stringtranslate.com

Алирокумаб

Алирокумаб , продаваемый под торговой маркой Praluent , является лекарственным средством, используемым в качестве второй линии лечения высокого уровня холестерина у взрослых, уровень холестерина в которых не контролируется диетой и лечением статинами . Это человеческое моноклональное антитело , которое относится к новому классу антихолестериновых препаратов, известных как ингибиторы PCSK9 , и это был первый такой препарат, получивший одобрение FDA . Одобрение FDA зависело от завершения дальнейших клинических испытаний для лучшего определения эффективности и безопасности. [6]

Распространенные побочные эффекты включают назофарингит (простуду), реакции в месте инъекции и грипп. [4]

Он был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах [4] и в Европейском Союзе в 2015 году. [5]

Медицинское применение

Алирокумаб используется в качестве терапии второй линии для снижения уровня холестерина ЛПНП у взрослых с тяжелой формой наследственного высокого уровня холестерина и людей с атеросклерозом , которым требуется дополнительное снижение уровня холестерина ЛПНП, когда диета и лечение статинами не дали результата. [3] Препарат вводится путем подкожной инъекции. [3] По состоянию на июль 2015 года неизвестно, предотвращает ли алирокумаб раннюю смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или предотвращает сердечные приступы; [3] в то время продолжалось клиническое исследование для определения результатов, [ 7 ] результаты которого ожидались в 2017 году. [8] В ноябре 2018 года The New England Journal of Medicine опубликовал положительные результаты клинического исследования с алирокумабом. Согласно исследованию, алирокумаб значительно снизил основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события на 15%, и он был связан с 15%-ным снижением риска смерти от любой причины (коэффициент риска [HR] 0,85; 95% доверительный интервал [CI], 0,73–0,98). [9]

В 2021 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) добавило показание к применению алирокумаба для лечения взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГСГ), генетическим заболеванием, которое вызывает крайне высокий уровень холестерина. [4] Он не предназначен для самостоятельного использования, а вместо этого добавляется к другим методам лечения ГСГ. [4]

Побочные эффекты

Побочные эффекты, которые наблюдались у более чем 2% людей, получавших алирокумаб в клинических испытаниях, и которые возникали чаще, чем при применении плацебо , включали раздражение носа и горла, реакции в месте инъекции и синяки, гриппоподобные симптомы, инфекцию мочевыводящих путей, диарею, бронхит и кашель, а также мышечные боли, болезненность и спазмы. [3]

Нет доступных данных об использовании алирокумаба у беременных женщин для оценки рисков для плода , а также нет данных об использовании у детей. [3]

Фармакология

Алирокумаб работает путем ингибирования белка PCSK9 . [10] PCSK9 связывается с рецептором липопротеинов низкой плотности (LDLR) (который выводит холестерин из циркуляции), и это связывание приводит к деградации рецептора и меньшему количеству холестерина ЛПНП , удаляемому из циркуляции. Ингибирование PCSK9 предотвращает деградацию рецептора и способствует удалению холестерина ЛПНП из циркуляции. [11]

После подкожного введения алирокумаба максимальное подавление свободного PCSK9 происходит в течение 4–8 часов и имеет кажущийся период полураспада от 17 до 20 дней. Ингибирование зависит от дозы. Антитело распределяется по кровообращению и выводится при низких концентрациях путем связывания со своей мишенью, а при более высоких концентрациях — через протеолитический путь. [3]

Химия

Алирокумаб — это человеческое моноклональное антитело изотипа IgG1 . [12] Он состоит из двух человеческих тяжелых цепей , связанных дисульфидными связями , каждая из которых связана дисульфидными связями с человеческой легкой цепью . Его молекулярная масса составляет приблизительно 146 кДа. [3]

Его производят с использованием клеток яичников китайского хомячка, трансфицированных рекомбинантной ДНК , которые выращивают в резервуарах . [3]

История

Важность PCSK9 как биологической мишени для разработки лекарственных препаратов проявилась в 2003 году, когда ряд открытий привел к идентификации белка и его гена, его роли в возникновении некоторых случаев семейной гиперхолестеринемии при наличии некоторых мутаций и его роли в возникновении очень низких уровней холестерина ЛПНП при наличии других мутаций. [13]

Открытие и подтверждение цели вызвало гонку среди фармацевтических и биотехнологических компаний. [14] [15]

Алирокумаб был открыт Regeneron Pharmaceuticals с использованием мыши «VelocImmune», [16] у которой многие гены, кодирующие антитела, были заменены человеческими генами. [17] [18] [19] : 255–258  В презентации для инвесторов Regeneron заявила, что с их системой прошло всего около 19 месяцев с момента первой иммунизации мышей PCSK9 до подачи заявки на IND . [20] : Слайд 26  Алирокумаб был разработан совместно с Sanofi в рамках сделки, заключенной в 2007 году. [21] До того, как он получил свое международное непатентованное название, он был известен как REGN727 и SAR236553. [22]

Результаты исследования фазы 1 были опубликованы в 2012 году в The New England Journal of Medicine . [17] [23] Исследование фазы 3 с участием пациентов с непереносимостью статинов под названием ODYSSEY длилось 65 недель. [24] Результаты были представлены на заседании Европейского общества кардиологов в 2014 году. [25] 78-недельное исследование алирокумаба с участием 2341 человека, принимавших статины, которые имели высокий риск сердечно-сосудистых событий и высокий уровень холестерина ЛПНП, было опубликовано в апреле 2015 года. Это исследование показало значительное снижение уровня холестерина ЛПНП у пациентов, принимавших как алирокумаб, так и пероральные статины, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо только пероральные статины. [26] Продолжаются исследования по оценке эффектов алирокумаба у лиц с нормальным уровнем холестерина. [27]

В июле 2014 года компании Regeneron и Sanofi объявили, что они приобрели ваучер на приоритетное рассмотрение , который компания BioMarin выиграла для недавнего одобрения препарата для лечения редких заболеваний, за 67,5 млн долларов США; ваучер сократил время нормативного рассмотрения алирокумаба на четыре месяца и был частью их стратегии по опережению Amgen на рынке с первым одобрением ингибитора PCSK9. [28] [29] [30]

В июле 2015 года FDA одобрило алирокумаб в качестве препарата второй линии для снижения уровня холестерина ЛПНП у взрослых с наследственным высоким уровнем холестерина и людей с атеросклерозом , которым требуется дополнительное снижение уровня холестерина ЛПНП, когда диета и лечение статинами не дали результата. [ 7] Это было первое одобрение ингибитора PCSK9 . [7] Одобрение FDA зависело от завершения дальнейших клинических испытаний для лучшего определения эффективности и безопасности. [31]

Regeneron и Amgen подали заявки на патентную защиту своих моноклональных антител, и компании оказались втянуты в патентную тяжбу в США. В марте 2016 года окружной суд постановил, что алирокумаб нарушает патенты Amgen; затем Amgen запросила судебный запрет, запрещающий Regeneron и Sanofi продавать алирокумаб, который был выдан в январе 2017 года. Судья дал Regeneron и Sanofi 30 дней на апелляцию, прежде чем запрет вступил в силу. [32] В октябре 2017 года Апелляционный суд США отменил запрет и назначил новое судебное разбирательство, обнаружив, что присяжным были даны ненадлежащие инструкции, а доказательства были сокрыты. Regeneron и Sanofi было разрешено продолжать продавать алирокумаб во время апелляционного процесса. [33]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выдало одобрение на препарат Пралуент компании Regeneron Pharmaceuticals, Inc. [4]

Общество и культура

В 2014 году, когда ингибиторы PCSK9 приближались к одобрению регулирующих органов, аналитики рынка подсчитали, что общий рынок этих препаратов может составить 10 млрд долларов в год, при этом продажи каждого из алирокумаба и конкурирующих препаратов Amgen составят 3 млрд долларов в год, а другие конкуренты поделят оставшиеся 4 млрд долларов, основываясь на оценках годовой цены на алирокумаб в 10 000 долларов в год. [34] В то же время управляющие фармацевтическими льготами, такие как Express Scripts и CVS Caremark , признавая, что новые препараты могут помочь пациентам, которые в противном случае остались бы с неконтролируемым уровнем холестерина, и признавая, что инъекционные биофармацевтические препараты всегда будут дороже таблеток, и особенно дороже дженериков, выразили обеспокоенность по поводу бремени новых расходов на систему здравоохранения. [34]

Когда препарат был одобрен в июле 2015 года, объявленная цена оказалась выше, чем прогнозировали аналитики: 14 600 долларов в год. [8] Менеджеры по выплатам фармацевтическим пособиям продолжали выражать свою обеспокоенность, как и страховые компании и некоторые врачи, которые были особенно обеспокоены ценой, в свете того факта, что одобрение FDA было основано только на снижении уровня холестерина, а не на улучшении состояния здоровья, например, на уменьшении числа сердечных приступов или увеличении продолжительности жизни. [8]

Лечением для людей с очень высоким уровнем холестерина, который невозможно контролировать с помощью диеты или статинов, является аферез , который похож на диализ, в том смысле, что человек посещает клинику каждый месяц, и его кровь механически фильтруется, в данном случае для удаления холестерина ЛПНП. Такое лечение стоит $8000 в месяц или $96000 в год. Цена алирокумаба была определена частично на основе того, что аферез больше не нужен. [6]

Имена

Алирокумаб — международное непатентованное название. [12]

Ссылки

  1. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2016". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 10 апреля 2023 г.
  2. ^ "Health Canada New Drug Authorizations: 2016 Highlights". Health Canada . 14 марта 2017 г. Получено 7 апреля 2024 г.
  3. ^ abcdefghi "Praluent- alirocumab injection, solution". DailyMed . Получено 1 апреля 2021 г.
  4. ^ abcdef "Терапия для пациентов с крайне высоким уровнем холестерина". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 1 марта 2021 г. Получено 1 апреля 2021 г.
  5. ^ ab "Praluent EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 1 апреля 2021 г.
  6. ^ ab Kolata G (27 июля 2015 г.). «Praluent выглядит дешевым для тех, у кого высокий уровень холестерина». New York Times .
  7. ^ abc "Пресс-релиз: FDA одобряет Praluent для лечения некоторых пациентов с высоким уровнем холестерина". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 24 июля 2015 г.
  8. ^ abc Szabo L (24 июля 2015 г.). «FDA одобряет новый препарат от холестерина — по $14 600 в год». USA Today .
  9. ^ Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R и др. (Ноябрь 2018 г.). «Алирокумаб и сердечно-сосудистые исходы после острого коронарного синдрома». The New England Journal of Medicine . 379 (22): 2097–2107. doi : 10.1056/NEJMoa1801174 . hdl : 10072/400231 . PMID  30403574.
  10. ^ Weinreich M, Frishman WH (2014). «Антигиперлипидемическая терапия, нацеленная на PCSK9». Cardiology in Review . 22 (3): 140–146. doi :10.1097/CRD.00000000000000014. PMID  24407047. S2CID  2201087.
  11. ^ * "Развивающаяся роль модуляции PCSK9 в регуляции холестерина ЛПНП". Архивировано из оригинала 2015-05-18 . Получено 13 мая 2015 .
  12. ^ ab "Список международных непатентованных наименований фармацевтических веществ (МНН) 69" (PDF) . Информация о лекарственных средствах ВОЗ . 27 (1). Всемирная организация здравоохранения. 2013.
  13. ^ Холл СС (9 апреля 2013 г.). «Генетика: ген редкого эффекта. Мутация, которая дает людям предельно низкие уровни холестерина, привела генетиков к тому, что может стать следующим блокбастером для лечения сердца». Nature News . 496 (7444): 152–155. doi : 10.1038/496152a . PMID  23579660. S2CID  28081494.
  14. ^ Abifadel M, Elbitar S, El Khoury P, Ghaleb Y, Chémaly M, Moussalli ML и др. (сентябрь 2014 г.). «Жизнь в приключениях PCSK9: от идентификации нового гена при семейной гиперхолестеринемии к потенциально новому классу антихолестериновых препаратов». Current Atherosclerosis Reports . 16 (9): 439. doi :10.1007/s11883-014-0439-8. PMID  25052769. S2CID  207325099.
  15. ^ Desai NR, Sabatine MS (октябрь 2015 г.). «Ингибирование PCSK9 у пациентов с гиперхолестеринемией». Trends in Cardiovascular Medicine . 25 (7): 567–574. doi :10.1016/j.tcm.2015.01.009. PMID  25771732.
  16. ^ "Veloclmmune". Regeneron . 29 декабря 2015 г.
  17. ^ ab BiotechDaily International, штатные авторы (17 апреля 2012 г.). «ЛПНП-снижающие моноклональные антитела демонстрируют блестящие результаты в ранних клинических испытаниях».
  18. ^ Mompó SM, González-Fernández A (2014). "Антигенспецифические человеческие моноклональные антитела от трансгенных мышей". Human Monoclonal Antibodies . Methods in Molecular Biology (Clifton, NJ). Vol. 1060. pp. 245–76. doi :10.1007/978-1-62703-586-6_13. ISBN 978-1-62703-585-9. PMID  24037845.
  19. ^ Момпо С.М., Гонсалес-Фернандес А (2014). «Человеческие моноклональные антитела от трансгенных мышей». (PDF) . В Стейнице М. (ред.). Человеческие моноклональные антитела: методы и протоколы . Нью-Йорк Гейдельберг: Humana Press. ISBN 978-1-62703-585-9.
  20. ^ "Regeneron: Science to Medicine" (PDF) . Regeneron. Презентация на Credit Suisse 2013 Antibody Day . 10 мая 2013 г. Архивировано из оригинала (PDF) 2016-03-04.
  21. ^ Herper M (14 августа 2013 г.). «Как двое парней из Квинса меняют открытие лекарств». Forbes . Соединенные Штаты. Архивировано из оригинала 16 марта 2014 г. Получено 22 марта 2014 г.Значок открытого доступа
  22. ^ Sheridan C (декабрь 2013 г.). «Данные фазы 3 для ингибитора PCSK9 потрясающие». Nature Biotechnology . 31 (12): 1057–1058. doi :10.1038/nbt1213-1057. PMID  24316621. S2CID  34214247.
  23. ^ Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD, Stahl N, Logan D, Smith WB и др. (март 2012 г.). «Влияние моноклонального антитела к PCSK9 на холестерин ЛПНП». The New England Journal of Medicine . 366 (12): 1108–1118. doi : 10.1056/NEJMoa1105803 . PMID  22435370.
  24. ^ Moriarty PM, Jacobson TA, Bruckert E, Thompson PD, Guyton JR, Baccara-Dinet MT, Gipe D (ноябрь–декабрь 2014 г.). «Эффективность и безопасность алирокумаба, моноклонального антитела к PCSK9, у пациентов с непереносимостью статинов: дизайн и обоснование ODYSSEY ALTERNATIVE, рандомизированного исследования фазы 3». Журнал клинической липидологии . 8 (6): 554–561. doi : 10.1016/j.jacl.2014.09.007 . PMID  25499937.
  25. ^ «Значительное снижение уровня холестерина ЛПНП при применении алирокумаба: ОДИССЕЯ».
  26. ^ Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M и др. (апрель 2015 г.). «Эффективность и безопасность алирокумаба в снижении уровня липидов и сердечно-сосудистых событий» (PDF) . The New England Journal of Medicine . 372 (16): 1489–1499. doi :10.1056/NEJMoa1501031. hdl : 10447/127416 . PMID  25773378.
  27. ^ Kostapanos MS, Cacciottolo PJ, Hubsch A, Pavey H, Hurlock J, Maki-Petaja K и др. (24 октября 2019 г.). «Исследование самого низкого порога сосудистых преимуществ от снижения холестерина ЛПНП с помощью ингибитора моноклональных антител PCSK9 (алирокумаба) у здоровых добровольцев — механистическое физиологическое исследование (INTENSITY-LOW): протокол и обоснование исследования». Journal of Drug Assessment . 8 (1): 167–174. doi :10.1080/21556660.2019.1677673. PMC 6818119 . PMID  31692938. 
  28. ^ Кэрролл Дж. (30 июля 2014 г.), «Sanofi и Regeneron платят 67 млн ​​долларов за сокращение гонки за блокбастер PCSK9 с Amgen», FierceBiotech
  29. ^ Уинслоу Р., Уокер Дж. (30 июля 2014 г.), «Фармацевтические компании покупают ваучеры на 67,5 млн долларов, чтобы ускорить рассмотрение FDA», Wall Street Journal
  30. ^ Лофтус П. (1 ноября 2015 г.). «Производители лекарств покупают дорогие ваучеры, чтобы ускорить вывод продукции на рынок». Wall Street Journal . Получено 19 ноября 2015 г.
  31. ^ Колата Г (29 августа 2015 г.). «Новые альтернативы статинам усугубляют ситуацию с холестерином». New York Times .
  32. ^ Feeley J, Bloomfield D, Decker S (5 января 2017 г.). «Amgen добилась запрета на продажу препарата Praluent Cholesterol компании Sanofi». Bloomberg News .
  33. ^ "Суд США отменил запрет на продажу препарата Regeneron, Sanofi для лечения холестерина". Reuters . 5 октября 2017 г.
  34. ^ ab Staton T (7 мая 2014 г.). «Плательщики беспокоятся о следующем апокалипсисе: дорогие лекарства от холестерина PCSK9». FiercePharmaMarketing .