stringtranslate.com

Митотическая катастрофа

Клетка, обработанная таксолом и имеющая катастрофический митоз. Клетка стала многоядерной после неудачного митоза.

Митотическая катастрофа определяется либо как клеточный механизм предотвращения пролиферации потенциально раковых клеток, либо как способ клеточной смерти, который происходит в результате неправильного развития или входа клеточного цикла . [1] [2] Митотическая катастрофа может быть вызвана длительной активацией контрольной точки сборки веретена , ошибками в митозе или повреждением ДНК и действует для предотвращения геномной нестабильности. [3] Этот механизм исследуется как потенциальная терапевтическая мишень при раке , и многочисленные одобренные методы лечения вызывают митотическую катастрофу. [4]

Использование термина

Было предпринято множество попыток дать конкретное определение митотической катастрофе с тех пор, как этот термин впервые был использован для описания температурно-зависимой летальности у дрожжей Schizosaccharomyces pombe , которые демонстрировали аномальную сегрегацию хромосом. [2] [3] Этот термин использовался для определения механизма гибели клеток, который происходит, когда клетка находится в митозе, или как метод онкосупрессии, который предотвращает деление потенциально онкогенных клеток. [3] Эта онкосупрессия достигается путем инициирования такой формы гибели клеток, как апоптоз или некроз , или путем индукции клеточного старения . [3]

Механизм предотвращения развития рака

Диаграмма, показывающая события, которые могут привести к митотической катастрофе, и возможные последствия.

Одним из вариантов использования термина «митотическая катастрофа» является описание онкосупрессивного механизма (т.е. механизма предотвращения пролиферации раковых клеток и развития опухолей), который возникает, когда клетки подвергаются и обнаруживают возникновение дефектного митоза . [5] Это определение этого механизма было описано Международным номенклатурным комитетом по клеточной смерти. [6] [5] Согласно этому определению, клетки, которые подвергаются митотической катастрофе, либо стареют и перестают делиться, либо подвергаются регулируемой форме гибели клеток во время митоза или другой форме гибели клеток в следующей фазе G 1 клеточного цикла. [5] [3] Функция этого механизма заключается в предотвращении накопления клетками геномной нестабильности , которая может привести к онкогенезу. [3] [6]

Когда клетка подвергается клеточной гибели во время митоза, это известно как митотическая смерть. [3] Это характеризуется высоким уровнем циклина B1, который все еще присутствует в клетке во время гибели клетки, что указывает на то, что клетка так и не завершила митоз. [3] Митотическая катастрофа также может привести к гибели клетки в результате апоптоза или некроза после интерфазы клеточного цикла. [3] Однако время гибели клеток может варьироваться от нескольких часов после завершения митоза до нескольких лет спустя, что наблюдалось в тканях человека, обработанных лучевой терапией. [3] Наименее распространенным результатом митотической катастрофы является старение, при котором клетка перестает делиться и вступает в постоянную остановку клеточного цикла, которая предотвращает дальнейшее размножение клетки. [3]

Механизм клеточной смерти

Другое использование термина «митотическая катастрофа» — для описания способа гибели клеток, происходящего во время митоза. [2] Эта гибель клеток может произойти из-за накопления повреждений ДНК при наличии неправильно функционирующих контрольных точек структуры ДНК или неправильно функционирующих контрольных точек сборки веретена. [2] Клетки, которые подвергаются гибели в результате митотической катастрофы, могут не активировать традиционные пути смерти, такие как апоптоз. [7] Хотя более поздние определения митотической катастрофы не используют ее для описания достоверного механизма гибели клеток, в некоторых публикациях ее описывают как механизм гибели клеток. [5] [7]

Причины

Длительная активация контрольной точки шпиндельного узла

Митотическая контрольная точка (также известная как контрольная точка сборки веретена) предотвращает переход клетки от метафазы к анафазе, если не все хромосомы правильно прикреплены митотическим веретеном.

В клетках есть механизм предотвращения неправильного разделения хромосом, известный как контрольная точка сборки веретена или митотическая контрольная точка. [3] Контрольная точка сборки веретена проверяет, что митотические веретена правильно прикрепились к кинетохорам каждой пары хромосом до того, как хромосомы разделятся во время деления клеток. [6] Если митотические веретена неправильно прикреплены к кинетохорам , контрольная точка сборки веретена предотвратит переход из метафазы в анафазу . [6] Этот механизм важен для обеспечения того, чтобы ДНК внутри клетки делилась поровну между двумя дочерними клетками. [3] Когда активируется контрольная точка сборки веретена, она останавливает митоз клетки до тех пор, пока все хромосомы не прикрепятся должным образом и не выровняются. [3] Если контрольная точка активирована в течение длительного периода, это может привести к митотической катастрофе. [3]

Длительная активация контрольной точки сборки веретена ингибирует комплекс, способствующий анафазе. [8] Обычно активация комплекса, способствующего анафазе, приводит к разделению сестринских хроматид и выходу клетки из митоза. [9] Комплекс митотических контрольных точек действует как негативный регулятор комплекса, способствующего анафазе. [9] Неприкрепленные кинетохоры способствуют образованию комплекса митотических контрольных точек, который состоит из четырех различных белков, известных как Mad2 , Cdc20 , BubR1 и Bub3 у людей. [9] Когда образуется комплекс митотической контрольной точки, он связывается с комплексом, способствующим анафазе, и предотвращает его способность стимулировать прогрессирование клеточного цикла. [9]

Ошибки в митозе

Экспрессия уровней циклина на разных фазах клеточного цикла. Циклин B способствует переходу к митозу, и, как только клетка находится в митозе, обычно предотвращает преждевременный выход клетки из митоза.

Некоторые клетки могут иметь ошибочный митоз, но выжить и подвергнуться новому клеточному делению, что повышает вероятность того, что клетка подвергнется митотической катастрофе. [3] Например, клетки могут подвергаться процессу, называемому митотическим проскальзыванием, когда клетки выходят из митоза слишком рано, прежде чем процесс митоза завершится. [10] В этом случае клетка завершает митоз при наличии сигнализации контрольной точки сборки веретена, которая обычно препятствует выходу клетки из митоза. [3] Это явление вызвано неправильной деградацией циклина B1 и может привести к нарушению сегрегации хромосом. [3] Циклин B1 является основным регулятором клеточного цикла и направляет переход клеток от фазы G2 к фазе M. [11] Циклин B1 работает со своим партнером по связыванию CDK1, чтобы контролировать это прогрессирование, и этот комплекс известен как фактор, способствующий митозу. [11] Хотя фактор, способствующий митозу, используется для направления клеток в митоз, его разрушение также направляет выход клеток из митоза. [11] Обычно деградация циклина B1 инициируется комплексом, способствующим анафазе, после того, как все кинетохоры правильно прикреплены волокнами митотического веретена. [11] Однако, когда уровни циклина B1 разрушаются слишком быстро, это может привести к преждевременному выходу клетки из митоза, что приводит к потенциальным митотическим ошибкам, включая неправильную сегрегацию хромосом. [11]

Пример нормального митоза слева и мультиполярного митоза справа. Микротрубочки показаны красным, центросомы — желтым.

Тетраплоидные или иначе анеуплоидные клетки подвергаются более высокому риску митотической катастрофы. [4] Тетраплоидные клетки — это клетки, которые продублировали свой генетический материал, но не подверглись цитокинезу и не разделились на две дочерние клетки и, таким образом, остались одной клеткой. [12] Анеуплоидные клетки — это клетки, которые имеют неправильное количество хромосом, включая полное добавление хромосом или полную потерю хромосом. [13] Клетки с аномальным количеством хромосом с большей вероятностью будут иметь ошибки сегрегации хромосом, которые приводят к митотической катастрофе. [4] Клетки, которые становятся анеуплоидными, часто предотвращаются от дальнейшего роста и деления клеток за счет активации путей супрессора опухоли, таких как р53, который переводит клетку в состояние непролиферации, известное как клеточное старение. [4] Учитывая, что анеуплоидные клетки часто могут стать онкогенными, этот механизм предотвращает размножение этих клеток и, таким образом, предотвращает развитие рака в организме. [3]

Клетки, которые подвергаются мультиполярному делению или, другими словами, делятся более чем на две дочерние клетки, также подвергаются более высокому риску митотической катастрофы. [3] Хотя многие из потомков мультиполярных делений не выживают из-за сильно несбалансированного числа хромосом, большинство клеток, которые выживают и подвергаются последующему митозу, вероятно, претерпят митотическую катастрофу. [3] Эти мультиполярные деления происходят из-за наличия более двух центросом. [14] Центросомы представляют собой клеточные органеллы, которые организуют сборку митотического веретена в клетке во время митоза и, таким образом, направляют сегрегацию хромосом во время митоза. [15] Обычно клетки имеют две центросомы, которые направляют сестринские хроматиды к противоположным полюсам делящейся клетки. [16] Однако, когда в митозе присутствует более двух центросом, они могут тянуть хромосомы в неправильных направлениях, в результате чего дочерние клетки становятся нежизнеспособными. [12] Многие виды рака имеют избыточное количество центросом, но для предотвращения образования нежизнеспособных дочерних клеток раковые клетки разработали механизмы кластеризации своих центросом. [12] Когда центросомы группируются на двух полюсах делящейся клетки, хромосомы правильно разделяются и образуются две дочерние клетки. [12] Таким образом, рак, который способен адаптироваться к большему количеству центросом, способен предотвратить митотическую катастрофу и размножаться в присутствии дополнительных центросом. [3]

повреждение ДНК

Высокие уровни повреждений ДНК, которые не восстанавливаются до того, как клетка вступит в митоз, могут привести к митотической катастрофе. [3] Клетки, у которых нарушена контрольная точка G2, не обладают способностью предотвращать продвижение по клеточному циклу, даже если в геноме клетки присутствует повреждение ДНК. [3] Контрольная точка G2 обычно функционирует, чтобы остановить прогресс клеток с поврежденной ДНК в митоз. [17] Контрольная точка G2 может быть нарушена, если в клетке больше не присутствует опухолевый супрессор р53 . [3] Реакция на повреждение ДНК, присутствующее во время митоза, отличается от ответа на повреждение ДНК, обнаруженное во время остальной части клеточного цикла. [3] Клетки могут обнаруживать дефекты ДНК в течение оставшейся части клеточного цикла и либо восстанавливать их, если это возможно, либо подвергаться апоптозу старения. [3] Учитывая, что когда это происходит, клетка не переходит в митоз, это не считается митотической катастрофой. [3]

Митотическая катастрофа при раке

Предотвращение геномной нестабильности

Видео клетки, обработанной таксолом, подвергающейся митотической катастрофе.

Геномная нестабильность является одной из отличительных черт раковых клеток и способствует генетическим изменениям (как крупным хромосомным изменениям, так и изменениям отдельных нуклеотидов) в раковых клетках, которые могут привести к повышенному уровню прогрессирования опухоли за счет генетических вариаций в опухолевой клетке. [18] Было показано, что рак с более высоким уровнем геномной нестабильности имеет худшие исходы для пациентов, чем рак с более низким уровнем геномной нестабильности. [19] Клетки приобрели механизмы, которые противостоят повышенной геномной нестабильности в клетках. [3] Митотическая катастрофа – это один из способов, с помощью которого клетки предотвращают размножение геномно нестабильных клеток. [3] Если митотическая катастрофа не удалась для клеток, чей геном стал нестабильным, они могут бесконтрольно размножаться и потенциально стать онкогенными. [6]

Уровень геномной нестабильности различен в зависимости от типа рака: эпителиальный рак более геномно нестабильен, чем рак гематологического или мезенхимального происхождения. [20] Мезотелиома , мелкоклеточный рак легких , рак молочной железы , яичников , немелкоклеточный рак легких и рак печени демонстрируют высокий уровень геномной нестабильности, в то время как острый лимфобластный лейкоз , миелодисплазия и миелопролиферативное заболевание имеют более низкий уровень нестабильности. [20]

Противораковая терапия

Химическая структура паклитаксела (таксола), противоракового препарата, который может вызывать митотическую катастрофу.

Стимулирование митотической катастрофы в раковых клетках является областью исследований в области терапии рака, которая вызвала интерес и рассматривается как потенциальная мишень для преодоления резистентности, развившейся к современным химиотерапиям. [4] Было обнаружено, что раковые клетки более чувствительны к индукции митотической катастрофы, чем нераковые клетки организма. [3] Опухолевые клетки часто инактивируют механизмы, необходимые для апоптоза, такие как белок p53. [4] Обычно это достигается мутациями в белке p53 или потерей участка хромосомы, который содержит его генетический код. [21] р53 предотвращает размножение опухолевых клеток и считается основным белком-супрессором опухоли. [21] Действие р53 либо останавливает клеточный цикл при обнаружении неконтролируемого деления клеток, либо способствует гибели клеток посредством апоптоза при наличии непоправимых повреждений ДНК. [21] Митотическая катастрофа может происходить независимо от p53 и, таким образом, представляет собой терапевтический интерес. [4] Кроме того, было показано, что дозы повреждающих ДНК препаратов ниже летальных уровней вызывают митотическую катастрофу. [4] Это позволит вводить лекарство, пока у пациента будет меньше побочных эффектов. [3]

Терапия рака может вызвать митотическую катастрофу, либо повреждая ДНК клеток, либо ингибируя сборку веретена. [4] Лекарства, известные как яды веретена, влияют на полимеризацию или деполимеризацию веретена микротрубочек и, таким образом, мешают правильному формированию митотических веретен. [4] Когда это происходит, контрольная точка сборки веретена активируется и переход от метафазы к анафазе блокируется. [4]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Галлуцци, Лоренцо; Витале, Илио; Ааронсон, Стюарт А.; Абрамс, Джон М.; Адам, Дитер; Агостинис, Патриция; Алнемри, Эмад С.; Альтуччи, Люсия; Амелио, Ивано; Эндрюс, Дэвид В.; Анникьярико-Петруцелли, Маргарита; Антонов Алексей Владимирович; Арама, Эли; Береке, Эрик Х.; Барлев, Николай А. (март 2018 г.). «Молекулярные механизмы гибели клеток: рекомендации Номенклатурного комитета по гибели клеток 2018». Смерть клеток и дифференциация . 25 (3): 486–541. дои : 10.1038/s41418-017-0012-4. ISSN  1476-5403. ПМЦ  5864239 . ПМИД  29362479.
  2. ^ abcd Кастедо, Мария; Перфеттини, Жан-Люк; Румье, Томас; Андрео, Карин; Медема, Рене; Кремер, Гвидо (апрель 2004 г.). «Гибель клетки в результате митотической катастрофы: молекулярное определение». Онкоген . 23 (16): 2825–2837. дои : 10.1038/sj.onc.1207528 . ISSN  1476-5594. PMID  15077146. S2CID  28061417.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj Витале, Илио; Галлуцци, Лоренцо; Кастедо, Мария; Кремер, Гвидо (июнь 2011 г.). «Митотическая катастрофа: механизм предотвращения геномной нестабильности». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 12 (6): 385–392. дои : 10.1038/nrm3115. ISSN  1471-0080. PMID  21527953. S2CID  22483746.
  4. ^ abcdefghijklmnopq Денисенко, Татьяна В.; Сорокина Ирина Викторовна; Гогвадзе, Владимир; Животовский, Борис (январь 2016 г.). «Митотическая катастрофа и устойчивость к лекарствам от рака: связь, которую необходимо разорвать». Обновления в области лекарственной устойчивости: обзоры и комментарии по противомикробной и противораковой химиотерапии . 24 : 1–12. doi :10.1016/j.drup.2015.11.002. ISSN  1532-2084. ПМИД  26830311.
  5. ^ abcd Галлуцци, Лоренцо; Витале, Илио; Ааронсон, Стюарт А.; Абрамс, Джон М.; Адам, Дитер; Агостинис, Патриция; Алнемри, Эмад С.; Альтуччи, Люсия; Амелио, Ивано; Эндрюс, Дэвид В.; Анникьярико-Петруцелли, Маргарита; Антонов Алексей Владимирович; Арама, Эли; Береке, Эрик Х.; Барлев, Николай А. (март 2018 г.). «Молекулярные механизмы гибели клеток: рекомендации Номенклатурного комитета по гибели клеток 2018». Смерть клеток и дифференциация . 25 (3): 486–541. дои : 10.1038/s41418-017-0012-4. ISSN  1476-5403. ПМК 5864239 . ПМИД  29362479. 
  6. ^ abcde МакГи, Маргарет М. (2015). «Нацеливание на сигнальный путь митотической катастрофы при раке». Медиаторы воспаления . 2015 : 146282. дои : 10.1155/2015/146282 . ISSN  1466-1861. ПМК 4600505 . ПМИД  26491220. 
  7. ^ Аб Фу, Сяо; Ли, Му; Тан, Цюйлиан; Хуанг, Зежи; Наджафи, Масуд (декабрь 2021 г.). «Нацеливание на механизмы гибели раковых клеток с помощью ресвератрола: обзор». Апоптоз . 26 (11–12): 561–573. дои : 10.1007/s10495-021-01689-7. ISSN  1573-675Х. PMID  34561763. S2CID  237627882.
  8. ^ Сазонова, Елена В.; Петричук Светлана Владимировна; Копейна Гелина С.; Животовский, Борис (09.12.2021). «Связь между митотическими дефектами и митотической катастрофой: обнаружение и судьба клеток». Биология Директ . 16 (1): 25. дои : 10.1186/s13062-021-00313-7 . ISSN  1745-6150. ПМЦ 8656038 . ПМИД  34886882. 
  9. ^ abcd Лара-Гонсалес, Пабло; Пайнс, Джонатон; Десаи, Аршад (сентябрь 2021 г.). «Активация и приглушение контрольной точки сборки шпинделя на кинетохорах». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 117 : 86–98. doi :10.1016/j.semcdb.2021.06.009. ISSN  1096-3634. ПМЦ 8406419 . ПМИД  34210579. 
  10. ^ Синха, Деботтам; Дуйф, Паскаль Х.Г.; Ханна, Кум Кум (2 января 2019 г.). «Митотическое проскальзывание: старая сказка с новым поворотом». Клеточный цикл . 18 (1): 7–15. дои : 10.1080/15384101.2018.1559557. ISSN  1538-4101. ПМК 6343733 . ПМИД  30601084. 
  11. ^ abcde Гелли Лузерна ди Рора, Андреа; Мартинелли, Джованни; Симонетти, Джорджия (26 ноября 2019 г.). «Баланс между митотической смертью и митотическим проскальзыванием при остром лейкозе: новое терапевтическое окно?». Журнал гематологии и онкологии . 12 (1): 123. дои : 10.1186/s13045-019-0808-4 . ISSN  1756-8722. ПМК 6880427 . ПМИД  31771633. 
  12. ^ abcd Ганем, Нил Дж; Сторхова, Зузана; Пеллман, Дэвид (1 апреля 2007 г.). «Тетраплоидия, анеуплоидия и рак». Текущее мнение в области генетики и развития . Хромосомы и механизмы экспрессии. 17 (2): 157–162. дои :10.1016/j.где.2007.02.011. ISSN  0959-437X. ПМИД  17324569.
  13. ^ Бен-Давид, Ури; Амон, Анжелика (январь 2020 г.). «Контекст решает все: анеуплоидия при раке». Обзоры природы. Генетика . 21 (1): 44–62. дои : 10.1038/s41576-019-0171-x. hdl : 1721.1/126231 . ISSN  1471-0064. PMID  31548659. S2CID  202746570.
  14. ^ Огден, А; Рида, ПКГ; Анеха, Р. (август 2012 г.). «Давайте соберемся, чтобы предотвратить путаницу: декластеризация центросом как привлекательная противораковая стратегия». Смерть клеток и дифференцировка . 19 (8): 1255–1267. дои : 10.1038/cdd.2012.61. ISSN  1350-9047. ПМЦ 3392635 . ПМИД  22653338. 
  15. ^ Борненс, Мишель (01 февраля 2021 г.). «Организация и функции центросом». Современное мнение в области структурной биологии . Центросомальная организация и сборки ● Складывание и связывание. 66 : 199–206. дои : 10.1016/j.sbi.2020.11.002 . ISSN  0959-440X. PMID  33338884. S2CID  229324538.
  16. ^ Докси, Стивен; Циммерман, Венди; Микуле, Кейт (июнь 2005 г.). «Центросомный контроль клеточного цикла». Тенденции в клеточной биологии . 15 (6): 303–311. doi :10.1016/j.tcb.2005.04.008. ISSN  0962-8924. ПМИД  15953548.
  17. ^ Старк, Джордж Р.; Тейлор, Уильям Р. (2004), Шонталь, Аксель Х. (редактор), «Анализ контрольной точки G2 / M», Контроль контрольной точки и рак: Том 1: Обзоры и модельные системы , том. 280, Тотова, Нью-Джерси: Humana Press, стр. 51–82, номер документа : 10.1385/1-59259-788-2:051, ISBN. 978-1-59259-788-8, PMID  15187249 , получено 26 ноября 2022 г.
  18. ^ Ханахан, Дуглас (январь 2022 г.). «Признаки рака: новые измерения». Открытие рака . 12 (1): 31–46. дои : 10.1158/2159-8290.CD-21-1059 . ISSN  2159-8290. PMID  35022204. S2CID  245916132.
  19. ^ Андор, Ноэми; Мали, Карло С.; Джи, Ханли П. (01 мая 2017 г.). «Геномная нестабильность при раке: баланс на пределе толерантности». Исследования рака . 77 (9): 2179–2185. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-16-1553. ISSN  0008-5472. ПМЦ 5413432 . ПМИД  28432052. 
  20. ^ аб Пикор, Лариса; Четверг, Келси; Вучич, Эмили; Лам, Ван (2013). «Обнаружение и последствия нестабильности генома при раке». Обзоры рака и метастазов . 32 (3): 341–352. дои : 10.1007/s10555-013-9429-5. ISSN  0167-7659. ПМЦ 3843371 . ПМИД  23633034. 
  21. ^ abc Канапатипиллай, Матумай (23 мая 2018 г.). «Лечение рака, связанного с агрегацией мутанта p53». Раки . 10 (6): 154. doi : 10.3390/cancers10060154 . ISSN  2072-6694. ПМК 6025594 . ПМИД  29789497. 
  22. ^ «Паклитаксел». Национальный институт рака . 5 октября 2006 г. Проверено 29 ноября 2022 г.
  23. ^ Чжу, Линьян; Чен, Лицюнь (13 июня 2019 г.). «Прогресс в исследованиях паклитаксела и иммунотерапии опухолей». Письма по клеточной и молекулярной биологии . 24:40 . дои : 10.1186/s11658-019-0164-y . ISSN  1425-8153. ПМК 6567594 . ПМИД  31223315. 
  24. ^ "Доцетаксел - НЦИ" . www.cancer.gov . 05.10.2006 . Проверено 29 ноября 2022 г.
  25. ^ "Винбластина сульфат - NCI" . www.cancer.gov . 3 февраля 2011 г. Проверено 29 ноября 2022 г.
  26. ^ Триарико, Сильвия; Романо, Альберто; Аттина, Джорджо; Капоцца, Микеле Антонио; Мауризи, Пальма; Мастранжело, Стефано; Руджеро, Антонио (16 апреля 2021 г.). «Винкристин-индуцированная периферическая нейропатия (ВИПН) при детских опухолях: механизмы, факторы риска, стратегии профилактики и лечения». Международный журнал молекулярных наук . 22 (8): 4112. doi : 10.3390/ijms22084112 . ISSN  1422-0067. ПМЦ 8073828 . ПМИД  33923421. 
  27. ^ аб Гарсиа-Саес, Изабель; Скуфиас, Димитриос А. (01 февраля 2021 г.). «Агенты, нацеленные на Eg5: от открытия нового ингибитора на основе антимитозов до терапии рака и устойчивости». Биохимическая фармакология . 184 : 114364. doi : 10.1016/j.bcp.2020.114364 . ISSN  0006-2952. PMID  33310050. S2CID  229180081.
  28. ^ Россари, Федерико; Минутоло, Филиппо; Орчуоло, Энрико (20 июня 2018 г.). «Прошлое, настоящее и будущее ингибиторов Bcr-Abl: от химической разработки до клинической эффективности». Журнал гематологии и онкологии . 11 (1): 84. дои : 10.1186/s13045-018-0624-2 . ISSN  1756-8722. ПМК 6011351 . ПМИД  29925402. 
  29. ^ Миллс, Кристофер С.; Колб, Э.А.; Сэмпсон, Валери Б. (01 декабря 2017 г.). «Обзор: Последние достижения в области терапии ингибиторами клеточного цикла при лечении рака у детей». Исследования рака . 77 (23): 6489–6498. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-17-2066. ISSN  0008-5472. ПМК 5712276 . ПМИД  29097609.