Антрациклины — это класс препаратов, используемых при химиотерапии рака , которые извлекаются из бактерии Streptomyces . [2] [3] Эти соединения используются для лечения многих видов рака, включая лейкозы , лимфомы , рак груди , желудка , матки , яичников , мочевого пузыря и легких . Первым обнаруженным антрациклином был даунорубицин (торговое название дауномицин), который естественным образом вырабатывается Streptomyces peucetius , разновидностью Actinomycetota . Клинически наиболее важными антрациклинами являются доксорубицин , даунорубицин , эпирубицин и идарубицин . [4]
Антрациклины являются одними из наиболее эффективных когда-либо разработанных противораковых препаратов и эффективны против большего числа типов рака, чем любой другой класс химиотерапевтических агентов. [4] [5] [6] Их основным побочным эффектом является кардиотоксичность , что значительно ограничивает их полезность. Также было показано, что использование антрациклинов в значительной степени связано с тяжелой или фебрильной нейтропенией в 1-м цикле лечения . [7] Другие побочные эффекты включают рвоту.
Препараты действуют главным образом путем интеркалирования ДНК и вмешательства в метаболизм ДНК и выработку РНК. Цитотоксичность обусловлена прежде всего ингибированием топоизомеразы II после того, как фермент вызывает разрыв ДНК, предотвращая повторное лигирование разрыва и приводя к гибели клеток. Базовая структура антрациклинов представляет собой тетрациклическую молекулу с антрахиноновым остовом, соединенным с сахарным фрагментом гликозидной связью. При поглощении клеткой четырехкольцевая структура вставляется между парами оснований ДНК, в то время как сахар находится в малой бороздке и взаимодействует с соседними парами оснований.
Даунорубицин — препарат с красным пигментом, открытый в начале 1960-х годов. Он был выделен из штамма Streptomyces peucetius Ди Марко и его коллегами, работавшими в исследовательских лабораториях Farmitalia в Италии, которые назвали его дауномицином. [8] Примерно в то же время Дюбост и его коллеги во Франции также обнаружили это соединение и назвали его рубидомицином. [9] Даунорубицин был принят в качестве международного названия. [4] Первоначально было обнаружено, что он обладает активностью против опухолей у мышей , а затем в клинических испытаниях было обнаружено, что он активен против лейкемии и лимфомы .
Доксорубицин был выделен из мутировавшего варианта S. peucetius (var. caesius ). Он отличается от даунорубицина только добавлением гидроксильной группы в положении углерода 14. Эта модификация существенно меняет активность препарата, делая его высокоэффективным против широкого спектра солидных опухолей, лейкозов и лимфом. Это стандарт, по которому оцениваются новые антрациклины. [10] [11] [12] [13] [14]
Первые антрациклины были настолько успешными, что были произведены тысячи аналогов в попытках найти соединения с улучшенным терапевтическим применением. Только эпирубицин и идарубицин были приняты для использования во всем мире. Эпирубицин имеет активность, аналогичную доксорубицину, однако имеет меньше кардиотоксических побочных эффектов. [15] Идарубицин представляет собой жирорастворимый вариант даунорубицина и биодоступен при пероральном приеме. [4] [16]
Несколько групп исследователей сосредоточились на разработке соединений, которые сохраняли бы полициклический ароматический хромофор антрациклинов (способствуя интеркаляции в ДНК) и заменяя остаток сахара простыми боковыми цепями. Это привело к идентификации митоксантрона, который классифицируется как соединение антрацендиона и используется в клинике для лечения различных видов рака. [17] Было показано, что аналоги дисахарида сохраняют противораковую активность и в настоящее время исследуются в отношении механизма их действия. [18]
Несмотря на то, что прошло 50 лет с момента открытия антрациклинов и несмотря на недавние достижения в разработке таргетной терапии рака, около 32% больных раком молочной железы, 57–70% пожилых пациентов с лимфомой и 50–60% детей с раком пациентов лечат антрациклинами. [19] Некоторые виды рака получают пользу от неоадъювантных режимов на основе антрациклинов, в том числе тройной негативный рак молочной железы, который плохо реагирует на таргетную терапию из-за отсутствия доступных рецепторов, на которые можно воздействовать. [20] По сравнению с пациентами с тройным негативным раком молочной железы, пациенты с тройным негативным раком молочной железы показали лучшую частоту ответа и более высокую частоту патологического ответа при использовании антрациклина - индикатор, используемый для прогнозирования улучшения долгосрочных результатов. [20]
Антрациклины остаются одними из наиболее широко используемых химиотерапевтических агентов, но их потенциал ограничен дозолимитирующей токсичностью. В настоящее время проводится множество исследований по поиску антрациклинов с большей противоопухолевой эффективностью или со сниженными побочными эффектами с использованием различных систем доставки лекарств на основе нанотехнологий. [21] [22] [23] [24]
Антрациклины широко изучались на предмет их взаимодействия с клеточными компонентами и влияния на клеточные процессы. Сюда входят исследования на культивируемых клетках и на целых системах животных. В научной литературе описано множество взаимодействий между лекарственными средствами и клетками, которые различаются в зависимости от свойств клеток-мишеней, дозы лекарства и производимых промежуточных продуктов. Поскольку можно наблюдать артефактные механизмы действия [26] , наиболее важными являются следующие механизмы, возникающие при клинически значимых концентрациях препарата.
Антрациклины легко поглощаются клетками и локализуются в ядре . Хромофорная часть антрациклинов выполняет интеркалирующую функцию и вставляется между соседними парами оснований ДНК. [26] Интеркалирующая функция ингибирует синтез ДНК и РНК в высокореплицирующихся клетках, впоследствии блокируя процессы транскрипции и репликации. [26]
На сегодняшний день это наиболее общепринятый механизм, объясняющий действие антрациклинов, поскольку токсичность, опосредованная топоизомеразой-II, очевидна при клинически значимых концентрациях препарата. [18] [26] Топоизомераза-II — это фермент, который создает временные разрывы двухцепочечной ДНК (дцДНК) и повторно запечатывает их после скручивания суперспиралей ДНК . Антрациклины, интеркалированные в ДНК, образуют стабильный тройной комплекс антрациклин-ДНК-топоизомераза II, тем самым «отравляя» фермент и препятствуя повторному лигированию двухцепочечных разрывов ДНК. [27] Это повреждение ДНК, опосредованное топоизомеразой-II, впоследствии способствует остановке роста и задействованию механизмов восстановления ДНК. Когда процесс восстановления терпит неудачу, повреждения инициируют запрограммированную гибель клеток . [5]
Хиноновый фрагмент антрациклинов может подвергаться окислительно-восстановительным реакциям с образованием избыточного количества активных форм кислорода (АФК) в присутствии оксидоредуктивных ферментов, таких как редуктаза цитохрома P450 , НАДН-дегидрогеназа и ксантиноксидаза . Преобразование хинона в семихинон приводит к образованию свободных радикалов, которые активно реагируют с кислородом с образованием супероксидов , гидроксильных радикалов и пероксидов. [28] [29] Кроме того, наличие клеточного железа катализирует окислительно-восстановительные реакции и дополнительно генерирует АФК. [28] [29] Чрезмерное количество АФК, которое невозможно детоксифицировать, приводит к окислительному стрессу, повреждению ДНК и перекисному окислению липидов , тем самым запуская апоптоз. [28] [29]
Антрациклины также могут образовывать аддукты с ДНК посредством одинарной ковалентной связи через аминную связь от 3'-амино даунозамина к экзоциклической аминогруппе гуанина. [30] Поставка внеклеточного формальдегида с помощью пролекарств, высвобождающих формальдегид, может способствовать образованию ковалентного аддукта ДНК. Было показано, что такие аддукты блокируют специфичные для GpC факторы транскрипции и индуцируют апоптотические реакции. [30] [31]
Результаты недавнего метаанализа свидетельствуют о том, что пациенты с раком молочной железы с дупликацией центромеры 17 или аберрациями в TOP2A , гене, кодирующем топоизомеразу-IIα, получают пользу от адъювантной химиотерапии, включающей антрациклины. [32] Сюда не входят подгруппы пациентов, у которых наблюдается амплификация HER2. Наблюдения этого исследования также позволяют выявить пациентов, у которых антрациклины можно безопасно исключить из стратегии лечения. [32]
Прием антрациклинов часто сопровождается побочными реакциями на лекарства, что ограничивает применение антрациклинов в клинике. Два основных дозолимитирующих токсичности антрациклинов включают миелосупрессию и кардиотоксичность . К счастью, введение терапевтических цитокинов позволяет справиться с миелосупрессией. [29] [21] Следовательно, повреждение сердца остается основным недостатком противораковых средств на основе антрациклина. Кардиотоксичность у пациентов и мышей можно снизить за счет циркулирующего гемопексина . [33]
Кардиотоксичность, опосредованная антрациклинами, является дозозависимой и кумулятивной, при этом повреждение сердца возникает при самой первой дозе и затем накапливается с каждым циклом приема антрациклинов. Описано четыре типа кардиотоксичности, связанной с антрациклинами.
В клинике установлена максимально рекомендуемая кумулятивная доза антрациклинов для предотвращения развития застойной сердечной недостаточности . [35] Например, частота застойной сердечной недостаточности составляет 4,7%, 26% и 48% соответственно, когда пациенты получали доксорубицин в дозах 400 мг/м 2 , 550 мг/м 2 и 700 мг/м 2 . [19] Таким образом, совокупное воздействие доксорубицина в течение жизни ограничено 400–450 мг/м 2 , чтобы снизить частоту застойной сердечной недостаточности до менее чем 5%, хотя между отдельными людьми существуют различия в толерантности к доксорубицину. [35] Факторы риска, влияющие на степень сердечного повреждения, вызванного антрациклинами, включают генетическую изменчивость, возраст (низкие или высокие возрастные группы), предыдущее лечение кардиотоксическими препаратами и историю сердечных заболеваний. [29] Дети особенно подвержены риску из-за активности антрациклинов, которая может поставить под угрозу развитие незрелого сердца. [35]
Поражение сердца, возникающее в ответ на начальные дозы антрациклина, можно обнаружить по повышению уровня тропонина сразу после приема. [35] Биопсия также позволяет на ранней стадии выявить повреждение сердца путем оценки изменений ультраструктуры сердца. [35] Прием кумулятивных доз антрациклина вызывает дисфункцию левого желудочка и при продолжении приема достигает определенного порога, который можно клинически обнаружить с помощью неинвазивных методов, таких как 2D- эхокардиография и визуализация скорости деформации . Достижения в разработке более чувствительных методов визуализации и биомаркеров позволяют раннее выявление кардиотоксичности и позволяют проводить кардиозащитное вмешательство для предотвращения кардиотоксичности, опосредованной антрациклинами. [35]
Преобладающая чувствительность сердца к антрациклинам частично обусловлена преимущественной митохондриальной локализацией антрациклинов. Это объясняется высоким сродством взаимодействия между антрациклинами и кардиолипином, фосфолипидом, присутствующим в мембране митохондрий сердца, поскольку ткань сердца содержит относительно большое количество митохондрий на клетку. [29] Сердечная ткань также имеет ослабленную защиту от окислительного стресса, демонстрируя низкий уровень антиоксидантных ферментов, таких как каталаза и супероксиддисмутаза, для детоксикации антрациклин-опосредованных АФК. [29]
Механизмы, ответственные за повреждение сердца, вызванное антрациклинами, сложны и взаимосвязаны. Впервые было признано, что это связано с окислительным стрессом , вызванным антрациклинами. [29] Появилось более позднее объяснение, согласно которому антрациклин-опосредованная кардиотоксичность обусловлена отравлением антрациклин-топоизомеразой IIb, что приводит к последующему окислительному стрессу. [36]
Чтобы уменьшить последствия сердечного повреждения в ответ на антрациклины, было изучено несколько кардиозащитных стратегий. Липосомальные формы антрациклинов (обсуждаемые ниже) были разработаны и используются для уменьшения повреждения сердца. [37] Другие новые аналоги антрациклина, такие как эпирубицин и идарубицин, также позволяют уменьшить неблагоприятные сердечные события; эти аналоги не смогли продемонстрировать превосходящую противораковую активность по сравнению с исходными соединениями. [5] [35] Альтернативный метод введения препарата, включающий непрерывную инфузию в течение 72 часов по сравнению с болюсным введением, обеспечивает некоторую защиту и может использоваться, когда ожидаются высокие кумулятивные дозы. [35]
Внутривенное введение антрациклинов может привести к случайной экстравазации в местах инъекции. По оценкам, частота экстравазации колеблется от 0,1% до 6%. [38] Экстравазация вызывает серьезные осложнения для окружающих тканей с симптомами некроза тканей и изъязвления кожи. [38] Дексразоксан в основном используется для лечения постэкстравазации антрациклинов, действуя как ингибитор топоизомеразы II, а также как хелатирующий агент для уменьшения окислительного стресса, вызванного антрациклинами. [38] Дексразоксан также с успехом использовался в качестве кардиозащитного соединения в сочетании с доксорубицином у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которых лечили доксорубицином в дозе более 300 мг/м 2 , а также у пациентов, у которых ожидается положительный эффект. от высоких кумулятивных доз доксорубицина. [39] [37]
Нет доказательств высокого качества, подтверждающих эффективность кардиопротекторного лечения. [40] Исследования кардиопротекторной природы дексразоксана доказывают, что он может предотвратить повреждение сердца, не влияя на противоопухолевые эффекты лечения антрациклинами. У пациентов, получавших дексразоксан вместе с антрациклинами, риск сердечной недостаточности был снижен по сравнению с теми, кто получал антрациклины без дексразоксана. Однако на выживаемость это не повлияло.
Радиомеченый доксорубицин использовался в качестве средства визуализации поражений рака молочной железы в пилотном исследовании. Этот радиохимический препарат, 99m Tc-доксорубицин, локализуется в опухолевых поражениях молочной железы у пациенток женского пола и является потенциальным радиофармацевтическим препаратом для визуализации опухолей молочной железы. [41]
В некоторых случаях антрациклины могут быть неэффективны из-за развития лекарственной устойчивости . Это может быть первичная резистентность (нечувствительный ответ на начальную терапию) или приобретенная резистентность (присутствующая после демонстрации полного или частичного ответа на лечение). [42] Устойчивость к антрациклинам зависит от многих факторов, но она часто связана со сверхэкспрессией трансмембранного белка оттока лекарства P-гликопротеина (P-gp) или белка 1 множественной лекарственной устойчивости ( MRP1 ), который удаляет антрациклины из раковых клеток. [43] [42] Большие исследовательские усилия были сосредоточены на разработке ингибиторов против MRP1 для повторной сенсибилизации клеток, устойчивых к антрациклину, но многие такие препараты потерпели неудачу в ходе клинических испытаний. [43]
Липосомы представляют собой фосфолипидные везикулы сферической формы, которые могут быть образованы одним или несколькими липидными бислоями с фосфолипидами или холестеринами. [45] Способность липосом инкапсулировать как гидрофобные, так и гидрофильные лекарственные соединения позволила липосомам стать эффективной системой доставки лекарств (DDS) для доставки ряда лекарств в этих наноносителях. [45]
Липосомальные формы антрациклинов были разработаны для поддержания или даже повышения терапевтической эффективности антрациклинов при одновременном снижении их ограничивающей токсичности для здоровых тканей, особенно кардиотоксичности. В настоящее время в клиниках доступны две липосомальные формы доксорубицина.
Doxil/Caelyx является первым липосомальным DDS, одобренным FDA. Первоначально он использовался для лечения саркомы Капоши , связанной со СПИДом, в 1995 году, а в настоящее время используется для лечения рецидивирующего рака яичников , метастатического рака молочной железы с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и множественной миеломы. [46] [21] [47] Доксорубицин инкапсулирован в наноноситель, известный как Stealth или стерически стабилизированные липосомы, состоящие из однослойных липосом, покрытых гидрофильным полимером полиэтиленгликолем (ПЭГ), который ковалентно связан с липосомными фосфолипидами. [48] Покрытие из ПЭГ служит барьером от опсонизации и быстрого клиренса, в то время как лекарство стабильно удерживается внутри наноносителей за счет химического градиента сульфата аммония. [37] [49] Основным преимуществом использования наноносителей в качестве системы доставки лекарств является способность наноносителей использовать непроницаемую сосудистую сеть опухолей и их нарушенный лимфодренаж посредством эффекта ЭПР. [50]
Максимальная концентрация свободного доксорубицина в плазме после введения Доксила существенно ниже по сравнению с обычным доксорубицином, что объясняет его низкий профиль кардиотоксичности. [37] Однако Доксил может вызывать ладонно-подошвенную эритродизестезию (СИЗ, синдром кистей и стоп) из-за его накопления в коже. Доксил имеет более низкую максимально переносимую дозу (MTD) — 50 мг/м 2 каждые 4 недели по сравнению со свободным доксорубицином в дозе 60 мг/м 2 каждые 3 недели. [37] Несмотря на это, максимальная кумулятивная доза доксила по-прежнему выше по сравнению с доксорубицином из-за его кардиопротекторных свойств. [48]
Myocet — еще один комплекс доксорубицина цитрата, инкапсулированный в непегилированные липосомы, одобренный для использования в сочетании с циклофосфамидом у пациентов с метастатическим раком молочной железы в качестве лечения первой линии в Европе и Канаде. Доксорубицин загружается в липосомы непосредственно перед введением пациентам в максимальной разовой дозе 75 мг/м 2 каждые 3 недели. [48] Миоцет обладает такой же эффективностью, как и обычный доксорубицин, но при этом значительно снижает кардиотоксичность. [51] [52] [53]
Взаимодействие лекарств с антрациклинами может быть сложным и может быть связано с действием, побочными эффектами или метаболизмом антрациклина. Препараты, ингибирующие цитохром P450 или другие оксидазы, могут снижать клиренс антрациклинов, продлевая период их полувыведения из крови , что может увеличивать кардиотоксичность и другие побочные эффекты. [57] Поскольку они действуют как антибиотики, антрациклины могут снизить эффективность лечения живыми культурами, таких как терапия Bacillus Calmette-Guerin при раке мочевого пузыря. [58] Поскольку антрациклины действуют как миелосупрессоры, они могут снижать эффективность вакцин, подавляя иммунную систему. [59]
Некоторые взаимодействия имеют особое клиническое значение. Хотя дексразоксан можно использовать для смягчения кардиотоксичности или экстравазационного повреждения антрациклинов, он также может снизить их эффективность, поэтому рекомендуется не начинать лечение дексразоксаном после первоначального лечения антрациклинами. [60] Трастузумаб (антитело HER2, используемое для лечения рака молочной железы) может усиливать кардиотоксичность антрациклинов [61] [62] , хотя это взаимодействие можно свести к минимуму, установив временной интервал между введением антрациклина и трастузумаба . [63] Таксаны (за исключением доцетаксела) могут снижать метаболизм антрациклинов, повышая концентрацию антрациклинов в сыворотке крови. [64] Если требуется комбинированное лечение с таксанами, рекомендуется сначала начать лечение антрациклинами. [58]
Эта статья была адаптирована из следующего источника по лицензии CC BY 4.0 (2019 г.) (отчеты рецензентов): Элисон Чеонг; Шон МакГрат; Сюзанна Каттс (6 декабря 2018 г.). «Антрациклины» (PDF) . Викижурнал медицины . 5 (1): 1. doi :10.15347/WJM/2018.001. ISSN 2002-4436. Викиданные Q60638523.
{{cite book}}
: CS1 maint: другие ( ссылка ){{cite book}}
: CS1 maint: другие ( ссылка )