stringtranslate.com

Агути-родственный пептид

Агути-родственный белок ( AgRP ), также называемый агути-родственным пептидом , представляет собой нейропептид, вырабатываемый в мозге нейроном AgRP/NPY. Он синтезируется в клеточных телах, содержащих нейропептид Y (NPY), расположенных в вентромедиальной части дугообразного ядра гипоталамуса. [5] AgRP коэкспрессируется с NPY и действует на повышение аппетита и снижение метаболизма и расхода энергии. Это один из самых мощных и длительных стимуляторов аппетита. У людей агути-родственный пептид кодируется геном AGRP . [ 6] [7]

Структура

AgRP — это паракринная сигнальная молекула, состоящая из 112 аминокислот (продукт гена из 132 аминокислот обрабатывается путем удаления N-концевого домена сигнального пептида из 20 остатков). Он был независимо идентифицирован двумя группами в 1997 году на основе его сходства последовательности с сигнальным пептидом агути (ASIP), белком, синтезируемым в коже, контролирующим цвет шерсти. [6] [7] AgRP примерно на 25% идентичен ASIP. Мышиный гомолог AgRP состоит из 111 аминокислот (предшественник — 131 аминокислота) и на 81% идентичен аминокислотному составу человеческого белка. Биохимические исследования показывают, что AgRP очень стабилен к термической денатурации и кислотной деградации. Его вторичная структура состоит в основном из случайных спиралей и β-слоев [8] , которые складываются в мотив ингибиторного цистинового узла . [9] AGRP картируется на человеческой хромосоме 16q22, а AgRP — на мышиной хромосоме 8D1-D2.

Функция

Агути-родственный белок экспрессируется в основном в надпочечниках, субталамическом ядре и гипоталамусе, с более низким уровнем экспрессии в яичках, почках и легких. Стимулирующие аппетит эффекты AgRP ингибируются гормоном лептином и активируются гормоном грелином . Адипоциты секретируют лептин в ответ на прием пищи. Этот гормон действует в дугообразном ядре и ингибирует нейрон AgRP/NPY от высвобождения орексигенных пептидов. [10] Грелин имеет рецепторы на нейронах NPY/AgRP, которые стимулируют секрецию NPY и AgRP для повышения аппетита. AgRP хранится во внутриклеточных секреторных гранулах и секретируется через регулируемый путь. [11] Транскрипционное и секреторное действие AgRP регулируется воспалительными сигналами. [12] Уровни AgRP повышаются в периоды голодания. Было обнаружено, что AgRP стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось для высвобождения АКТГ , кортизола и пролактина . Он также усиливает реакцию АКТГ на ИЛ-1-бета, что позволяет предположить, что он может играть роль в модуляции нейроэндокринного ответа на воспаление. [13] И наоборот, нейроны, секретирующие AgRP, ингибируют высвобождение ТРГ из паравентрикулярного ядра (ПВЯ), что может способствовать сохранению энергии при голодании. [14] Этот путь является частью петли обратной связи , поскольку нейроны, секретирующие ТРГ из ПВЯ, стимулируют нейроны AgRP. [15]

Механизм

Было показано, что AGRP является конкурентным антагонистом рецепторов меланокортина , в частности MC3-R и MC4-R . Рецепторы меланокортина, MC3-R и MC4-R, напрямую связаны с метаболизмом и контролем веса тела. Эти рецепторы активируются пептидным гормоном α-MSH (меланоцитстимулирующий гормон) и антагонизируются белком, связанным с агути. [16] В то время как α-MSH действует широко на большинство членов семейства MCR (за исключением MC2-R ), AGRP высокоспецифичен только для MC3-R и MC4-R. Этот обратный агонизм не только антагонизирует действие агонистов меланокортина, таких как α-MSH, но и дополнительно снижает цАМФ, вырабатываемый пораженными клетками . Точный механизм, с помощью которого AgRP ингибирует сигнализацию рецептора меланокортина, не совсем ясен. Было высказано предположение, что белок, родственный Агути, связывает рецепторы MSH и действует как конкурентный антагонист связывания лиганда . [17] Исследования белка Агути в клетках меланомы B16 подтвердили эту логику. Экспрессия AgRP в надпочечнике регулируется глюкокортикоидами . Белок блокирует секрецию кортикостерона , вызванную α-MSH . [18]

История

Ортологи AgRP, ASIP, MCIR и MC4R были обнаружены в геномах млекопитающих, костистых рыб и птиц. Это говорит о том, что система агути-меланокортина развилась путем дупликации генов из отдельных генов лиганда и рецептора за последние 500 миллионов лет. [16]

Роль в ожирении

AgRP вызывает ожирение за счет хронического антагонизма MC4-R. [19] Сверхэкспрессия AgRP у трансгенных мышей (или интрацеребровентрикулярная инъекция) вызывает гиперфагию и ожирение , [20] в то время как уровни AgRP в плазме были обнаружены повышенными у тучных мужчин. [21] Понимание роли AgRP в увеличении веса может помочь в разработке фармацевтических моделей для лечения ожирения. Было обнаружено, что уровни мРНК AgRP снижаются после острого стрессового события. Исследования показывают, что системы, участвующие в регуляции реакции на стресс и энергетического баланса, высоко интегрированы. Потеря или усиление функции AgRP может привести к неадекватным адаптивным поведенческим реакциям на события окружающей среды, такие как стресс, и может способствовать развитию расстройств пищевого поведения . Было показано, что полиморфизмы в гене AgRP были связаны с нервной анорексией [22], а также с ожирением. Некоторые исследования показывают, что неадекватная сигнализация AgRP во время стресса может привести к перееданию . Гипоталамическая аутофагия, вызванная голоданием, генерирует свободные жирные кислоты, которые, в свою очередь, регулируют уровни нейронального AgRP. [23]

Роль в регуляции голода

По словам Марка Л. Андермана и Брэдфорда Б. Лоуэлла: «...нейроны AgRP и схема соединений, в которой они работают, могут рассматриваться как физическое воплощение промежуточной переменной, голода». [24] Стимуляция нейронов, экспрессирующих AgRP, может вызывать устойчивое пищевое поведение у мышей, которое вызовет: повышенное потребление пищи, [25] повышенную готовность работать за еду, [26] и повышенное исследование запахов пищи. [27]

Несмотря на это, нейроны AgRP быстро подавляются при представлении пищи и начале приема пищи. [28] Одним из механизмов, который может объяснить это несоответствие, является тот факт, что нейроны AgRP передают сигналы с помощью нейропептида Y, чтобы обеспечить устойчивое пищевое поведение, которое длится дольше активации нейронов. [29]

Нейроны AgRP также чувствительны к гормональным сигналам сытости и голода. Одним из них является стимулятор аппетита, грелин, который делает нейроны AgRP более возбудимыми посредством взаимодействия со специализированными рецепторами грелина. [30] Другим является сигнал сытости, лептин, который модулирует активность AgRP посредством внутренних выпрямляющих калиевых каналов, которые изменяют возбудимость нейронов. [31] Лептин также может снижать способность нейронов AgRP выполнять другие физиологические функции, такие как запуск долгосрочного потенцирования соседних нейронов. [32]

Хотя нейроны AgRP могут управлять многими различными фазами пищевого поведения, отдельные нейроны AgRP проецируются в различные области мозга, демонстрируя параллельную организационную структуру. [33] Об этом свидетельствуют различные проекции нейронов AgRP в различные области мозга, управляющие различным поведением, связанным с пищей; например, определенные проекции будут способствовать увеличению потребления пищи, но не увеличению исследования запаха пищи. [27]

Белки человека, содержащие этот домен

АГРП; АСИП

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000159723 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000005705 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Бэкберг М., Маджид Н., Огрен СО., Мейстер Б. (июнь 2004 г.). «Пониженная экспрессия мРНК агути-родственного белка (AGRP) в гипоталамическом дугообразном ядре гиперфагических и тучных мышей типа «туб/туб». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 125 (1–2): 129–39. doi :10.1016/j.molbrainres.2004.03.012. PMID  15193430.
  6. ^ ab Shutter JR, Graham M, Kinsey AC, Scully S, Lüthy R, Stark KL (март 1997 г.). «Гипоталамическая экспрессия ART, нового гена, связанного с агути, повышается у тучных и диабетических мутантных мышей». Genes & Development . 11 (5): 593–602. doi : 10.1101/gad.11.5.593 . PMID  9119224.
  7. ^ ab Ollmann MM, Wilson BD, Yang YK, Kerns JA, Chen Y, Gantz I, Barsh GS (октябрь 1997 г.). «Антагонизм центральных меланокортиновых рецепторов in vitro и in vivo агути-родственным белком». Science . 278 (5335): 135–8. doi :10.1126/science.278.5335.135. PMID  9311920.
  8. ^ Rosenfeld RD, Zeni L, Welcher AA, Narhi LO, Hale C, Marasco J, et al. (Ноябрь 1998). «Биохимическая, биофизическая и фармакологическая характеристика бактериально экспрессируемого человеческого агути-связанного белка». Biochemistry . 37 (46): 16041–52. doi :10.1021/bi981027m. PMID  9819197.
  9. ^ Джексон П. Дж., МакНалти Дж. К., Янг Ю. К., Томпсон ДА, Чай Б., Ганц И. и др. (июнь 2002 г.). «Дизайн, фармакология и структура ЯМР минимизированного цистинового узла с активностью белка, связанного с агути». Биохимия . 41 (24): 7565–72. doi :10.1021/bi012000x. PMID  12056887.
  10. ^ Энриори П.Дж., Эванс А.Е., Синная П., Джобст Э.Э., Тонелли-Лемос Л., Биллес С.К. и др. (март 2007 г.). «Ожирение, вызванное диетой, вызывает тяжелую, но обратимую резистентность к лептину в дугообразных нейронах меланокортина». Клеточный метаболизм . 5 (3): 181–94. дои : 10.1016/j.cmet.2007.02.004 . ПМИД  17339026.
  11. ^ Creemers JW, Pritchard LE, Gyte A, Le Rouzic P, Meulemans S, Wardlaw SL и др. (апрель 2006 г.). «Агути-связанный белок посттрансляционно расщепляется пропротеиновой конвертазой 1 для образования агути-связанного белка (AGRP)83-132: взаимодействие между AGRP83-132 и меланокортиновыми рецепторами не может быть затронуто синдеканом-3». Эндокринология . 147 (4): 1621–31. doi :10.1210/en.2005-1373. PMID  16384863.
  12. ^ Scarlett JM, Zhu X, Enriori PJ, Bowe DD, Batra AK, Levasseur PR и др. (октябрь 2008 г.). «Регулирование транскрипции и секреции пептидов рибонуклеиновой кислоты, связанной с агути, при остром и хроническом воспалении». Эндокринология . 149 (10): 4837–45. doi :10.1210/en.2007-1680. PMC 2582916. PMID 18583425  . 
  13. ^ Xiao E, Xia-Zhang L, Vulliémoz NR, Ferin M, Wardlaw SL (май 2003 г.). «Агути-связанный белок стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (HPA) ось и усиливает реакцию HPA на интерлейкин-1 у приматов». Эндокринология . 144 (5): 1736–41. doi : 10.1210/en.2002-220013 . PMID  12697678.
  14. ^ Nillni EA (апрель 2010 г.). «Регуляция нейрона гипоталамического тиреотропин-рилизинг-гормона (TRH) нейрональными и периферическими входами». Frontiers in Neuroendocrinology . 31 (2): 134–56. doi :10.1016/j.yfrne.2010.01.001. PMC 2849853. PMID  20074584 . 
  15. ^ Krashes MJ, Shah BP, Madara JC, Olson DP, Strochlic DE, Garfield AS и др. (март 2014 г.). «Возбуждающее паравентрикулярное ядро ​​к нейронной цепи AgRP, которая управляет голодом». Nature . 507 (7491): 238–42. Bibcode :2014Natur.507..238K. doi :10.1038/nature12956. PMC 3955843 . PMID  24487620. 
  16. ^ ab Jackson PJ, Douglas NR, Chai B, Binkley J, Sidow A, Barsh GS, Millhauser GL (декабрь 2006 г.). «Структурный и молекулярный эволюционный анализ агути и связанных с агути белков». Химия и биология . 13 (12): 1297–305. doi :10.1016/j.chembiol.2006.10.006. PMC 2907901. PMID 17185225  . 
  17. ^ Ollmann MM, Lamoreux ML, Wilson BD, Barsh GS (февраль 1998 г.). «Взаимодействие белка агути с рецептором меланокортина 1 in vitro и in vivo». Genes & Development . 12 (3): 316–30. doi :10.1101/gad.12.3.316. PMC 316484. PMID  9450927 . 
  18. ^ Dhillo WS, Small CJ, Gardiner JV, Bewick GA, Whitworth EJ, Jethwa PH и др. (январь 2003 г.). «Agouti-related protein has an inhibitive paracrine role in the rat adrenal gland». Biochemical and Biophysical Research Communications . 301 (1): 102–7. doi :10.1016/S0006-291X(02)02991-1. PMID  12535647.
  19. ^ Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR и др. (январь 1997 г.). «Целенаправленное нарушение рецептора меланокортина-4 приводит к ожирению у мышей». Cell . 88 (1): 131–41. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81865-6 . PMID  9019399. S2CID  14528879.
  20. ^ Graham M, Shutter JR, Sarmiento U, Sarosi I, Stark KL (ноябрь 1997 г.). «Сверхэкспрессия Agrt приводит к ожирению у трансгенных мышей». Nature Genetics . 17 (3): 273–4. doi :10.1038/ng1197-273. PMID  9354787. S2CID  36127101.
  21. ^ Кацуки А., Сумида Ю., Габацца ЕС, Мурашима С., Танака Т., Фурута М. и др. (май 2001 г.). «Уровни белка, родственного агути, в плазме повышаются у мужчин с ожирением». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (5): 1921–4. дои : 10.1210/jcem.86.5.7458 . ПМИД  11344185.
  22. ^ Vink T, Hinney A, van Elburg AA, van Goozen SH, Sandkuijl LA, Sinke RJ и др. (май 2001 г.). «Связь между полиморфизмом гена белка, связанного с агути, и нервной анорексией». Молекулярная психиатрия . 6 (3): 325–8. doi : 10.1038/sj.mp.4000854 . PMID  11326303. S2CID  6755288.
  23. ^ Kaushik S, Rodriguez-Navarro JA, Arias E, Kiffin R, Sahu S, Schwartz GJ и др. (август 2011 г.). «Аутофагия в гипоталамических нейронах AgRP регулирует потребление пищи и энергетический баланс». Cell Metabolism . 14 (2): 173–83. doi :10.1016/j.cmet.2011.06.008. PMC 3148494 . PMID  21803288. 
  24. ^ Андерманн ML, Лоуэлл BB (август 2017 г.). «К пониманию схемы электропроводки контроля аппетита». Neuron . 95 (4): 757–778. doi : 10.1016/j.neuron.2017.06.014 . PMC 5657399 . PMID  28817798. 
  25. ^ Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM (март 2011 г.). «Нейронов AGRP достаточно для быстрой организации пищевого поведения без обучения». Nature Neuroscience . 14 (3): 351–5. doi :10.1038/nn.2739. PMC 3049940 . PMID  21209617. 
  26. ^ Krashes MJ, Koda S, Ye C, Rogan SC, Adams AC, Cusher DS и др. (апрель 2011 г.). «Быстрая обратимая активация нейронов AgRP управляет пищевым поведением у мышей». Журнал клинических исследований . 121 (4): 1424–8. doi :10.1172/JCI46229. PMC 3069789. PMID  21364278 . 
  27. ^ ab Horio N, Liberles SD (апрель 2021 г.). «Голод усиливает привлекательность запаха пищи через нейропептид Y». Nature . 592 (7853): 262–266. Bibcode :2021Natur.592..262H. doi :10.1038/s41586-021-03299-4. PMC 8035273 . PMID  33658716. 
  28. ^ Chen Y, Lin YC, Kuo TW, Knight ZA (февраль 2015 г.). «Сенсорное обнаружение пищи быстро модулирует дугообразные контуры питания». Cell . 160 (5): 829–841. doi :10.1016/j.cell.2015.01.033. PMC 4373539 . PMID  25703096. 
  29. ^ Chen Y, Essner RA, Kosar S, Miller OH, Lin YC, Mesgarzadeh S, Knight ZA (апрель 2019 г.). Palmiter RD, Dulac C, Krashes MJ (ред.). «Устойчивая передача сигналов NPY позволяет нейронам AgRP управлять питанием». eLife . 8 : e46348. doi : 10.7554/eLife.46348 . PMC 6513552 . PMID  31033437. 
  30. ^ Wang Q, Liu C, Uchida A, Chuang JC, Walker A, Liu T и др. (февраль 2014 г.). «Дуговые нейроны AgRP опосредуют орексигенное и глюкорегуляторное действие грелина». Молекулярный метаболизм . 3 (1): 64–72. doi : 10.1016/j.molmet.2013.10.001. PMC 3929914. PMID  24567905. 
  31. ^ Baver SB, Hope K, Guyot S, Bjørbaek C, Kaczorowski C, O'Connell KM (апрель 2014 г.). «Лептин модулирует внутреннюю возбудимость нейронов AgRP/NPY в дугообразном ядре гипоталамуса». The Journal of Neuroscience . 34 (16): 5486–96. doi :10.1523/JNEUROSCI.4861-12.2014. PMC 4298648 . PMID  24741039. 
  32. ^ Wang C, Zhou W, He Y, Yang T, Xu P, Yang Y и др. (январь 2021 г.). «Нейроны AgRP запускают долгосрочную потенциацию и облегчают поиск пищи». Трансляционная психиатрия . 11 (1): 11. doi :10.1038/s41398-020-01161-1. PMC 7791100. PMID  33414382 . 
  33. ^ Betley JN, Cao ZF, Ritola KD, Sternson SM (декабрь 2013 г.). «Параллельная, избыточная организация цепи для гомеостатического контроля пищевого поведения». Cell . 155 (6): 1337–50. doi :10.1016/j.cell.2013.11.002. PMC 3970718 . PMID  24315102. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки