stringtranslate.com

Цитарабин

Цитарабин , также известный как цитозин арабинозид ( ara-C ), является химиотерапевтическим препаратом, используемым для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) и неходжкинской лимфомы . [2] Он вводится путем инъекции в вену , под кожу или в спинномозговую жидкость . [2] Существует липосомальная формула, для которой есть предварительные доказательства лучших результатов при лимфоме, поражающей мозговые оболочки . [2]

Распространенные побочные эффекты включают подавление костного мозга , рвоту, диарею, проблемы с печенью , сыпь, образование язв во рту и кровотечение. [2] Другие серьезные побочные эффекты включают потерю сознания , заболевания легких и аллергические реакции . [2] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [2] Цитарабин относится к семействам антиметаболитов и аналогов нуклеозидов . [3] Он работает, блокируя функцию ДНК-полимеразы . [2]

Цитарабин был запатентован в 1960 году и одобрен для медицинского применения в 1969 году. [4] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [5]

Медицинское применение

Цитарабин в основном используется при лечении острого миелоидного лейкоза , острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ) и лимфом [6] , где он является основой индукционной химиотерапии .

Цитарабин также обладает противовирусной активностью и использовался для лечения генерализованной герпесвирусной инфекции. Однако цитарабин не очень избирателен в этом случае и вызывает подавление костного мозга и другие серьезные побочные эффекты. Поэтому ара-С не является полезным противовирусным средством для людей из-за его токсического профиля. [7]

Цитарабин также используется в исследовании нервной системы для контроля пролиферации глиальных клеток в культурах, количество глиальных клеток оказывает важное влияние на нейроны . [ требуется ссылка ] Недавно сообщалось, что цитарабин способствует устойчивой и стойкой нейрональной дифференциации в клеточной линии, подобной двигательным нейронам NSC-34. Цитарабин является пермиссивным, необязательным и в основном необратимым в подготовке клеток NSC-34 к инициации нейритов и регенерации после механического смещения. [8]

Побочные эффекты

Одной из уникальных токсичностей цитарабина является токсичность для мозжечка при приеме в высоких дозах, что может привести к атаксии . Цитарабин может вызывать гранулоцитопению и другие нарушения защитных функций организма, что может привести к инфекции, а также тромбоцитопению , которая может привести к кровотечению . [ необходима цитата ]

Токсичность: панкреатит , лейкопения , тромбоцитопения, анемия , расстройства ЖКТ, стоматит , конъюнктивит , пневмонит , лихорадка и дерматит , ладонно-подошвенная эритродизестезия . Редко сообщалось о миелопатии после введения высоких доз или частого интратекального введения Ara-C. [9]

При использовании в протоколах, обозначенных как высокие дозы, цитарабин может вызвать церебральную и мозжечковую дисфункцию, офтальмологическую токсичность, легочную токсичность, тяжелую язву ЖКТ и периферическую невропатию (редко). [ необходима цитата ]

Для предотвращения побочных эффектов и повышения терапевтической эффективности были оценены различные производные этих препаратов (включая аминокислоты, пептиды, жирные кислоты и фосфаты), а также различные системы доставки. [10]

Механизм действия

Цитозинарабинозид объединяет основание цитозина с сахаром арабинозой . Это антиметаболический агент с химическим названием 1β-арабинофуранозилцитозин . Некоторые губки , где изначально были обнаружены подобные соединения, используют арабинозидные сахара для химической защиты. [11] Цитозинарабинозид достаточно похож на человеческий дезоксицитозин, чтобы быть включенным в человеческую ДНК, но достаточно отличается, чтобы убивать клетку. Цитозинарабинозид препятствует синтезу ДНК. Его способ действия обусловлен его быстрым превращением в цитозинарабинозидтрифосфат , который повреждает ДНК , когда клеточный цикл находится в фазе S (синтез ДНК). Поэтому больше всего страдают быстро делящиеся клетки, которым для митоза требуется репликация ДНК . Цитозинарабинозид также ингибирует как ДНК [12] , так и РНК-полимеразы и ферменты нуклеотидредуктазы , необходимые для синтеза ДНК. Цитарабин является первым из серии противораковых препаратов, которые изменяют сахарный компонент нуклеозидов . Другие противораковые препараты изменяют основание. [13]

Цитарабин часто вводят путем непрерывной внутривенной инфузии, которая следует за двухфазной элиминацией — первоначально высокая скорость клиренса с последующей более медленной скоростью аналога. [14] Цитарабин транспортируется в клетку в основном hENT-1. [15] Затем он монофосфорилируется дезоксицитидинкиназой и в конечном итоге превращается в цитарабин-5´-трифосфат, который является активным метаболитом, включаемым в ДНК во время синтеза ДНК. [ необходима цитата ]

Было описано несколько механизмов резистентности. [16] Цитарабин быстро дезаминируется цитидиндезаминазой в сыворотке в неактивное производное урацила. Цитарабин-5´-монофосфат дезаминируется дезоксицитидилатдезаминазой, что приводит к неактивному аналогу уридин-5´-монофосфата. [17] Цитарабин-5´-трифосфат является субстратом для SAMHD1 . [18] Кроме того, было показано, что SAMHD1 ограничивает эффективность цитарабина у пациентов. [19]

При использовании в качестве противовирусного средства цитарабин-5´-трифосфат действует путем ингибирования синтеза вирусной ДНК. [20] Цитарабин способен ингибировать репликацию вируса герпеса и вируса коровьей оспы в клетках во время культивирования тканей. Однако лечение цитарабином было эффективно только при герпесвирусной инфекции в мышиной модели. [ необходима цитата ]

У мышей Ara-CTP (цитарабин-5'-трифосфат) блокирует консолидацию памяти, но не кратковременную память о событии, вызывающем страх в контексте. [21] Было высказано предположение, что блокировка консолидации памяти происходит из-за ингибирования Ara-CTP пути соединения негомологичных концов ДНК . [21] Таким образом, временный разрыв ДНК, за которым следует соединение негомологичных концов, по-видимому, являются необходимыми этапами в формировании долговременной памяти о событии. [ требуется ссылка ]

История

Выделение нуклеотидов, содержащих арабинозу, из карибской губки Cryptotheca crypta (теперь Tectitethya crypta ) вместе с осознанием того, что эти соединения могут действовать как терминаторы цепи синтеза ДНК, привело к исследованию этих новых нуклеотидов в качестве потенциальных противораковых терапевтических средств. [22] Цитарабин был впервые синтезирован в 1959 году Ричардом Уолвиком, Уолденом Робертсом и Чарльзом Деккером в Калифорнийском университете в Беркли . [23]

Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США в июне 1969 года и первоначально продавался в США компанией Upjohn под торговой маркой Cytosar-U. [ необходима цитата ]

Имена

Он также известен как ара-С (арабинофуранозилцитидин). [24]

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ abcdefg "Цитарабин". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 11 июня 2016 года . Получено 8 декабря 2016 года .
  3. ^ Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. стр. 589. ISBN 9780857111562.
  4. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 511. ISBN 9783527607495. Архивировано из оригинала 2016-12-20.
  5. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  6. ^ Пинье А., Перро В., Журдан Э., Вей Н., Дастюг Н., Юге Ф. и др. (октябрь 2007 г.). «Добавление ломустина к идарубицину и цитарабину для индукционной химиотерапии у пожилых пациентов с острым миелолейкозом: результаты исследования BGMT 95». Гематологическая . 92 (10): 1327–1334. дои : 10.3324/гематол.11068 . ПМИД  18024370.
  7. ^ Lauter CB, Bailey EJ, Lerner AM (ноябрь 1974 г.). «Оценка цитозина арабинозида как противовирусного агента у людей». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 6 (5): 598–602. doi :10.1128/aac.6.5.598. PMC 444699. PMID 15825312  . 
  8. ^ Vitale G, Amadio S, Liguori F, Volonté C (сентябрь 2024 г.). «Расширение возможностей линии клеток NSC-34 как модели двигательных нейронов: действие цитозина арабинозида». Neural Regeneration Research . doi : 10.4103/NRR.NRR-D-24-00034 . PMID  39314144.
  9. ^ Watterson J, Toogood I, Nieder M, Morse M, Frierdich S, Lee Y и др. (декабрь 1994 г.). «Чрезмерная токсичность спинного мозга от интенсивной терапии, направленной на центральную нервную систему». Cancer . 74 (11): 3034–3041. doi : 10.1002/1097-0142(19941201)74:11<3034::AID-CNCR2820741122>3.0.CO;2-O . PMID  7954266.
  10. ^ Чхикара Б.С., Паранг К. (декабрь 2010 г.). «Разработка пролекарств цитарабина и систем доставки для лечения лейкемии». Мнение эксперта по доставке лекарств . 7 (12): 1399–1414. doi :10.1517/17425247.2010.527330. PMID  20964588. S2CID  2988492.
  11. ^ Холл D (ноябрь 2019 г.). «Морские губки: аптеки моря». Smithsonian Ocean . Получено 25 апреля 2023 г. .
  12. ^ Перри М.Дж. (2008). Справочник по химиотерапии . Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. стр. 80. ISBN 978-0-7817-7328-7.
  13. ^ Feist P (апрель 2005). "A Tale from the Sea to Ara C". Архивировано из оригинала 2007-03-06.
  14. ^ Liliemark JO, Gahrton G, Paul CY, Peterson CO (июнь 1987 г.). «ara-C в плазме и ara-CTP в лейкозных клетках после подкожной инъекции и непрерывной внутривенной инфузии ara-C у пациентов с острым нелимфобластным лейкозом». Семинары по онкологии . 14 (2 Suppl 1): 167–171. PMID  3589691.
  15. ^ Clarke ML, Mackey JR, Baldwin SA, Young JD, Cass CE (2002). «Роль мембранных транспортеров в клеточной устойчивости к противораковым нуклеозидным препаратам». Клинически значимая устойчивость при химиотерапии рака . Лечение и исследования рака. Т. 112. С. 27–47. doi :10.1007/978-1-4615-1173-1_2. ISBN 978-1-4613-5428-4. PMID  12481710.
  16. ^ Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF (декабрь 2016 г.). «Метаболизм, биохимические действия и химический синтез противораковых нуклеозидов, нуклеотидов и аналогов оснований». Chemical Reviews . 116 (23): 14379–14455. doi :10.1021/acs.chemrev.6b00209. PMC 7717319 . PMID  27960273. 
  17. ^ Drake JC, Hande KR, Fuller RW, Chabner BA (март 1980). «Ингибирование цитидина и дезоксицитидилатдезаминазы аналогами уридина». Биохимическая фармакология . 29 (5): 807–811. doi :10.1016/0006-2952(80)90561-4. PMID  20227960.
  18. ^ Hollenbaugh JA, Shelton J, Tao S, Amiralaei S, Liu P, Lu X и ​​др. (январь 2017 г.). «Субстраты и ингибиторы SAMHD1». PLOS ONE . 12 (1): e0169052. Bibcode : 2017PLoSO..1269052H. doi : 10.1371 /journal.pone.0169052 . PMC 5207538. PMID  28046007. 
  19. ^ Schneider C, Oellerich T, Baldauf HM, Schwarz SM, Thomas D, Flick R и др. (февраль 2017 г.). «SAMHD1 — биомаркер ответа на цитарабин и терапевтическая мишень при остром миелоидном лейкозе» (PDF) . Nature Medicine . 23 (2): 250–255. doi :10.1038/nm.4255. PMID  27991919. S2CID  205398095.
  20. ^ Lemke TL, Williams DH, Foye WO (2002). Принципы медицинской химии Фоя . Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. стр. 963. ISBN 0-683-30737-1.
  21. ^ ab Colón-Cesario M, Wang J, Ramos X, García HG, Dávila JJ, Laguna J, et al. (май 2006 г.). «Ингибитор рекомбинации ДНК блокирует консолидацию памяти, но не реконсолидацию при условно-рефлекторном страхе». The Journal of Neuroscience . 26 (20): 5524–33. doi :10.1523/JNEUROSCI.3050-05.2006. PMC 6675301 . PMID  16707804. 
  22. ^ Schwartsmann G, Brondani da Rocha A, Berlinck RG, Jimeno J (апрель 2001 г.). «Морские организмы как источник новых противораковых агентов». The Lancet. Oncology . 2 (4): 221–225. doi :10.1016/s1470-2045(00)00292-8. PMID  11905767.
  23. ^ Sneader W (2005). Открытие лекарств: история . Нью-Йорк: Wiley. С. 258. ISBN 0-471-89979-8.
  24. ^ Ogbomo H, Michaelis M, Klassert D, Doerr HW, Cinatl J (декабрь 2008 г.). «Устойчивость к цитарабину вызывает повышение регуляции лигандов NKG2D и усиливает лизис естественных клеток-киллеров лейкемических клеток». Neoplasia . 10 (12): 1402–1410. doi :10.1593/neo.08972. PMC 2586691 . PMID  19048119.