stringtranslate.com

Антитела к цитоплазме нейтрофилов

Перинуклеарное окрашивание, типичное для p-ANCA
Гранулярный, цитоплазматический рисунок окрашивания c-ANCA
Паттерн иммунофлуоресцентного окрашивания ANCA. Вверху слева – антитела PR3 на нейтрофилах, фиксированных этанолом (паттерн c-ANCA). Внизу слева – антитела PR3 на нейтрофилах, фиксированных формалином (паттерн c-ANCA). Вверху справа – антитела MPO на нейтрофилах, фиксированных этанолом (паттерн p-ANCA). Внизу справа – антитела MPO на нейтрофилах, фиксированных формалином (паттерн c-ANCA). (конъюгат FITC)

Антинейтрофильные цитоплазматические антитела ( ANCA ) представляют собой группу аутоантител , в основном типа IgG , против антигенов в цитоплазме нейтрофилов (наиболее распространенный тип белых кровяных клеток ) и моноцитов . Они обнаруживаются в анализе крови при ряде аутоиммунных расстройств , но особенно связаны с системным васкулитом , так называемыми ANCA-ассоциированными васкулитами (AAV). [1]

Паттерны ANCA IF

Иммунофлуоресценция (ИФ) на фиксированных этанолом нейтрофилах используется для обнаружения ANCA, хотя фиксированные формалином нейтрофилы могут использоваться для дифференциации паттернов ANCA. ANCA можно разделить на четыре паттерна при визуализации с помощью ИФ: цитоплазматические ANCA (c-ANCA), C-ANCA (атипичные), перинуклеарные ANCA (p-ANCA) и атипичные ANCA (a-ANCA), также известные как x-ANCA. c-ANCA показывает цитоплазматическую гранулярную флуоресценцию с центральным междольковым акцентом. C-ANCA (атипичные) показывает цитоплазматическое окрашивание, которое обычно однородно и не имеет междолькового акцента. p-ANCA имеет три подтипа: классический p-ANCA, p-ANCA без ядерного расширения и гранулоцитарно-специфические антинуклеарные антитела (GS-ANA). Классический p-ANCA демонстрирует перинуклеарное окрашивание с ядерным расширением, p-ANCA без ядерного расширения демонстрирует перинуклеарное окрашивание без ядерного расширения, а GS-ANA демонстрирует ядерное окрашивание только на гранулоцитах. a-ANCA часто демонстрирует комбинации как цитоплазматического, так и перинуклеарного окрашивания. [2]

Антигены ANCA

Антиген c-ANCA — это, в частности, протеиназа 3 (PR3). Антигены p-ANCA включают миелопероксидазу (MPO) и бактериальный фактор повышения проницаемости , бактерицидный/белок повышения проницаемости (BPI). Существуют и другие антигены для c-ANCA (атипичные), однако многие из них пока неизвестны. Классический p-ANCA возникает с антителами, направленными на MPO. p-ANCA без ядерного расширения возникает с антителами к BPI, катепсину G , эластазе , лактоферрину и лизоциму . GS-ANA — это антитела, направленные на специфические ядерные антигены гранулоцитов. Атипичные ANCA считаются антигенами, похожими на антигены p-ANCA, однако могут возникать из-за различий в обработке нейтрофилов. [2]

Другие менее распространенные антигены включают HMG1 (паттерн p-ANCA), HMG2 (паттерн p-ANCA), альфа-енолазу (паттерн p и c-ANCA), каталазу (паттерн p и c-ANCA), бета-глюкуронидазу (паттерн p-ANCA), азуроцидин (паттерн p и c-ANCA), актин (p и a-ANCA) и h-lamp-2 (c-ANCA). [2]

ИФА

Иммуноферментный анализ (ИФА) используется в диагностических лабораториях для обнаружения ANCA. Хотя ИФ может использоваться для скрининга многих ANCA, ИФА используется для обнаружения антител к отдельным антигенам. Наиболее распространенными антигенами, используемыми на микротитровальном планшете ИФА, являются MPO и PR3, которые обычно проверяются после положительного теста ИФ. [3]

Разработка

Плохо изучено, как развиваются ANCA, хотя было предложено несколько гипотез. Вероятно, есть генетический вклад, особенно в генах, контролирующих уровень иммунного ответа – хотя генетическая восприимчивость, вероятно, связана с фактором окружающей среды, некоторые возможные факторы включают вакцинацию или воздействие силикатов. Постулируются два возможных механизма развития ANCA, хотя ни одна из этих теорий не отвечает на вопрос о том, как развиваются различные специфичности ANCA, и все еще проводится много исследований по развитию ANCA. [4]

Теория молекулярной мимикрии

Микробные суперантигены — это молекулы, экспрессируемые бактериями и другими микроорганизмами, которые обладают способностью стимулировать сильный иммунный ответ путем активации Т-клеток . Эти молекулы обычно имеют области, которые напоминают аутоантигены, которые способствуют остаточному аутоиммунному ответу — это теория молекулярной мимикрии. Стафилококковые и стрептококковые суперантигены были охарактеризованы при аутоиммунных заболеваниях — классический пример — постгрупповая стрептококковая ревматическая болезнь сердца , где есть сходство между белками M Streptococcus pyogenes и сердечным миозином и ламинином . Также было показано, что до 70% пациентов с гранулематозом с полиангиитом являются хроническими носителями Staphylococcus aureus , причем носители имеют в восемь раз повышенный риск рецидива . [4] Поэтому это будет считаться реакцией гиперчувствительности II типа . [ необходима цитата ]

Теория дефектного апоптоза

Апоптоз нейтрофилов , или запрограммированная гибель клеток, жизненно важен для контроля продолжительности раннего воспалительного ответа, тем самым ограничивая повреждение тканей нейтрофилами. ANCA могут развиваться либо через неэффективный апоптоз, либо через неэффективное удаление фрагментов апоптотических клеток, что приводит к воздействию на иммунную систему молекул, которые обычно секвестрируются внутри клеток. Эта теория решает парадокс того, как может быть возможным повышение уровня антител против внутриклеточных антигенных мишеней ANCA. [4]

Роль в заболевании

Ассоциации болезней

ANCA связаны с васкулитами мелких сосудов, включая гранулематоз с полиангиитом , микроскопический полиангиит , первичный малоиммунный некротизирующий серповидный гломерулонефрит (тип микроскопического полиангиита, ограниченного почками), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом и лекарственно-индуцированные васкулиты. ANCA-ассоциированные васкулиты (AAV) имеют новые критерии классификации, обновленные в 2022 году. [5] [6] PR3-направленные c-ANCA присутствуют в 80-90% случаев гранулематоза с полиангиитом, 20-40% случаев микроскопического полиангиита, 20-40% случаев малоиммунного серповидного гломерулонефрита и 35% случаев эозинофильного гранулематоза с полиангиитом. c-ANCA (атипичные) присутствуют в 80% случаев муковисцидоза (с BPI в качестве целевого антигена), а также при воспалительном заболевании кишечника , первичном склерозирующем холангите и ревматоидном артрите (с антителами к нескольким антигенным мишеням). p-ANCA со специфичностью к MPO обнаруживаются в 50% случаев микроскопического полиангиита, 50% первичного малоиммунного некротизирующего серповидного гломерулонефрита и 35% случаев эозинофильного гранулематоза с полиангиитом. p-ANCA со специфичностью к другим антигенам связаны с воспалительным заболеванием кишечника, ревматоидным артритом, лекарственным васкулитом, аутоиммунным заболеванием печени , лекарственными синдромами и паразитарными инфекциями. Атипичные ANCA связаны с лекарственным системным васкулитом, воспалительным заболеванием кишечника и ревматоидным артритом. [3] [7] Частота АНЦА-положительных результатов значительно выше у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, чем у здоровых людей. [8]

Левамизол , который является распространенной добавкой к кокаину , может вызвать ANCA-положительный васкулит. [9]

Наличие или отсутствие ANCA не может указывать на наличие или отсутствие заболевания, а результаты коррелируют с клиническими признаками. Связь ANCA и активности заболевания остается спорной; однако повторное появление ANCA после лечения может указывать на рецидив. [10] [11]

Патогенез

Хотя патогенная роль ANCA все еще остается спорной, in vitro и животные модели подтверждают идею о том, что антитела играют прямую патологическую роль в формировании васкулитов мелких сосудов. Специфические для MPO и PR3 ANCA могут активировать нейтрофилы и моноциты через их рецепторы Fc и Fab'2, которые могут быть усилены цитокинами , заставляющими нейтрофилы отображать MPO и PR3 на своей поверхности. Аберрантное гликозилирование специфичных для MPO и PR3 ANCA усиливает их способность взаимодействовать с активирующими рецепторами Fc на нейтрофилах. [12] Затем активированные нейтрофилы могут прилипать к эндотелиальным клеткам , где происходит дегрануляция. Это высвобождает свободные радикалы кислорода и литические ферменты, что приводит к повреждению эндотелия посредством индукции некроза и апоптоза . Кроме того, нейтрофилы высвобождают хемоаттрактивные сигнальные молекулы, которые привлекают больше нейтрофилов в эндотелий, действуя как положительная обратная связь. Животные модели показали, что антитела к МПО могут вызывать некротизирующий серповидный гломерулонефрит и системный васкулит мелких сосудов. В этих животных моделях формирование гломерулонефрита и васкулита может происходить при отсутствии Т-клеток, однако нейтрофилы должны присутствовать. [13] [14] [15] [16] Хотя было отмечено, что титры ANCA имеют ограниченную корреляцию с активностью заболевания, за исключением заболевания почек, и с риском рецидива, это объясняется различиями в эпитопах и сродстве ANCA. [17] ANCA вызывают избыточную активацию нейтрофилов , что приводит к образованию нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET), которые вызывают повреждение мелких кровеносных сосудов. [17] Кроме того, у пациентов с активным заболеванием, получавших лечение Ритуксимабом , антителом против CD20 , которое удаляет циркулирующие В-клетки, клиническая ремиссия больше коррелирует с уменьшением количества циркулирующих В-клеток, чем со снижением титра ANCA, который у некоторых пациентов не меняется во время лечения. В том же исследовании было обнаружено, что клинический рецидив у некоторых пациентов был связан с возвращением циркулирующих В-клеток. [18] На основании вышеизложенных наблюдений и того, что ANCA-реактивные В-клетки могут быть обнаружены в кровотоке у пациентов с AAV, была предложена альтернативная гипотеза, приписывающая этим клеткам прямую патогенную роль, при которой активированные нейтрофилы и ANCA-реактивные В-клетки участвуют в межклеточном перекрестном взаимодействии, что приводит не только к дегрануляции нейтрофилов и воспалению, но также к пролиферации и дифференцировке ANCA-реактивных В-клеток.[19] Однако эту гипотезу еще предстоит проверить.

Уход

Авакопан был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах для лечения васкулита, связанного с антинейтрофильными цитоплазматическими аутоантителами, в октябре 2021 года. [20]

История

ANCA были первоначально описаны Дэвисом и соавторами в 1982 году при сегментарном некротизирующем гломерулонефрите . [17] [21] Второй международный семинар ANCA, состоявшийся в Нидерландах в мае 1989 года, зафиксировал номенклатуру перинуклеарных и цитоплазматических паттернов, а антигены MPO и PR3 были открыты в 1988 и 1989 годах соответственно. [22] Международные семинары ANCA проводятся каждые два года. [ необходима ссылка ]

Ссылки

  1. ^ Шарма П., Зонози Р., Гита Д. ANCA-ассоциированный васкулит. Adv Kidney Dis Health. 2024 май;31(3):194-205. doi: 10.1053/j.akdh.2024.04.005. PMID: 39004459.
  2. ^ abc Mead AR Bradwell, RP Stokes, GP (1999). Расширенный атлас паттернов аутоантител . Бирмингем: The Binding Site. ISBN 978-0-7044-8510-5.{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  3. ^ ab Savige J, Davies, D, Falk, RJ, Jennette, JC, Wiik, A (март 2000 г.). «Антинейтрофильные цитоплазматические антитела и связанные с ними заболевания: обзор клинических и лабораторных признаков». Kidney International . 57 (3): 846–62. doi : 10.1046/j.1523-1755.2000.057003846.x . PMID  10720938. S2CID  14521707.
  4. ^ abc Reumaux D, Duthilleul P, Roos D (2004). «Патогенез заболеваний, связанных с антинейтрофильными цитоплазматическими аутоантителами». Hum Immunol . 65 (1): 1–12. doi :10.1016/j.humimm.2003.09.013. PMID  14700590.
  5. ^ Robson JC (2022). "Критерии классификации гранулематоза с полиангиитом Американской коллегии ревматологов/Европейского альянса ассоциаций по ревматологии 2022 года". Annals of the Rheumatic Diseases . 81 (3): 315–320. doi : 10.1136/annrheumdis-2021-221795. hdl : 1983/ba2d3ba8-c9a1-4606-a765-459e1eb54e36 . PMID  35110333. Получено 27 сентября 2023 г.
  6. ^ Suppiah R, Robson JC, Grayson PC, Ponte C, Craven A, Khalid S и др. (2022). «Критерии классификации микроскопического полиангиита Американской коллегии ревматологов/Европейского альянса ассоциаций ревматологов 2022 года». Annals of the Rheumatic Diseases . 81 (3): 321–326. doi :10.1136/annrheumdis-2021-221796. hdl : 1983/129ff4b5-ffde-474d-abc0-339895d912d9 . PMID  35110332.
  7. ^ Bossuyt X (февраль 2006 г.). «Серологические маркеры при воспалительных заболеваниях кишечника». Клиническая химия . 52 (2): 171–81. doi : 10.1373/clinchem.2005.058560 . PMID  16339302.
  8. ^ Омура Т (сентябрь 2019 г.). «Самый старый пациент с диабетом 1 типа, получающий лечение с помощью инсулиновой помпы с положительным осложнением миелопероксидаза-антинейтрофильные цитоплазматические антитела: отчет о случае». Geriatrics & Gerontology International . 19 (9): 957–58. doi :10.1111/ggi.13683. PMID  31490005. S2CID  201845957.
  9. ^ Tran H, Tan D, Marnejon TP (февраль 2013 г.). «Кожная васкулопатия, связанная с кокаином, фальсифицированным левамизолом». Clinical Medicine & Research . 11 (1): 26–30. doi :10.3121/cmr.2012.1085. PMC 3573092. PMID  22723468 . 
  10. ^ Синклер Д., Стивенс Дж. М. (сентябрь 2007 г.). «Роль антинейтрофильных цитоплазматических антител и антител к базальной мембране клубочков в диагностике и мониторинге системных васкулитов». Annals of Clinical Biochemistry . 44 (Pt 5): 432–42. doi :10.1258/000456307781646049. PMID  17761028. S2CID  28849057.
  11. ^ Stegeman CA (ноябрь 2005 г.). «Прогностическое значение антинейтрофильных цитоплазматических антител при васкулите мелких сосудов: стакан наполовину полон или наполовину пуст?». Журнал ревматологии . 32 (11): 2075–7. PMID  16265681.
  12. ^ Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin M, Patel F, Wilken R и др. (2015). «Гликаны в иммунной системе и теория аутоиммунитета на основе измененных гликанов». J Autoimmun . 57 (6): 1–13. doi :10.1016/j.jaut.2014.12.002. PMC 4340844 . PMID  25578468. 
  13. ^ Falk RJ, Jennette, JC (май 2010 г.). «Болезнь ANCA: куда движется эта область?». Журнал Американского общества нефрологии . 21 (5): 745–52. doi : 10.1681/ASN.2009121238 . PMID  20395376.
  14. ^ Seo P, Stone, JH (1 июля 2004 г.). «Васкулиты, связанные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами». The American Journal of Medicine . 117 (1): 39–50. doi :10.1016/j.amjmed.2004.02.030. PMID  15210387.
  15. ^ Jennette JC, Xiao, H, Falk, RJ (май 2006). «Патогенез сосудистого воспаления антинейтрофильными цитоплазматическими антителами». Журнал Американского общества нефрологии . 17 (5): 1235–42. doi : 10.1681/ASN.2005101048 . PMID  16624929.
  16. ^ Falk RJ , Terrell RS, Charles LA, Jennette JC (1990). «Антинейтрофильные цитоплазматические аутоантитела заставляют нейтрофилы дегранулировать и вырабатывать кислородные радикалы in vitro». Proc Natl Acad Sci USA . 87 (11): 4115–4119. Bibcode : 1990PNAS...87.4115F. doi : 10.1073 /pnas.87.11.4115 . PMC 54058. PMID  2161532. 
  17. ^ abc Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A (февраль 2019 г.). «Патогенез и терапевтические вмешательства при ANCA-ассоциированном васкулите» (PDF) . Nature Reviews Rheumatology . 15 (2): 91–101. doi :10.1038/s41584-018-0145-y. hdl : 2115/74654 . PMID  30542206. S2CID  54474335.
  18. ^ Jayne DR JR, Ferraro AJ, Chaudhry AN, Brogan P, Salama AD, Smith KG и др. (01.07.2009). «Многоцентровое исследование терапии ритуксимабом при рефрактерном васкулите, связанном с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами». Arthritis Rheum . 60 (7): 2156–68. doi :10.1002/art.24637. PMID  19565480.
  19. ^ Hurtado P, Nitschke J, Hurtado-Perez E, Peh C (апрель 2013 г.). «ANCA-реактивные В-клетки и нейтрофилы взаимодействуют в патогенезе AAV: модельное предложение». La Presse Médicale . 42 (4 Часть 2): 720. doi :10.1016/j.lpm.2013.02.256.
  20. ^ "ChemoCentryx объявляет об одобрении FDA препарата Tavneos (авакопана) при васкулите, связанном с ANCA". ChemoCentryx, Inc. (пресс-релиз). 8 октября 2021 г. Архивировано из оригинала 8 октября 2021 г. Получено 11 октября 2021 г.
  21. ^ Davies DJ, Moran, JE, Niall, JF, Ryan, GB (28 августа – 4 сентября 1982 г.). «Сегментарный некротизирующий гломерулонефрит с антинейтрофильными антителами: возможная арбовирусная этиология?». British Medical Journal (Clinical Research Ed.) . 285 (6342): 606. doi :10.1136/bmj.285.6342.606. PMC 1499415. PMID 6297657  . 
  22. ^ Jennette JC, Hoidal JR, Falk RJ (1 июня 1990 г.). «Специфичность антинейтрофильных цитоплазматических аутоантител к протеиназе 3». Blood . 75 (11): 2263–4. doi : 10.1182/blood.V75.11.2263.2263 . PMID  2189509.

Внешние ссылки