stringtranslate.com

Ароматаза

Ароматаза ( EC 1.14.14.14), также называемая эстрогенсинтетазой или эстрогенсинтазой , представляет собой фермент , ответственный за ключевой этап биосинтеза эстрогенов . Это CYP19A1 , член суперсемейства цитохромов P450 , которые представляют собой монооксигеназы , катализирующие многие реакции, участвующие в стероидогенезе . В частности, ароматаза отвечает за ароматизацию андрогенов в эстрогены . Фермент ароматаза может быть обнаружен во многих тканях, включая половые железы ( зернистые клетки ), головной мозг , жировую ткань , плаценту , кровеносные сосуды , кожу и кости , а также в тканях при эндометриозе , миоме матки , раке молочной железы и раке эндометрия . [ нужна цитация ] Это важный фактор в сексуальном развитии .

Функция

Ароматаза локализуется в эндоплазматическом ретикулуме , где она регулируется тканеспецифичными промоторами , которые, в свою очередь, контролируются гормонами , цитокинами и другими факторами. Он катализирует последние этапы биосинтеза эстрогенов из андрогенов (в частности, превращает андростендион в эстрон и тестостерон в эстрадиол ). Эти стадии включают три последовательных гидроксилирования 19-метильной группы андрогенов с последующим одновременным отщеплением метильной группы в виде формиата и ароматизацией А-кольца.

Андростендион + 3О 2 + 3НАДФН + 3Н + Эстрон + Формиат + 4Н 2 О + 3НАДФ +
Тестостерон + 3O 2 + 3НАДФН + 3Н + 17β-эстрадиол + Формиат + 4Н 2 О + 3НАДФ +

Выражение

Ароматаза экспрессируется в половых железах , плаценте , головном мозге , жировой ткани , костях и других тканях . [ нужна цитация ] Он практически не обнаруживается в печени взрослого человека . [6]

Геномика

Ген экспрессирует два варианта транскрипта. [7] У человека ген CYP19, расположенный на хромосоме 15q 21.1, кодирует ароматазу. [8] Ген имеет девять кодирующих экзонов и ряд альтернативных некодирующих первых экзонов, которые регулируют тканеспецифическую экспрессию. [9]

CYP19 присутствует у рано расходящихся хордовых , головохордовых амфиоксусов (флоридский ланцетник , Branchiostoma floridae ), но не присутствует у более ранних дивергентных оболочников Ciona кишечной . Таким образом, ген ароматазы развился на ранних стадиях эволюции хордовых и, по-видимому, не присутствует у нехордовых беспозвоночных (например , насекомых , моллюсков , иглокожих , губок , кораллов ). Однако в некоторых из этих организмов эстрогены могут синтезироваться другими неизвестными путями.

Активность

Активность ароматазы увеличивается с возрастом , ожирением , инсулином , гонадотропинами и алкоголем . [10] Он также, по-видимому, усиливается в некоторых эстроген-зависимых местных тканях рядом с тканью молочной железы, раком эндометрия , эндометриозом и миомой матки . [10]

Активность ароматазы снижается или противодействует пролактину , антимюллерову гормону и глифосату . [10]

Роль в определении пола

Ароматаза обычно присутствует в большом количестве во время дифференцировки яичников. [11] [12] Он также чувствителен к воздействию окружающей среды, особенно к температуре. У видов с температурозависимым определением пола ароматаза экспрессируется в более высоких количествах при температурах, при которых появляется потомство женского пола. [11] Несмотря на то, что данные свидетельствуют о том, что температура контролирует количество ароматазы, другие исследования показали, что ароматаза может подавлять воздействие температуры: при воздействии большего количества ароматазы при температуре, производящей мужские особи, в организме разовьется женское начало, и наоборот, при воздействии меньше ароматазы при температурах, вызывающих образование самок, в организме разовьется самец (см. смену пола ). [11] В организмах, которые развиваются посредством генетического определения пола, температура не влияет на экспрессию и функцию ароматазы, что позволяет предположить, что ароматаза является молекулой-мишенью для температуры во время TSD [11] (опровержение этого аргумента см. в разделе « Температурно-зависимое определение пола »). От вида к виду зависит от того, чувствителен ли к температуре белок ароматазы, обладающий разной активностью при разных температурах, или же объем транскрипции, которому подвергается ген ароматазы, зависит от температуры, но в любом случае различное развитие наблюдается при разных температурах. [13]

Роль в нейропротекции

Ароматаза в мозге обычно экспрессируется только в нейронах . Однако после проникающего повреждения головного мозга как у мышей, так и у зебр , было показано, что он экспрессируется в астроцитах . [14] Также было показано, что он снижает апоптоз после черепно-мозговой травмы у зебровых амадин. [15] Считается, что это связано с нейропротекторным действием эстрогенов, включая эстрадиол. Исследования показали, что два провоспалительных цитокина , интерлейкин-1β (IL-1β) и интерлейкин-6 (IL-6), ответственны за индукцию экспрессии ароматазы в астроцитах после проникающего повреждения головного мозга у зебры. [16]

расстройства

Синдром избытка ароматазы

Ряд исследователей сообщили о довольно редком синдроме избыточной активности ароматазы. У мальчиков это приводит к гинекомастии , а у девочек – преждевременному половому созреванию и гигантомастии . У обоих полов раннее закрытие эпифизов приводит к низкому росту. Это состояние связано с мутациями гена CYP19A1, который кодирует ароматазу. [17] Он наследуется по аутосомно-доминантному типу. [18] Было высказано предположение, что фараон Эхнатон и другие члены его семьи могли страдать от этого расстройства, [19] но более поздние генетические тесты говорят об обратном. [20] Это одна из причин семейного преждевременного полового созревания — состояния, впервые описанного в 1937 году. [21]

Синдром дефицита ароматазы

Этот синдром обусловлен мутацией гена CYP19 и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Накопление андрогенов во время беременности может привести к вирилизации самок при рождении (мужчины не затрагиваются). У женщин будет первичная аменорея . Лица обоих полов будут высокими, поскольку недостаток эстрогена не приводит к закрытию эпифизарных линий.

Ингибирование ароматазы

Ингибирование ароматазы может вызвать гипоэстрогению (низкий уровень эстрогена). Было обнаружено, что следующие натуральные продукты оказывают ингибирующее действие на ароматазу.

Было показано , что экстракты некоторых грибов (белая разновидность: Agaricus bisporus ) ингибируют ароматазу in vitro . [32]

Фармацевтические ингибиторы ароматазы

Ингибиторы ароматазы , которые останавливают выработку эстрогена у женщин в постменопаузе , стали полезными при лечении пациенток с раком молочной железы , у которых обнаружено поражение эстрогеновых рецепторов . [33] Ингибиторы, которые в настоящее время используются в клинической практике, включают анастрозол , эксеместан и летрозол . Ингибиторы ароматазы также начинают назначать мужчинам, проходящим заместительную терапию тестостероном , как способ предотвратить резкий скачок уровня эстрогена после введения в их организм дозы тестостерона.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000137869 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032274 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Ваз А.Д. (2003). «Глава 1: Активация цитохромов цитохромами P450: роль нескольких окислителей в окислении субстратов». Фишер М., Ли Дж.К., Обач Р.Э. (ред.). Ферменты, метаболизирующие лекарства: цитохром P450 и другие ферменты в открытии и разработке лекарств . Лозанна, Швейцария: FontisMedia SA. ISBN 978-0-8247-4293-5.
  6. ^ Хата С., Мики Ю., Сайто Р., Исида К., Ватанабэ М., Сасано Х. (июнь 2013 г.). «Ароматаза в печени человека и ее заболеваниях». Рак Мед . 2 (3): 305–15. дои : 10.1002/cam4.85. ПМК 3699842 . ПМИД  23930207. 
  7. ^ «Ген Энтреза: цитохром P450 CYP19A1, семейство 19, подсемейство A, полипептид 1» .
  8. ^ Тода К., Сидзута Ю. (апрель 1993 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, демонстрирующее альтернативный сплайсинг 5'-нетранслируемой последовательности мРНК ароматазы человека P-450». Европейский журнал биохимии . 213 (1): 383–9. дои : 10.1111/j.1432-1033.1993.tb17772.x . ПМИД  8477708.
  9. ^ Чайка-Оранец I, Симпсон Э.Р. (2010). «Исследование ароматазы и ее клиническое значение». Эндокринология Польска . 61 (1): 126–34. ПМИД  20205115.
  10. ^ abc Хуссейн А., Жиллото Дж. (01.09.2020). «Яички человека: эстроген и перспективы старения». Трансляционные исследования в анатомии . 20 : 100073. doi : 10.1016/j.tria.2020.100073 . ISSN  2214-854X. S2CID  219001284.
  11. ^ abcd Даффи Т.А., Пича М.Э., Вон ET, Борски Р.Дж., МакЭлрой А.Е., Коновер Д.О. (август 2010 г.). «Онтогенез экспрессии генов гонадной ароматазы в атлантических серебряных популяциях (Menidia menidia) с генетической и температурно-зависимой детерминацией пола». Журнал экспериментальной зоологии, часть A. 313 (7): 421–31. Бибкод : 2010JEZA..313..421D. дои : 10.1002/jez.612. ПМИД  20623799.
  12. ^ Коно С., Катсу Ю., Урушитани Х., Охта Ю., Игучи Т., Гийетт Л.Дж. (2010). «Потенциальный вклад белков теплового шока в температурно-зависимое определение пола у американского аллигатора». Сексуальное развитие . 4 (1–2): 73–87. дои : 10.1159/000260374. ПМЦ 2855287 . ПМИД  19940440. 
  13. ^ Гилберт С.Ф. (2010). Биология развития . Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-384-6.
  14. ^ Гарсиа-Сегура Л.М., Возняк А., Аскойтиа I, Родригес-младший, Хатчисон Р.Э., Хатчисон Дж.Б. (март 1999 г.). «Экспрессия ароматазы астроцитами после травмы головного мозга: значение местного образования эстрогена при восстановлении мозга». Нейронаука . 89 (2): 567–78. дои : 10.1016/s0306-4522(98)00340-6. PMID  10077336. S2CID  24689059.
  15. ^ Салданья CJ, Романн К.Н., Кумаралингам Л., Винн Р.Д. (август 2005 г.). «Обеспечение эстрогеном реактивной глией снижает апоптоз у зебры (Taeniopygia Guttata)». Журнал нейробиологии . 64 (2): 192–201. дои : 10.1002/neu.20147. ПМИД  15818556.
  16. ^ Дункан К.А., Салданья CJ (июль 2011 г.). «Нейровоспаление вызывает экспрессию глиальной ароматазы в неповрежденном мозге певчих птиц». Журнал нейровоспаления . 8 (81): 81. дои : 10.1186/1742-2094-8-81 . ПМК 3158750 . ПМИД  21767382. 
  17. ^ Фуками М., Сёдзу М., Огата Т. (2012). «Молекулярные основы и фенотипические детерминанты синдрома избытка ароматазы». Международный журнал эндокринологии . 2012 : 584807. doi : 10.1155/2012/584807 . ПМЦ 3272822 . ПМИД  22319526. 
  18. ^ Фуками М, Сёдзу М, Сонеда С, Като Ф, Инагаки А, Такаги Х, Ханаки К, Канзаки С, Охяма К, Сано Т, Нисигаки Т, Ёкоя С, Биндер Г, Хорикава Р, Огата Т (июнь 2011 г.). «Синдром избытка ароматазы: идентификация загадочных дупликаций и делеций, приводящих к усилению функции CYP19A1, и оценка фенотипических детерминант». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 96 (6): E1035-43. дои : 10.1210/jc.2011-0145 . ПМИД  21470988.
  19. ^ Браверман И.М., Редфорд Д.Б., Маковяк П.А. (апрель 2009 г.). «Эхнатон и странные телосложения 18-й династии Египта». Анналы внутренней медицины . 150 (8): 556–60. дои : 10.7326/0003-4819-150-8-200904210-00010. PMID  19380856. S2CID  24766974.
  20. ^ Сешадри К.Г. (май 2012 г.). «Грудь Тутанхамона». Индийский журнал эндокринологии и метаболизма . 16 (3): 429–30. дои : 10.4103/2230-8210.95696 . ПМЦ 3354854 . ПМИД  22629513. 
  21. ^ Зиора К., Освенцимска Дж., Гейслер Г., Бролл-Вашка К., Шалецкий М., Дидух А. (2006). «[Семейное преждевременное половое созревание — вариант нормы или патологии?]». Эндокринология, Диабетология и Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego (на польском языке). 12 (1): 53–8. ПМИД  16704862.
  22. ^ abcd Balunas MJ, Су Б, Брюггемайер Р.В., Кингхорн А.Д. (август 2008 г.). «Натуральные продукты как ингибиторы ароматазы». Противораковые агенты в медицинской химии . 8 (6): 646–82. дои : 10.2174/1871520610808060646. ПМК 3074486 . ПМИД  18690828. 
  23. ^ Сато К., Сакамото Ю., Огата А., Нагай Ф., Микурия Х., Нумадзава М., Ямада К., Аоки Н. (июль 2002 г.). «Ингибирование активности ароматазы катехинами экстракта зеленого чая и их эндокринологические эффекты при пероральном приеме у крыс». Пищевая и химическая токсикология . 40 (7): 925–33. дои : 10.1016/S0278-6915(02)00066-2. ПМИД  12065214.
  24. ^ Капишевска М., Мискевич М., Эллисон П.Т., Тьюн И., Ясенска Г. (май 2006 г.). «Обильное употребление чая снижает концентрацию 17бета-эстрадиола в слюне у польских женщин». Британский журнал питания . 95 (5): 989–95. дои : 10.1079/BJN20061755 . hdl : 11315/483 . ПМИД  16611391.
  25. ^ Le Bail JC, Pouget C, Fagnere C, Basly JP, Chulia AJ, Habrioux G (январь 2001 г.). «Халконы являются мощными ингибиторами активности ароматазы и 17бета-гидроксистероиддегидрогеназы». Естественные науки . 68 (7): 751–61. дои : 10.1016/S0024-3205(00)00974-7. ПМИД  11205867.
  26. ^ Йе Л, Чан ФЛ, Чен С, Люн ЛК (октябрь 2012 г.). «Цитрусовый флавонон гесперетин ингибирует рост экспрессирующей ароматазу опухоли MCF-7 у бестимусных мышей с удаленными яичниками». Журнал пищевой биохимии . 23 (10): 1230–7. doi :10.1016/j.jnutbio.2011.07.003. ПМИД  22209285.
  27. ^ Деринг И.Л., Рихтер Э. (апрель 2009 г.). «Ингибирование ароматазы человека миосмином». Письма о метаболизме лекарств . 3 (2): 83–6. дои : 10.2174/187231209788654045. ПМИД  19601869.
  28. ^ Биегон А., Ким С.В., Логан Дж., Хукер Дж.М., Мюнх Л., Фаулер Дж.С. (апрель 2010 г.). «Никотин блокирует эстрогенсинтазу (ароматазу) головного мозга: исследования позитронно-эмиссионной томографии in vivo на самках павианов». Биологическая психиатрия . 67 (8): 774–7. doi :10.1016/j.biopsych.2010.01.004. ПМК 2904480 . ПМИД  20188349. 
  29. ^ Ван Ю, Ли К.В., Чан Ф.Л., Чен С., Люн Л.К. (июль 2006 г.). «Полифенол красного вина ресвератрол демонстрирует двухуровневое ингибирование ароматазы в клетках рака молочной железы». Токсикологические науки . 92 (1): 71–7. doi : 10.1093/toxsci/kfj190 . ПМИД  16611627.
  30. ^ Силер Ю, Барелла Л, Спитцер В, Шнорр Дж, Лейн М, Горальчик Р, Вертц К (июнь 2004 г.). «Ликопин и витамин Е влияют на аутокринные/паракринные петли в модели рака простаты Даннинга». Журнал ФАСЭБ . 18 (9): 1019–21. doi : 10.1096/fj.03-1116fje . PMID  15084515. S2CID  26424745.
  31. ^ Ом А.С., Чунг К.В. (апрель 1996 г.). «Дефицит цинка в рационе изменяет 5-альфа-восстановление и ароматизацию тестостерона, а также рецепторов андрогенов и эстрогенов в печени крыс». Журнал питания . 126 (4): 842–8. дои : 10.1093/jn/126.4.842 . ПМИД  8613886.
  32. ^ Чен С., О С.Р., Фунг С., Хур Г., Йе Дж.Дж., Квок С.Л., Шрод Г.Е., Белури М., Адамс Л.С., Уильямс Д. (декабрь 2006 г.). «Антиароматазная активность фитохимикатов белых шампиньонов (Agaricus bisporus)». Исследования рака . 66 (24): 12026–34. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2206 . ПМИД  17178902.
  33. ^ «Ингибиторы ароматазы». Сайт рака груди . 29 октября 2020 г.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки