзыванием, когда клетки выходят из митоза слишком рано, прежде чем процесс митоза завершится. [10] В этом случае клетка завершает митоз при наличии сигнализации контрольной точки сборки веретена, которая обычно препятствует выходу клетки из митоза. [3] Это явление вызвано неправильной деградацией циклина B1 и может привести к нарушению сегрегации хромосом. [3] Циклин B1 является основным регулятором клеточного цикла и направляет переход клеток от фазы G2 к фазе M. [11] Циклин B1 работает со своим партнером по связыванию CDK1, чтобы контролировать это прогрессирование, и этот комплекс известен как фактор, способствующий митозу. [11] Хотя фактор, способствующий митозу, используется для направления клеток в митоз, его разрушение также направляет выход клеток из митоза. [11] Обычно деградация циклина B1 инициируется комплексом, способствующим анафазе, после того, как все кинетохоры правильно прикреплены волокнами митотического веретена. [11] Однако, когда уровни циклина B1 разрушаются слишком быстро, это может привести к преждевременному выходу клетки из митоза, что приводит к потенциальным митотическим ошибкам, включая неправильную сегрегацию хромосом. [11]
Тетраплоидные или иначе анеуплоидные клетки подвергаются более высокому риску митотической катастрофы. [4] Тетраплоидные клетки — это клетки, которые продублировали свой генетический материал, но не подверглись цитокинезу и не разделились на две дочерние клетки и, таким образом, остались одной клеткой. [12] Анеуплоидные клетки — это клетки, которые имеют неправильное количество хромосом, включая полное добавление хромосом или полную потерю хромосом. [13] Клетки с аномальным количеством хромосом с большей вероятностью будут иметь ошибки сегрегации хромосом, которые приводят к митотической катастрофе. [4] Клетки, которые становятся анеуплоидными, часто предотвращаются от дальнейшего роста и деления клеток за счет активации путей супрессора опухоли, таких как р53, который переводит клетку в состояние непролиферации, известное как клеточное старение. [4] Учитывая, что анеуплоидные клетки часто могут стать онкогенными, этот механизм предотвращает размножение этих клеток и, таким образом, предотвращает развитие рака в организме. [3]
Клетки, которые подвергаются мультиполярному делению или, другими словами, делятся более чем на две дочерние клетки, также подвергаются более высокому риску митотической катастрофы. [3] Хотя многие из потомков мультиполярных делений не выживают из-за сильно несбалансированного числа хромосом, большинство клеток, которые выживают и подвергаются последующему митозу, вероятно, претерпят митотическую катастрофу. [3] Эти мультиполярные деления происходят из-за наличия более двух центросом. [14] Центросомы представляют собой клеточные органеллы, которые организуют сборку митотического веретена в клетке во время митоза и, таким образом, направляют сегрегацию хромосом во время митоза. [15] Обычно клетки имеют две центросомы, которые направляют сестринские хроматиды к противоположным полюсам делящейся клетки. [16] Однако, когда в митозе присутствует более двух центросом, они могут тянуть хромосомы в неправильных направлениях, в результате чего дочерние клетки становятся нежизнеспособными. [12] Многие виды рака имеют избыточное количество центросом, но для предотвращения образования нежизнеспособных дочерних клеток раковые клетки разработали механизмы кластеризации своих центросом. [12] Когда центросомы группируются на двух полюсах делящейся клетки, хромосомы правильно разделяются и образуются две дочерние клетки. [12] Таким образом, рак, который способен адаптироваться к большему количеству центросом, способен предотвратить митотическую катастрофу и размножаться в присутствии дополнительных центросом. [3]
Высокие уровни повреждений ДНК, которые не восстанавливаются до того, как клетка вступит в митоз, могут привести к митотической катастрофе. [3] Клетки, у которых нарушена контрольная точка G2, не обладают способностью предотвращать продвижение по клеточному циклу, даже если в геноме клетки присутствует повреждение ДНК. [3] Контрольная точка G2 обычно функционирует, чтобы остановить прогресс клеток с поврежденной ДНК в митоз. [17] Контрольная точка G2 может быть нарушена, если в клетке больше не присутствует опухолевый супрессор р53 . [3] Реакция на повреждение ДНК, присутствующее во время митоза, отличается от ответа на повреждение ДНК, обнаруженное во время остальной части клеточного цикла. [3] Клетки могут обнаруживать дефекты ДНК в течение оставшейся части клеточного цикла и либо восстанавливать их, если это возможно, либо подвергаться апоптозу старения. [3] Учитывая, что когда это происходит, клетка не переходит в митоз, это не считается митотической катастрофой. [3]
Геномная нестабильность является одной из отличительных черт раковых клеток и способствует генетическим изменениям (как крупным хромосомным изменениям, так и изменениям отдельных нуклеотидов) в раковых клетках, которые могут привести к повышенному уровню прогрессирования опухоли за счет генетических вариаций в опухолевой клетке. [18] Было показано, что рак с более высоким уровнем геномной нестабильности имеет худшие исходы для пациентов, чем рак с более низким уровнем геномной нестабильности. [19] Клетки приобрели механизмы, которые противостоят повышенной геномной нестабильности в клетках. [3] Митотическая катастрофа – это один из способов, с помощью которого клетки предотвращают размножение геномно нестабильных клеток. [3] Если митотическая катастрофа не удалась для клеток, чей геном стал нестабильным, они могут бесконтрольно размножаться и потенциально стать онкогенными. [6]
Уровень геномной нестабильности различен в зависимости от типа рака: эпителиальный рак более геномно нестабильен, чем рак гематологического или мезенхимального происхождения. [20] Мезотелиома , мелкоклеточный рак легких , рак молочной железы , яичников , немелкоклеточный рак легких и рак печени демонстрируют высокий уровень геномной нестабильности, в то время как острый лимфобластный лейкоз , миелодисплазия и миелопролиферативное заболевание имеют более низкий уровень нестабильности. [20]
Стимулирование митотической катастрофы в раковых клетках является областью исследований в области терапии рака, которая вызвала интерес и рассматривается как потенциальная мишень для преодоления резистентности, развившейся к современным химиотерапиям. [4] Было обнаружено, что раковые клетки более чувствительны к индукции митотической катастрофы, чем нераковые клетки организма. [3] Опухолевые клетки часто инактивируют механизмы, необходимые для апоптоза, такие как белок p53. [4] Обычно это достигается мутациями в белке p53 или потерей участка хромосомы, который содержит его генетический код. [21] р53 предотвращает размножение опухолевых клеток и считается основным белком-супрессором опухоли. [21] Действие р53 либо останавливает клеточный цикл при обнаружении неконтролируемого деления клеток, либо способствует гибели клеток посредством апоптоза при наличии непоправимых повреждений ДНК. [21] Митотическая катастрофа может происходить независимо от p53 и, таким образом, представляет собой терапевтический интерес. [4] Кроме того, было показано, что дозы повреждающих ДНК препаратов ниже летальных уровней вызывают митотическую катастрофу. [4] Это позволит вводить лекарство, пока у пациента будет меньше побочных эффектов. [3]
Терапия рака может вызвать митотическую катастрофу, либо повреждая ДНК клеток, либо ингибируя сборку веретена. [4] Лекарства, известные как яды веретена, влияют на полимеризацию или деполимеризацию веретена микротрубочек и, таким образом, мешают правильному формированию митотических веретен. [4] Когда это происходит, контрольная точка сборки веретена активируется и переход от метафазы к анафазе блокируется. [4]