Рональд Джонатан Фальк , доктор медицины, FACP, FASN, является выдающимся профессором имени Нэн и Хью Каллмана и заведующим кафедрой медицины в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл (UNC). [1] Он является клиническим нефрологом и признанным на международном уровне экспертом в области васкулита, вызванного антинейтрофильными цитоплазматическими аутоантителами (ANCA), и аутоиммунного заболевания почек. Его карьера в качестве трансляционного врача-ученого охватывает более трех десятилетий. Его клиническая практика и трансляционные исследования сосредоточены на характеристике клеток, тканей и физиологических изменений в развитии определенных аутоиммунных заболеваний почек и разработке новых подходов к изучению аутоиммунитета , воспаления и базовой биологии нейтрофилов / моноцитов . Он был руководителем отделения нефрологии и гипертонии UNC с 1993 по 2015 год. Он стал одним из основателей Почечного центра UNC в 2005 году и продолжает оставаться содиректором. [2] Фальк — бывший президент Американского общества нефрологии (ASN). [3] С 2015 года он занимает должность заведующего кафедрой медицины в Университете Северной Каролины.
Фальк учился в колледже Дартмут в Ганновере, штат Нью-Гемпшир, который он закончил с отличием, получив степень бакалавра искусств. Он получил степень доктора медицины в Медицинской школе Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле. Он закончил ординатуру по внутренней медицине и прошел клиническую стажировку по нефрологии в больницах Университета Северной Каролины. Вскоре после этого он прошел исследовательскую стажировку по детской нефрологии в больницах Университета Миннесоты в Миннеаполисе, штат Миннесота.
Американское общество нефрологии было основано в 1966 году и является крупнейшим в мире профессиональным обществом, посвященным изучению заболеваний почек. В его состав входят более 16 000 врачей и ученых. ASN ежегодно проводит Неделю почек, в которой принимают участие более 13 000 специалистов по заболеваниям почек со всего мира. Фальк занимал различные должности в ASN, включая комитеты по последипломному образованию, финансам и номинациям, а также был директором учебной программы. Он был избран в Совет ASN в 2006 году и занимал пост президента ASN с 2011 по 2012 год. За время своего руководства он подписал Меморандум о взаимопонимании [4] с доктором Маргарет Гамбург, комиссаром по продовольствию и лекарственным препаратам Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами Министерства здравоохранения и социальных служб США (HHS) и Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA), который сформировал Инициативу по здоровью почек (KHI), и он остается в Совете директоров KHI. KHI — это государственно-частное партнерство между ASN и (FDA) для содействия разработке новых продуктов, которые улучшат жизнь людей, страдающих заболеваниями почек. KHI тесно сотрудничает с Центром FDA по приборам и радиационному здоровью , Центром оценки и исследований лекарственных средств , Центром оценки и исследований биологических препаратов и Центром безопасности пищевых продуктов и прикладного питания .
В 2012 году Фальк и Тод Ибрагим совместно основали Фонд ASN по исследованию почек и собрали 14 миллионов долларов для фонда в первый год его работы для администрирования, защиты и расширения его инвестиций в исследования. Программа грантов ASN Foundation for Kidney Research включает Программу грантов для студентов, Программу исследовательских стипендий имени Бена Дж. Липпса и Программу грантов на развитие карьеры. Имея миссию «предотвращать и лечить заболевания почек с помощью исследований и инноваций», Фонд ASN поддерживает исследователей, начиная от студентов, желающих проводить базовые нефрологические исследования в лаборатории, и заканчивая новыми преподавателями, стремящимися создать независимую исследовательскую программу. В качестве дополнения к Программе грантов для студентов программа исследовательских стипендий имени Бена Дж. Липпса ежегодно финансирует новых и продолжающих стипендиатов, чтобы оказать исследователям поддержку на раннем этапе карьеры, чтобы помочь компенсировать низкие национальные и отраслевые ставки финансирования исследований заболеваний почек.
Фальк был членом или членом-учредителем, а также работал или возглавлял ряд исследовательских секций, рецензий и специальных комиссий и консультативных советов Национальных институтов здравоохранения (NIH) с 1997 года. Он также является членом нескольких редакционных коллегий, в том числе для журнала Американского общества нефрологии, Kidney International и серии MKSAP Американского колледжа врачей . Он является бывшим председателем совета Национального фонда почек по гломерулонефриту (1995-1998).
Более 25 лет Фальк работал автором и редактором в UpToDate, Inc. , компании в подразделении Wolters Kluwer Health компании Wolters Kluwer , которая была впервые запущена в 1992 году доктором Бертоном Роузом совместно с доктором Джозефом Рашем. UpToDate — это постоянно обновляемый, основанный на фактических данных клинический ресурс, который является основным источником медицинских знаний в месте оказания медицинской помощи для врачей по всему миру. UpToDate написан преподавательским составом из более чем 7100 опытных авторов-врачей и редакторов, которые являются признанными лидерами в своих областях. Он доступен как через Интернет, так и офлайн на персональных компьютерах или мобильных устройствах. Для полного доступа требуется подписка.
В 1999 году Фальк основал Программу обучения по эпидемиологии почек UNC, которая постоянно финансируется через Национальную исследовательскую премию имени Рут Л. Кирштайн (NRSA) Национального института здравоохранения. Конечная цель этой программы — предоставить разнообразную, процветающую среду обучения для людей, заинтересованных в различных областях науки, которые продолжат свою карьеру, чтобы улучшить здоровье почек и в конечном итоге предотвратить заболевания и восстановить здоровье тех, кто страдает от заболеваний почек. Под руководством Фалька преподавательский состав, участвующий в этой программе, успешно руководил стажерами на основе различных направлений, которые включают постдокторантов общественного здравоохранения и эпидемиологов, постдокторантов трансляционной науки и студентов-стажеров преддокторантов в области общественного здравоохранения и трансляционных наук. Под эгидой Почечного центра UNC преподавательский состав включает взрослых и детских нефрологов, патологов, физиологов, генетиков, эпидемиологов, а также фундаментальных и трансляционных ученых. Почти 100% стажеров-докторантов, получивших этот грант, стали независимыми исследователями и выдающимися преподавателями или заняли руководящие должности в области нефрологии, в том числе в Управлении по контролю за продуктами и лекарствами США.
Вскоре после своего назначения на должность заведующего кафедрой медицины UNC Фальк основал Программу подготовки врачей-ученых (PSTP). Врачи-ученые используют свои знания и практический опыт лечения болезней в клинике, чтобы сосредоточить основные, трансляционные и клинические исследования на решении проблем, связанных со здоровьем их пациентов. PSTP объединяет последипломное клиническое и исследовательское обучение и оказывает поддержку в развитии для перехода стажеров в независимые исследовательские карьеры. Междисциплинарная исследовательская подготовка была разработана с целью использования тесной близости и сотрудничества между неизменно высоко оцененными школами медицины, Школой фармацевтики Эшельмана и Школой глобального общественного здравоохранения Джиллингса .
Фундаментальные фундаментальные и трансляционные исследования Фалька были сосредоточены на характеристике клеточных, тканевых и физиологических изменений в развитии специфических аутоиммунных заболеваний почек и разработке новых подходов к изучению аутоиммунитета, воспаления и базовой биологии нейтрофилов / моноцитов . Он провел основополагающие исследования патогенеза ANCA-ассоциированных васкулитов, которые поражают мелкие и средние кровеносные сосуды. Фальк изучает заболевания почек, вызванные антинейтрофильными цитоплазматическими аутоантителами, которые являются основной причиной наиболее распространенных форм агрессивного гломерулонефрита и системного васкулита у взрослых. ANCA образуются против антигенов в цитоплазме нейтрофильных гранулоцитов (наиболее распространенный тип белых кровяных клеток) и моноцитов. Клинические лабораторные тесты на ANCA в настоящее время распространены во всем мире.
Фальк и его коллега Дж. Чарльз Дженнетт, доктор медицины[1], заслуженный профессор Кеннет М. Бринкхаус и заведующий кафедрой патологии и лабораторной медицины Университета Северной Каролины (1999-2019), написали знаменательную статью 1988 года в New England Journal of Medicine [5], в которой сообщалось об открытии нового класса аутоантител , называемых миелопероксидазоспецифическими антинейтрофильными цитоплазматическими аутоантителами (MPO-ANCA), которые вызывают наиболее распространенную форму агрессивного иммуноопосредованного воспалительного заболевания почек.
В начале 1990-х годов дальнейшие исследования Фалька и его коллег показали, что ANCA действительно могут вызывать заболевания. В 1990 году его статья в Трудах Национальной академии наук впервые предположила, что ANCA могут быть патогенными [6] , и описала, как ANCA наносят существенный вред эндотелиальным клеткам, выстилающим мелкие кровеносные сосуды.
В 1994 году Фальк и Дженнетт созвали Международную согласительную конференцию, которая выработала Номенклатуру Чапел-Хилл для васкулита мелких сосудов [7] , которая теперь принята во всем мире. Целью этой конференции было достижение консенсуса по названиям наиболее распространенных форм васкулита и разработка конкретного определения для каждой из них. Благодаря достижениям в понимании васкулита, почти два десятилетия спустя, врачи и ученые из многих дисциплин были приглашены в Чапел-Хилл, чтобы пересмотреть номенклатуру и принять участие в 15-м Международном семинаре по васкулитам и ANCA. Была принята пересмотренная номенклатура васкулитов, которая была сочтена более актуальной и более ценной. [8]
В течение последующего десятилетия Фальк и его коллеги более полно документировали патогенность ANCA. В 2002 году они продемонстрировали на мышиной модели, что пассивно переданные антитела к миелопероксидазе способны вызывать малоиммунный некротизирующий и серповидный гломерулонефрит. [9] В своей исследовательской статье, опубликованной в Nature Medicine в 2004 году, [10] Фальк и его коллеги предложили новую теорию аутоиммунитета, названную «теорией комплементарности аутоантигенов», основанную на наблюдении из исследований на людях, что пациенты реагировали комплементарными пептидами на протеиназу 3 (PR3), а также на исходный смысловой пептид. Эта теория породила ряд новых наблюдений, о которых исследователи сообщают в литературе.
Недавно лаборатория Falk идентифицировала HLA-DB1*15 как генетический признак, который является фактором риска заболевания PR3-ANCA у афроамериканских пациентов с отношением шансов 73,3 (p=2,3x10-9). [11] Они обнаружили, что непропорционально большое количество афроамериканских пациентов несли аллель DRB1*1501 европеоидной расы, а не аллель DRB1*1503 африканского происхождения. Аллель DRB1*1501 также был значительным у европеоидных пациентов с отношением шансов 2,2 (p=0,007). В проверочном исследовании, поддержанном Консорциумом по клиническим исследованиям васкулита (VCRC), 7/9 афроамериканских пациентов PR3-ANCA несли аллель DRB1*15, что дает общее отношение шансов 35,9 (p=3,0x10-11) того, что этот аллель является фактором риска для этой группы.
В сотрудничестве с экспертами-генетиками из UNC Фальк и его коллеги определили, что гены аутоантигенов ANCA активируются или подавляются посредством эпигенетического контроля [12] , то есть факторами, которые регулируют экспрессию генов без изменения базовой последовательности ДНК. Эти наблюдения оказывают более широкое влияние на многочисленные заболевания, опосредованные аутоантителами. Основополагающая работа Фалька, опубликованная в статье 1988 года [13] в New England Journal of Medicine, описала открытие того, что васкулит ANCA является аутоиммунным заболеванием с повышенной экспрессией генов аутоантигенов, миелопероксидазы (MPO) и протеиназы 3 (PRTN3). Чтобы прояснить это, в 2020 году Фальк и его коллеги измерили РНК-мессенджер MPO и PRTN3 в моноцитах, нейтрофилах нормальной плотности и в обогащенных лейкоцитах из мононуклеарных клеток периферической крови. [14] Повышенная экспрессия гена аутоантигена была обнаружена в нейтрофилах нормальной плотности и обогащенных лейкоцитах у пациентов во время активного заболевания по сравнению со здоровыми людьми. Напротив, нейтрофилы нормальной плотности активировались MPO-ANCA и моноклональными антителами против PR3. Активация нейтрофилов нормальной плотности коррелировала с мРНК MPO и PRTN3. Повышенная экспрессия гена аутоантигена, происходящая из зрелых нейтрофилов низкой плотности и нормальной плотности, предполагает, что транскрипционная дисрегуляция является отличительной чертой васкулита ANCA. Корреляция между экспрессией гена аутоантигена и активацией нейтрофилов нормальной плотности, опосредованной антителами, связывает экспрессию гена с патогенезом заболевания.
Лечение аутоиммунных заболеваний основывалось на широкой иммуносупрессии . Знание специфических взаимодействий между человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA), аутоантигеном и эффекторными иммунными клетками обеспечивает основу для антигенспецифической терапии. Исследование Фалька и его коллег, опубликованное в 2020 году, изучало роль HLA, специфических эпитопов MPO, CD4 + T-клеток и специфичности ANCA в формировании иммунного ответа у пациентов с васкулитом ANCA. [15] Была идентифицирована ограниченная область MPO, которая распознавалась как CD4 + T-клетками, так и ANCA. Эта ограниченная область MPO была нацелена как на T-клетки, так и на антитела, но недоступна для модификации растворителем или химической модификации, что указывает на то, что эти эпитопы скрыты. Эти наблюдения выявляют взаимодействия между ограниченными эпитопами MPO и адаптивной иммунной системой в рамках васкулита ANCA, которые могут дать информацию о новых антигенспецифических методах лечения аутоиммунного заболевания, одновременно предоставляя информацию об иммунопатогенезе.
Фальк и коллеги продолжают проводить инновационные исследования, которые фокусируются на фундаментальной науке и клинических наблюдениях иммунных механизмов гломерулярного и сосудистого повреждения, а также на открытии и разработке биомаркеров заболеваний . Научные продукты его исследований перечислены на веб-сайте Национальной медицинской библиотеки США NIH, Национального центра биотехнологической информации.
В 1985 году Фальк и Дженнетт основали Совместную сеть по гломерулярным заболеваниям (GDCN) для координации исследований заболеваний почек нефрологами на юго-востоке США и связи их с Медицинской школой UNC . GDCN, в которую входят более 600 нефрологов из более чем 250 частных нефрологических клиник, стремится узнать больше о том, как возникают и развиваются гломерулярные заболевания, и в конечном итоге найти наиболее эффективное лечение для пациентов с этими заболеваниями. GDCN установила сотрудничество и заключила соглашения о консорциуме с другими учреждениями, промышленностью и фондами. Эти отношения привели к преобразующей науке. Ключевым моментом GDCN является ее постоянная регистрация и последующее наблюдение за пациентами в 16 конкретных реестрах гломерулярных заболеваний. Реестры позволяют нефрологам выявлять пациентов в начале их заболевания и следить за течением их заболевания на протяжении всей их жизни. Постоянное обновление медицинских карт пациентов и контактной информации для регистров позволяет GDCN набирать пациентов для участия в различных более специализированных исследованиях, которые могут включать сбор крови и мочи или заполнение анкет или телефонных интервью. Реестр также используется в качестве механизма набора для исследований лечения. GDCN инициировал или принимал участие в многочисленных одноцентровых и многоцентровых клинических испытаниях, эпидемиологических исследованиях и широком спектре фундаментальных научных и трансляционных исследовательских проектов. Эти проекты стали возможны благодаря набору из 16 крупных когорт пациентов с гломерулярными заболеваниями. Успех GDCN помог заложить основу для участия UNC в качестве участвующего клинического центра (PCC) в сети CureGN. Как главный исследователь UNC PCC, Фальк отвечает за обеспечение надежного набора, долгосрочного удержания и сбора высококачественных клинических данных и биологических образцов среди восьми клинических подцентров, включая UNC.
Фолк организовал и продолжает проводить еженедельные многопрофильные амбулаторные приемы по лечению васкулита и гломерулярных заболеваний, которые являются одними из крупнейших в Соединенных Штатах. В 2005 году Фолк стал соучредителем и директором UNC Kidney Center (UNCKC). Общая миссия UNCKC заключается в снижении бремени хронических заболеваний почек путем изучения патофизиологии и терапии заболевания; путем разработки и оценки образовательных программ о заболеваниях почек для жителей Северной Каролины и их врачей первичной медико-санитарной помощи и путем предоставления врачам и гражданам доступа к информации о причинах и методах лечения заболеваний почек. UNCKC обеспечивает многопрофильный и многошкольный подход к исследованиям, касающимся заболеваний почек, охватывая диапазон от базовой молекулярной биологии и генетики до широких эпидемиологических исследований и клинических испытаний лечения.
В рамках Программы просветительской работы с почками (KEOP) в 2006 году Фолк начал кампанию просветительской работы с пациентами под лозунгом: «Не забудьте спросить: «Эй, доктор, как мои почки?»». Целевые образовательные инициативы включают в себя рекламные щиты и телевизионные медиа-кампании, интерактивные информационные сессии на уровне сообщества и информационный бюллетень KEOP Filter . В рамках KEOP мобильное отделение просветительской работы обучило и провело скрининг почти 6000 граждан Северной Каролины в 45 из 100 округов. KEOP активно сотрудничает с другими организациями, такими как Национальный фонд почек Северной Каролины, чтобы обеспечить более широкий охват и расширение ресурсов, а также сформировать долгосрочные отношения с конкретными сообществами и лидерами сообществ для будущего партнерства.
В 2008 году UNCKC получил щедрое пожертвование от Ширли Гилман на создание Мемориального фонда Аллана Брюстера. Этот фонд был использован для расширения кампании KEOP по повышению осведомленности общественности с целью повышения знаний жителей Северной Каролины о важности донорства органов и роли трансплантации почек в достижении улучшенных клинических результатов и качества жизни лиц с риском или при наличии почечной недостаточности. В 2011 году UNC открыл четыре клиники-сателлита по подготовке к трансплантации почек в западных и восточных районах штата. Эти клиники работают совместно с местными частными врачами и включают полную оценку трансплантации одним из нефрологов-трансплантологов UNC. Практикующая медсестра проводит обучение по вопросам живого донорства, превентивной трансплантации и важности управления сопутствующими заболеваниями для оптимизации результатов трансплантации. Общая цель клиник-сателлитов — обеспечить оценку и внесение в список каждого пациента, заинтересованного в пересадке почки.
Используя iTunes®, Фальк и его коллеги из UNC Kidney Center записали множество подкастов, охватывающих темы заболеваний почек, которые доступны через iTunes®. Подробные образовательные материалы для пациентов о заболеваниях почек также были разработаны и доступны через библиотеку здоровья UNC Kidney Center по адресу https://unckidneycenter.org/kidneyhealthlibrary/.
В 2016 году Фальк был удостоен первой звания выдающегося профессора имени Нэн и Хью Каллман. Эта почетная профессорская должность стала возможной благодаря Фонду Нэн О. Каллман для Нефрологического центра Университета Северной Каролины, нецелевому фонду, который связан с исследованиями и наивысшими потребностями Нефрологического центра Университета Северной Каролины.
В июле 1994 года Фальк был назначен заслуженным профессором имени доктора Дж. Терстона и был удостоен звания первого заслуженного профессора медицины имени Аллена Брюстера в 2011 году. Он ежегодно признается одним из «Лучших врачей Америки» с 1992 года и является получателем ряда приглашенных лекций, включая престижную выдающуюся лекцию Нормы Беррихилл в 2011 году. Фальк был принят в Американское общество клинических исследований в 1993 году и в Американскую клиническую и климатологическую ассоциацию в 2000 году, когда он также получил их премию Теодора Э. Вудворда. Он был президентом Американского общества нефрологии в 2012 году. В 2015 году он получил награду Национального института здравоохранения за основополагающую работу в качестве врача-ученого и прочитал лекцию Национального института здравоохранения для проницательных клиницистов в 2016 году.[2] В 2016 году Нью-Йоркская медицинская академия наградила Фалька премией имени Эдварда Н. Гиббса по нефрологии, наградой за достижения всей жизни.[3] В 2017 году Фальк получил премию Джона П. Питерса от Американского общества нефрологии в знак признания его устойчивого научного вклада в дисциплину нефрология и его устойчивых достижений в одной или нескольких областях академической медицины, включая клиническую помощь, образование и лидерство.
Фальк — заядлый рыболов-нахлыстовик. Он любит ловить рыбу как в соленой, так и в пресной воде.