stringtranslate.com

Антагонист рецептора

Антагонисты блокируют связывание агониста с молекулой рецептора , подавляя сигнал, создаваемый связью рецептора и агониста.

Антагонист рецептора — это тип лиганда рецептора или препарата , который блокирует или ослабляет биологический ответ, связываясь с рецептором и блокируя его, а не активируя его как агонист . Препараты-антагонисты вмешиваются в естественную работу рецепторных белков. [1] Иногда их называют блокаторами ; примеры включают альфа-блокаторы , бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов . В фармакологии антагонисты имеют сродство , но не эффективны для своих родственных рецепторов, и связывание нарушит взаимодействие и ингибирует функцию агониста или обратного агониста на рецепторах. Антагонисты опосредуют свои эффекты, связываясь с активным сайтом или с аллостерическим сайтом на рецепторе, или они могут взаимодействовать в уникальных сайтах связывания, которые обычно не участвуют в биологической регуляции активности рецептора. Активность антагониста может быть обратимой или необратимой в зависимости от долговечности комплекса антагонист–рецептор, которая, в свою очередь, зависит от природы связывания антагониста–рецептора. Большинство антагонистов лекарственных препаратов достигают своей эффективности, конкурируя с эндогенными лигандами или субстратами в структурно определенных местах связывания на рецепторах. [2]

Этимология

Английское слово antagonist в фармацевтической терминологии происходит от греческого ἀνταγωνιστής – antagonistēs , «оппонент, конкурент, злодей, враг, соперник», которое происходит от anti- («против») и agonizesthai («бороться за приз»). Антагонисты были открыты в 20 веке американским биологом Бейли Эдгреном. [3] [4]

Рецепторы

Биохимические рецепторы — это большие белковые молекулы, которые могут быть активированы путем связывания лиганда , такого как гормон или лекарство . [5] Рецепторы могут быть связаны с мембраной, как рецепторы клеточной поверхности , или внутри клетки, как внутриклеточные рецепторы , такие как ядерные рецепторы , включая рецепторы митохондрий . Связывание происходит в результате нековалентных взаимодействий между рецептором и его лигандом, в местах, называемых сайтом связывания на рецепторе. Рецептор может содержать один или несколько сайтов связывания для разных лигандов. Связывание с активным сайтом на рецепторе напрямую регулирует активацию рецептора. [5] Активность рецепторов также может регулироваться путем связывания лиганда с другими сайтами на рецепторе, как в аллостерических сайтах связывания . [6] Антагонисты опосредуют свои эффекты через взаимодействия рецепторов, предотвращая реакции, вызванные агонистами. Это может быть достигнуто путем связывания с активным сайтом или аллостерическим сайтом. [7] Кроме того, антагонисты могут взаимодействовать в уникальных местах связывания, которые обычно не участвуют в биологической регуляции активности рецептора, чтобы оказывать свое действие. [7] [8] [9]

Термин антагонист изначально был придуман для описания различных профилей эффектов лекарственных средств. [10] Биохимическое определение антагониста рецептора было введено Ариенсом [11] и Стивенсоном [12] в 1950-х годах. Современное принятое определение антагониста рецептора основано на модели занятости рецептора . Оно сужает определение антагонизма, чтобы рассматривать только те соединения с противоположными действиями на одном рецепторе. Считалось, что агонисты «включают» одиночный клеточный ответ, связываясь с рецептором, тем самым инициируя биохимический механизм изменения внутри клетки. Считалось, что антагонисты «выключают» этот ответ, «блокируя» рецептор от агониста. Это определение также остается в использовании для физиологических антагонистов , веществ, которые имеют противоположные физиологические действия, но действуют на разные рецепторы. Например, гистамин снижает артериальное давление посредством вазодилатации на уровне рецепторов гистамина H1 , тогда как адреналин повышает артериальное давление посредством вазоконстрикции, опосредованной активацией альфа -адренорецепторов .

Наше понимание механизма активации рецепторов, вызванной лекарственными средствами, и теория рецепторов , а также биохимическое определение антагониста рецепторов продолжают развиваться. Двухступенчатая модель активации рецепторов уступила место многоступенчатым моделям с промежуточными конформационными состояниями. [13] Открытие функциональной селективности и того, что лиганд-специфические конформации рецепторов происходят и могут влиять на взаимодействие рецепторов с различными системами вторичных мессенджеров, может означать, что препараты могут быть разработаны для активации некоторых из нисходящих функций рецептора, но не других. [14] Это означает, что эффективность может фактически зависеть от того, где этот рецептор экспрессируется, изменяя представление о том, что эффективность на рецепторе является рецептор-независимым свойством препарата. [14]

Фармакодинамика

Эффективность и сила

Агонисты требуют более высокой дозы/концентрации для достижения того же эффекта в присутствии обратимого конкурентного антагониста. [15]

По определению, антагонисты не проявляют эффективности [12] для активации рецепторов, которые они связывают. Антагонисты не сохраняют способность активировать рецептор. Однако после связывания антагонисты ингибируют функцию агонистов , обратных агонистов и частичных агонистов . В функциональных анализах антагонистов кривая доза-реакция измеряет эффект способности диапазона концентраций антагонистов обращать активность агониста. [5] Сила антагониста обычно определяется его полумаксимальной ингибирующей концентрацией (т. е. значением IC 50 ). Это можно рассчитать для данного антагониста, определив концентрацию антагониста, необходимую для того, чтобы вызвать полуингибирование максимального биологического ответа агониста. Выяснение значения IC 50 полезно для сравнения силы действия препаратов с аналогичной эффективностью, однако кривые доза-реакция, создаваемые обоими антагонистами препаратов, должны быть схожими. [16] Чем ниже IC 50 , тем выше эффективность антагониста и тем ниже концентрация препарата, необходимая для ингибирования максимального биологического ответа. Более низкие концентрации препаратов могут быть связаны с меньшим количеством побочных эффектов. [17]

Максимальный эффект агонистов снижается в присутствии необратимого конкурентного антагониста или обратимого неконкурентного антагониста. [15]

Сродство

Сродство антагониста к его сайту связывания (K i ), т. е. его способность связываться с рецептором, будет определять продолжительность ингибирования активности агониста. Сродство антагониста можно определить экспериментально с помощью регрессии Шильда или для конкурентных антагонистов в исследованиях связывания радиолиганда с помощью уравнения Ченга-Прусоффа . Регрессия Шильда может использоваться для определения природы антагонизма как начала конкурентного или неконкурентного, а определение K i не зависит от сродства, эффективности или концентрации используемого агониста. Однако важно, чтобы было достигнуто равновесие. Также необходимо учитывать эффекты десенсибилизации рецептора при достижении равновесия. Константа сродства антагонистов, проявляющих два или более эффектов, например, в конкурентных нейромышечных блокаторах, которые также блокируют ионные каналы, а также антагонизируют связывание агониста, не может быть проанализирована с помощью регрессии Шильда. [18] [19] Регрессия Шильда включает сравнение изменения соотношения доз, соотношения EC 50 одного агониста по сравнению с EC 50 в присутствии конкурентного антагониста, как определено на кривой зависимости реакции от дозы. Изменение количества антагониста, используемого в анализе, может изменить соотношение доз. В регрессии Шильда строится график логарифма (соотношение доз-1) против логарифма концентрации антагониста для диапазона концентраций антагониста. [20] Сродство или K i находится там, где линия пересекает ось x на графике регрессии. В то время как при регрессии Шильда концентрация антагониста варьируется в экспериментах, используемых для вывода значений K i из уравнения Ченга-Прусоффа, концентрации агонистов варьируются. Сродство к конкурентным агонистам и антагонистам связано с помощью фактора Ченга-Прусоффа, используемого для расчета Ki ( константы сродства к антагонисту) из сдвига IC50 , который происходит во время конкурентного ингибирования . [21] Фактор Ченга-Прусоффа учитывает влияние изменения концентрации агониста и сродства агониста к рецептору на ингибирование, производимое конкурентными антагонистами. [17]

Типы

Конкурентоспособный

Конкурентные антагонисты связываются с рецепторами в том же месте связывания (активном месте), что и эндогенный лиганд или агонист, но без активации рецептора. Агонисты и антагонисты «конкурируют» за одно и то же место связывания на рецепторе. После связывания антагонист блокирует связывание агониста. Достаточные концентрации антагониста вытесняют агонист из мест связывания, что приводит к более низкой частоте активации рецептора. Уровень активности рецептора будет определяться относительным сродством каждой молекулы к месту и их относительными концентрациями. Высокие концентрации конкурентного агониста увеличат долю рецепторов, которые занимает агонист, более высокие концентрации антагониста потребуются для получения той же степени занятости места связывания. [17] В функциональных анализах с использованием конкурентных антагонистов наблюдается параллельный сдвиг вправо кривых доза-реакция агониста без изменения максимального ответа. [23]

Конкурентные антагонисты используются для предотвращения действия наркотиков и для отмены эффектов уже употребленных наркотиков. Налоксон (также известный как Наркан) используется для отмены передозировки опиоидов, вызванной такими наркотиками, как героин или морфин . Аналогично, Ro15-4513 является антидотом к алкоголю , а флумазенил является антидотом к бензодиазепинам .

Конкурентные антагонисты подразделяются на обратимые ( преодолимые ) или необратимые ( непреодолимые ) конкурентные антагонисты в зависимости от того, как они взаимодействуют со своими рецепторными белками- мишенями. [22] Обратимые антагонисты, которые связываются посредством нековалентных межмолекулярных сил, в конечном итоге диссоциируют от рецептора, освобождая рецептор для повторного связывания. [24] Необратимые антагонисты связываются посредством ковалентных межмолекулярных сил. Поскольку в локальной среде недостаточно свободной энергии для разрыва ковалентных связей, связь по сути является «постоянной», то есть комплекс рецептор-антагонист никогда не диссоциирует. Таким образом, рецептор будет оставаться постоянно антагонизированным до тех пор, пока он не будет убиквитинирован и, таким образом, разрушен.

Неконкурентный

Неконкурентный антагонист — это тип непреодолимого антагониста, который может действовать одним из двух способов: связываясь с аллостерическим сайтом рецептора, [25] [22] или необратимо связываясь с активным сайтом рецептора. Первое значение было стандартизировано IUPHAR , [ 22] и эквивалентно тому, что антагонист называется аллостерическим антагонистом . [22] Хотя механизм антагонизма в обоих этих явлениях различен, они оба называются «неконкурентными», потому что конечные результаты каждого функционально очень похожи. В отличие от конкурентных антагонистов, которые влияют на количество агониста, необходимое для достижения максимального ответа, но не влияют на величину этого максимального ответа, неконкурентные антагонисты уменьшают величину максимального ответа, который может быть достигнут любым количеством агониста. Это свойство дает им название «неконкурентные», поскольку их эффекты не могут быть нейтрализованы, независимо от того, сколько агониста присутствует. В функциональных анализах неконкурентных антагонистов происходит депрессия максимального ответа кривых доза-реакция агониста, а в некоторых случаях и сдвиг вправо. [23] Сдвиг вправо происходит в результате резерва рецепторов (также известного как запасные рецепторы) [12] , а ингибирование ответа агониста происходит только тогда, когда этот резерв истощается.

Антагонист, связывающийся с активным сайтом рецептора, называется «неконкурентным», если связь между активным сайтом и антагонистом необратима или близка к этому. [25] Однако такое использование термина «неконкурентный» может быть не идеальным, поскольку термин «необратимый конкурентный антагонизм» также может использоваться для описания того же явления без потенциальной путаницы со вторым значением «неконкурентного антагонизма», обсуждаемым ниже.

Вторая форма «неконкурентных антагонистов» действует на аллостерическом сайте. [25] Эти антагонисты связываются с четко отдельным сайтом связывания от агониста, оказывая свое действие на этот рецептор через другой сайт связывания. Они не конкурируют с агонистами за связывание на активном сайте. Связанные антагонисты могут предотвращать конформационные изменения в рецепторе, необходимые для активации рецептора после связывания агониста. [26] Было показано, что циклотиазид действует как обратимый неконкурентный антагонист рецептора mGluR1 . [27] Другим примером неконкурентного является феноксибензамин , который необратимо ( ковалентными связями ) связывается с альфа -адренергическими рецепторами , что, в свою очередь, снижает долю доступных рецепторов и снижает максимальный эффект, который может быть произведен агонистом . [ 28]

На рисунке показано неконкурентное антагонистическое поведение феноксибензамина на альфа-адренорецепторах норадреналина. [28]

Неконкурентоспособный

Неконкурентные антагонисты отличаются от неконкурентных антагонистов тем, что им требуется активация рецептора агонистом, прежде чем они смогут связаться с отдельным аллостерическим сайтом связывания. Этот тип антагонизма создает кинетический профиль, в котором «одинаковое количество антагониста блокирует более высокие концентрации агониста лучше, чем более низкие концентрации агониста». [29] Мемантин , используемый при лечении болезни Альцгеймера , является неконкурентным антагонистом рецептора NMDA . [30]

Молчаливые антагонисты

Диаграмма, демонстрирующая разницу между агонистами, молчаливыми антагонистами и обратными агонистами [15]

Молчаливые антагонисты — это конкурентные антагонисты рецепторов, которые не обладают внутренней активностью для активации рецептора. Они являются настоящими антагонистами, так сказать. Термин был создан для того, чтобы отличать полностью неактивных антагонистов от слабых частичных агонистов или обратных агонистов. [31]

Частичные агонисты

Частичные агонисты определяются как препараты, которые на данном рецепторе могут отличаться по амплитуде функционального ответа, который они вызывают после максимального занятия рецептора. Хотя они являются агонистами, частичные агонисты могут действовать как конкурентный антагонист в присутствии полного агониста , поскольку он конкурирует с полным агонистом за занятие рецептора, тем самым производя чистое снижение активации рецептора по сравнению с наблюдаемым при использовании только полного агониста. [32] [33] Клинически их полезность вытекает из их способности усиливать дефицитные системы, одновременно блокируя чрезмерную активность. Воздействие на рецептор высокого уровня частичного агониста гарантирует, что он будет иметь постоянный, слабый уровень активности, независимо от того, присутствует ли его нормальный агонист на высоком или низком уровне. Кроме того, было высказано предположение, что частичный агонизм предотвращает адаптивные регуляторные механизмы, которые часто развиваются после повторного воздействия мощных полных агонистов или антагонистов. [34] [35] Например, бупренорфин , частичный агонист μ-опиоидных рецепторов , связывается со слабой морфиноподобной активностью и используется клинически в качестве анальгетика для снятия боли и как альтернатива метадону при лечении опиоидной зависимости. [36]

Обратные агонисты

Обратный агонист может иметь эффекты, подобные эффектам антагониста, но вызывает особый набор нижестоящих биологических реакций. Конститутивно активные рецепторы , которые проявляют внутреннюю или базальную активность, могут иметь обратные агонисты, которые не только блокируют эффекты связывающих агонистов, как классический антагонист, но и подавляют базальную активность рецептора. Многие препараты, ранее классифицированные как антагонисты, теперь начинают переклассифицироваться как обратные агонисты из-за открытия конститутивно активных рецепторов. [37] [38] Антигистаминные препараты , первоначально классифицированные как антагонисты рецепторов гистамина H 1, были переклассифицированы как обратные агонисты. [39]

Обратимость

Многие антагонисты являются обратимыми антагонистами, которые, как и большинство агонистов, связывают и расцепляют рецептор со скоростью, определяемой кинетикой рецептор-лиганд .

Необратимые антагонисты ковалентно связываются с целевым рецептором и, как правило, не могут быть удалены; инактивация рецептора на время действия антагониста определяется скоростью оборота рецептора, скоростью синтеза новых рецепторов. Феноксибензамин является примером необратимого альфа-блокатора — он постоянно связывается с α -адренергическими рецепторами , предотвращая связывание адреналина и норадреналина . [40] Инактивация рецепторов обычно приводит к снижению максимального ответа кривых доза-реакция агониста, и сдвиг кривой вправо происходит там, где есть резерв рецептора, аналогичный неконкурентным антагонистам. Этап вымывания в анализе обычно различает неконкурентные и необратимые антагонисты, поскольку эффекты неконкурентных антагонистов обратимы, и активность агониста будет восстановлена. [23]

Необратимые конкурентные антагонисты также включают конкуренцию между агонистом и антагонистом рецептора, но скорость ковалентного связывания различается и зависит от сродства и реактивности антагониста. [16] Для некоторых антагонистов может быть отдельный период, в течение которого они ведут себя конкурентно (независимо от базовой эффективности) и свободно связываются с рецептором и диссоциируют от него, что определяется кинетикой рецептор-лиганд . Но как только происходит необратимое связывание, рецептор дезактивируется и деградирует. Что касается неконкурентных антагонистов и необратимых антагонистов в функциональных анализах с необратимыми конкурентными антагонистическими препаратами, может наблюдаться сдвиг логарифмической кривой концентрация-эффект вправо, но, в целом, получаются как уменьшение наклона, так и уменьшенный максимум. [16]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Руководство по фармакологии: фармакология in vitro: кривые концентрация-реакция. Архивировано 26 июля 2019 г. на Wayback Machine ". GlaxoWellcome . Получено 6 декабря 2007 г.
  2. ^ Хопкинс AL, Грум CR (сентябрь 2002 г.). «Лекарственный геном». Nature Reviews. Drug Discovery . 1 (9): 727–30. doi :10.1038/nrd892. PMID  12209152. S2CID  13166282.
  3. ^ "Антагонист". Онлайн-этимологический словарь . Получено 28 ноября 2010 г.
  4. ^ "антагонист" . Оксфордский словарь английского языка (Электронная правка). Oxford University Press . (Требуется подписка или членство в участвующем учреждении.)
  5. ^ abc T. Kenakin (2006) Основы фармакологии: теория, применение и методы. 2-е издание Elsevier ISBN 0-12-370599-1 
  6. ^ May LT, Avlani VA, Sexton PM, Christopoulos A (2004). «Аллостерическая модуляция рецепторов, связанных с G-белком». Current Pharmaceutical Design . 10 (17): 2003–13. doi :10.2174/1381612043384303. PMID  15279541. S2CID  36602982.
  7. ^ ab Christopoulos A (март 2002 г.). «Аллостерические сайты связывания на рецепторах клеточной поверхности: новые цели для открытия лекарств». Nature Reviews. Drug Discovery . 1 (3): 198–210. doi :10.1038/nrd746. PMID  12120504. S2CID  13230838.
  8. ^ Bleicher KH, Green LG, Martin RE, Rogers-Evans M (июнь 2004 г.). «Идентификация лигандов для рецепторов, связанных с G-белком: перспектива генерации лидов». Current Opinion in Chemical Biology . 8 (3): 287–96. doi :10.1016/j.cbpa.2004.04.008. PMID  15183327.
  9. ^ Rees S, Morrow D, Kenakin T (2002). «Открытие лекарств GPCR посредством эксплуатации аллостерических сайтов связывания лекарств». Рецепторы и каналы . 8 (5–6): 261–8. doi :10.1080/10606820214640. PMID  12690954.
  10. ^ Негус СС (июнь 2006 г.). «Некоторые последствия теории рецепторов для оценки агонистов, антагонистов и обратных агонистов in vivo». Биохимическая фармакология . 71 (12): 1663–70. doi :10.1016/j.bcp.2005.12.038. PMC 1866283. PMID  16460689 . 
  11. ^ Ariens EJ (сентябрь 1954 г.). «Сродство и внутренняя активность в теории конкурентного ингибирования. I. Проблемы и теория». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie . 99 (1): 32–49. PMID  13229418.
  12. ^ abc Stephenson RP (февраль 1997). "Модификация теории рецепторов. 1956". British Journal of Pharmacology . 120 (4 Suppl): 106–20, обсуждение 103–5. doi :10.1111/j.1476-5381.1997.tb06784.x. PMC 3224279. PMID  9142399 . оригинальной статьи.
  13. ^ Vauquelin G, Van Liefde I (февраль 2005 г.). «G-белок-связанные рецепторы: количество 1001 конформаций». Fundamental & Clinical Pharmacology . 19 (1): 45–56. doi : 10.1111/j.1472-8206.2005.00319.x . PMID  15660959. S2CID  609867.
  14. ^ ab Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M, Nichols DE, Kobilka B, Weinstein H, Javitch JA, Roth BL , Christopoulos A, Sexton PM, Miller KJ, Spedding M, Mailman RB (январь 2007 г.). «Функциональная селективность и классические концепции количественной фармакологии». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 1–13. doi :10.1124/jpet.106.104463. PMID  16803859. S2CID  447937.
  15. ^ abc Ritter J, Flower R, Henderson G, Loke YK, MacEwan D, Rang H (2020). Фармакология Rang and Dale (9-е изд.). Эдинбург: Elsevier. ISBN 978-0-7020-8060-9. OCLC  1081403059.
  16. ^ abc Lees P, Cunningham FM, Elliott J (декабрь 2004 г.). «Принципы фармакодинамики и их применение в ветеринарной фармакологии». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 27 (6): 397–414. doi :10.1111/j.1365-2885.2004.00620.x. PMID  15601436.
  17. ^ abc Swinney DC (сентябрь 2004 г.). «Биохимические механизмы действия лекарств: что нужно для успеха?». Nature Reviews. Drug Discovery . 3 (9): 801–8. doi :10.1038/nrd1500. PMID  15340390. S2CID  28668800.
  18. ^ Wyllie DJ, Chen PE (март 2007 г.). «Уделение времени изучению конкурентного антагонизма». British Journal of Pharmacology . 150 (5): 541–51. doi :10.1038/sj.bjp.0706997. PMC 2189774. PMID  17245371 . 
  19. ^ Colquhoun D (декабрь 2007 г.). «Почему метод Шильда лучше, чем понял Шильд». Trends in Pharmacological Sciences . 28 (12): 608–14. doi :10.1016/j.tips.2007.09.011. PMID  18023486.
  20. ^ Schild HO (февраль 1975). «Неоднозначность в теории рецепторов». British Journal of Pharmacology . 53 (2): 311. doi :10.1111/j.1476-5381.1975.tb07365.x. PMC 1666289. PMID  1148491 . 
  21. ^ Cheng Y, Prusoff WH (декабрь 1973 г.). «Соотношение между константой ингибирования (K1) и концентрацией ингибитора, которая вызывает 50-процентное ингибирование (I50) ферментативной реакции». Биохимическая фармакология . 22 (23): 3099–108. doi :10.1016/0006-2952(73)90196-2. PMID  4202581.
  22. ^ abcde Neubig RR, Spedding M, Kenakin T, Christopoulos A (декабрь 2003 г.). "Международный комитет фармакологического союза по номенклатуре рецепторов и классификации лекарств. XXXVIII. Обновление терминов и символов в количественной фармакологии" (PDF) . Pharmacological Reviews . 55 (4): 597–606. doi :10.1124/pr.55.4.4. PMID  14657418. S2CID  1729572.
  23. ^ abc Vauquelin G, Van Liefde I, Birzbier BB, Vanderheyden PM (август 2002 г.). «Новые идеи непреодолимого антагонизма». Fundamental & Clinical Pharmacology . 16 (4): 263–72. doi :10.1046/j.1472-8206.2002.00095.x. PMID  12570014. S2CID  6145796.
  24. ^ Стивенс, Э. (2013) Медицинская химия: современный процесс открытия лекарств. стр. 79, 84
  25. ^ abc eds, Дэвид Э. Голан, главный редактор; Армен Х. Ташджян-младший, заместитель редактора; Эрин Дж. Армстронг, Эйприл У. Армстронг, ассоциированный (2008). Принципы фармакологии: патофизиологическая основа лекарственной терапии (2-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания, [и т. д.]: Lippincott Williams & Wilkins. стр. 25. ISBN 978-0-7817-8355-2. Получено 2012-02-05 .{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  26. ^ DE Golan, AH Tashjian Jr, EJ Armstrong, AW Armstrong. (2007) Принципы фармакологии: патофизиологическая основа лекарственной терапии Lippincott Williams & Wilkins ISBN 0-7817-8355-0 
  27. ^ Surin A, Pshenichkin S, Grajkowska E, Surina E, Wroblewski JT (март 2007 г.). «Циклотиазид селективно ингибирует рецепторы mGluR1, взаимодействующие с общим аллостерическим сайтом для неконкурентных антагонистов». Neuropharmacology . 52 (3): 744–54. doi :10.1016/j.neuropharm.2006.09.018. PMC 1876747 . PMID  17095021. 
  28. ^ ab "basic_principles_of_pharm [TUSOM | Pharmwiki]". tmedweb.tulane.edu . Получено 21.07.2023 .
  29. ^ Lipton SA (январь 2004 г.). «Неудачи и успехи антагонистов рецепторов NMDA: молекулярная основа использования блокаторов открытых каналов, таких как мемантин, при лечении острых и хронических неврологических инсультов». NeuroRx . 1 (1): 101–10. doi :10.1602/neurorx.1.1.101. PMC 534915 . PMID  15717010. 
  30. ^ Parsons CG, Stöffler A, Danysz W (ноябрь 2007 г.). «Мемантин: антагонист рецепторов NMDA, который улучшает память путем восстановления гомеостаза в глутаматергической системе — слишком малая активация плоха, слишком большая — еще хуже». Neuropharmacology . 53 (6): 699–723. doi :10.1016/j.neuropharm.2007.07.013. PMID  17904591. S2CID  6599658.
  31. ^ Fletcher A, Cliffe IA, Dourish CT (декабрь 1993 г.). «Безмолвные антагонисты рецепторов 5-HT1A: полезность в качестве исследовательских инструментов и терапевтических агентов». Trends in Pharmacological Sciences . 14 (12): 41–48. doi :10.1016/0165-6147(93)90185-m. PMID  8122313. S2CID  4274320.
  32. ^ Принципы и практика фармакологии для анестезиологов Нортон Элви Уильямс, Томас Норман Калви Опубликовано в 2001 г. Blackwell Publishing ISBN 0-632-05605-3 
  33. ^ Патил ПН (2002). «Эверхардус Дж. Ариенс (1918–2002): дань уважения». Тенденции в фармакологических науках . 23 (7): 344–5. дои : 10.1016/S0165-6147(02)02068-0.
  34. ^ Bosier B, Hermans E (август 2007 г.). «Универсальность распознавания GPCR лекарственными средствами: от биологических последствий до терапевтической значимости». Trends in Pharmacological Sciences . 28 (8): 438–46. doi :10.1016/j.tips.2007.06.001. PMID  17629964.
  35. ^ Pulvirenti L, Koob GF (апрель 2002 г.). «Пристрастность к терапии зависимости от психостимуляторов». Тенденции в фармакологических науках . 23 (4): 151–3. doi :10.1016/S0165-6147(00)01991-X. PMID  11931978.
  36. ^ Vadivelu N, Hines RL (2007). «Бупренорфин: уникальный опиоид с широким клиническим применением». Журнал Opioid Management . 3 (1): 49–58. doi : 10.5055/jom.2007.0038 . PMID  17367094.
  37. ^ Greasley PJ, Clapham JC (декабрь 2006 г.). «Обратный агонизм или нейтральный антагонизм в рецепторах, сопряженных с G-белком: задача медицинской химии, заслуживающая внимания?». European Journal of Pharmacology . 553 (1–3): 1–9. doi :10.1016/j.ejphar.2006.09.032. PMID  17081515.
  38. ^ Kenakin T (январь 2004). «Эффективность как вектор: относительная распространенность и малочисленность обратного агонизма». Молекулярная фармакология . 65 (1): 2–11. doi :10.1124/mol.65.1.2. PMID  14722230. S2CID  115140.
  39. ^ Leurs R, Church MK, Taglialatela M (апрель 2002 г.). «H1-антигистаминные препараты: обратный агонизм, противовоспалительное действие и сердечные эффекты». Clinical and Experimental Allergy . 32 (4): 489–98. doi :10.1046/j.0954-7894.2002.01314.x. PMID  11972592. S2CID  11849647.
  40. ^ Frang H, Cockcroft V, Karskela T, Scheinin M, Marjamäki A (август 2001 г.). «Связывание феноксибензамина выявляет спиральную ориентацию третьего трансмембранного домена адренергических рецепторов». Журнал биологической химии . 276 (33): 31279–84. doi : 10.1074/jbc.M104167200 . PMID  11395517.

Внешние ссылки