Аутофагосома представляет собой сферическую структуру с двухслойной мембраной. Это ключевая структура макроаутофагии , системы внутриклеточной деградации цитоплазматического содержимого (например, аномальных внутриклеточных белков, избыточных или поврежденных органелл, вторгающихся микроорганизмов). После образования аутофагосомы доставляют цитоплазматические компоненты в лизосомы . Наружная мембрана аутофагосомы сливается с лизосомой, образуя аутолизосому . Гидролазы лизосомы разрушают доставленное аутофагосомой содержимое и его внутреннюю мембрану. [1]
Образование аутофагосом регулируется генами, хорошо консервативными от дрожжей до высших эукариот. Номенклатура этих генов различалась от статьи к статье, но в последние годы она была упрощена. Семейства генов, ранее известные как APG, AUT, CVT, GSA, PAZ и PDD, теперь объединены в семейство ATG (родственное AuTophaGy). [2]
Размер аутофагосом варьируется у млекопитающих и дрожжей . Аутофагосомы дрожжей имеют размер около 500–900 нм, тогда как аутофагосомы млекопитающих крупнее (500–1500 нм). В некоторых примерах клеток, таких как эмбриональные стволовые клетки , эмбриональные фибробласты и гепатоциты , аутофагосомы видны при световой микроскопии и могут рассматриваться как кольцевые структуры. [1]
Начальный этап аутофагосомного образования омегасомы на эндоплазматическом ретикулуме , за которым следует удлинение структур, называемых фагофорами. [3]
Образование аутофагосом контролируется генами Atg через комплексы Atg12-Atg5 и LC3. Конъюгат Atg12-Atg5 также взаимодействует с Atg16, образуя более крупные комплексы. Модификация Atg5 с помощью Atg12 необходима для удлинения исходной мембраны. [4]
После формирования сферической структуры комплекс ATG12 - ATG5 : ATG16L1 диссоциирует от аутофагосомы. LC3 расщепляется протеазой ATG4 с образованием цитозольного LC3. Расщепление LC3 необходимо для терминального слияния аутофагосомы с ее целевой мембраной. LC3 обычно используется в качестве маркера аутофагосом в иммуноцитохимии , поскольку он является важной частью пузырька и остается ассоциированным до последнего момента перед его слиянием. Сначала аутофагосомы сливаются с эндосомами или везикулами, происходящими из эндосом. Эти структуры затем называются амфисомами или промежуточными аутофагическими вакуолями. [5] Тем не менее, эти структуры содержат эндоцитарные маркеры, даже небольшие лизосомальные белки, такие как катепсин D.
У дрожжей процесс аналогичен, однако названия генов различаются. Например, LC3 у млекопитающих представляет собой Atg8 у дрожжей, а аутофагосомы образуются из пре-аутофагосомной структуры (PAS), которая отличается от структур-предшественников в клетках млекопитающих. Преаутофагосомная структура дрожжей описывается как комплекс, локализованный вблизи вакуоли. Однако значение этой локализации неизвестно. Зрелые аутофагосомы дрожжей непосредственно сливаются с вакуолями или лизосомами и не образуют амфисомы, как у млекопитающих. [6]
В созревании аутофагосом дрожжей участвуют и другие известные игроки, такие как Atg1 , Atg13 и Atg17. Atg1 представляет собой киназу, активация которой активируется при индукции аутофагии. Atg13 регулирует Atg1, и вместе они образуют комплекс под названием Atg13:Atg1, который получает сигналы от хозяина восприятия питательных веществ – Tor. Atg1 также важен на поздних стадиях формирования аутофагосом. [6]
В нейронах аутофагосомы генерируются на кончике нейрита и созревают (подкисляются) по мере продвижения к телу клетки вдоль аксона . [7] Этот аксональный транспорт нарушается, если истощается хантингтин или его взаимодействующий партнер HAP1 , которые колокализуются с аутофагосомами в нейронах. [8]