Бисфосфонаты — это класс препаратов, предотвращающих потерю плотности костной ткани , используемых для лечения остеопороза и подобных заболеваний. Это наиболее часто назначаемые препараты для лечения остеопороза. [1] Их называют бисфосфонатами, потому что они содержат два фосфоната ( PO(OH)
2) группы. Поэтому их еще называют дифосфонатами ( бис- или ди- + фосфонатами ).
Данные показывают, что они снижают риск переломов у женщин в постменопаузе с остеопорозом. [2] [3] [4] [5] [6]
Костная ткань подвергается постоянному ремоделированию и поддерживается в равновесии ( гомеостазе ) остеобластами , создающими кость, и остеокластами, разрушающими кость. Бисфосфонаты ингибируют переваривание кости, стимулируя остеокласты подвергаться апоптозу или гибели клеток, тем самым замедляя потерю костной массы. [7]
Использование бисфосфонатов включает профилактику и лечение остеопороза, болезни Педжета костей , метастазов в кости (с гиперкальциемией или без нее ), множественной миеломы , первичного гиперпаратиреоза , несовершенного остеогенеза , фиброзной дисплазии и других состояний, которые проявляются хрупкостью костей.
Бисфосфонаты используются для лечения остеопороза, деформирующего остита (болезни Педжета костей), костных метастазов (с гиперкальциемией или без нее), множественной миеломы и других состояний, связанных с хрупкостью и хрупкостью костей.
При остеопорозе и болезни Педжета наиболее популярными бисфосфонатными препаратами первой линии являются алендронат и ризедронат . Если они неэффективны или у человека развиваются проблемы с пищеварительным трактом, можно использовать внутривенное введение памидроната . Стронция ранелат или терипаратид используются при рефрактерном заболевании. Применение стронция ранелата ограничено из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии , тромбоэмболии легочной артерии и серьезных сердечно-сосудистых нарушений, включая инфаркт миокарда . [8] Женщинам в постменопаузе вместо бисфосфонатов иногда назначают селективный модулятор эстрогеновых рецепторов ралоксифен . Бисфосфонаты полезны для снижения риска переломов позвонков при стероид-индуцированном остеопорозе . [9]
Бисфосфонаты рекомендуются в качестве лечения первой линии постменопаузального остеопороза. [5] [10] [11] [12]
Длительное лечение бисфосфонатами дает эффект против переломов и повышения минеральной плотности кости, который сохраняется в течение 3–5 лет после первых 3–5 лет лечения. [2] Бисфосфонат алендронат снижает риск переломов бедра, позвонков и запястья на 35-39%; золедронат снижает риск переломов бедра на 38% и переломов позвонков на 62%. [3] [4] Также было показано, что ризедронат снижает риск переломов бедра. [5] [6]
После пяти лет перорального приема лекарств или трех лет внутривенного приема среди лиц с низким риском лечение бисфосфонатами можно прекратить. [13] Людям из группы повышенного риска можно использовать десять лет перорального лечения или шесть лет внутривенного лечения. [13]
Бисфосфонаты снижают риск переломов и болей в костях [14] у людей с раком груди, [15] легких, [16] и другими метастатическими раками, а также у людей с множественной миеломой. [17] При раке молочной железы имеются неоднозначные данные относительно того, улучшают ли бисфосфонаты выживаемость. [15] [18] [19] [20] Кокрейновский обзор 2017 года показал, что у людей с ранним раком молочной железы лечение бисфосфонатами может снизить риск распространения рака на кости человека, однако для людей с поздними стадиями рака молочной железы бисфосфонатами Лечение, по-видимому, не снизило риск распространения рака на кость. [15] Побочные эффекты, связанные с лечением бисфосфонатами у людей с раком молочной железы, легкие и редкие. [15]
Бисфосфонаты также могут снизить смертность у пациентов с множественной миеломой и раком простаты. [20]
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что использование бисфосфонатов будет полезно при лечении сложного регионарного болевого синдрома , нейроиммунной проблемы с высокими показателями MPQ, низкой эффективностью лечения и симптомами, которые могут включать региональный остеопороз. В 2009 году бисфосфонаты были «одним из немногих классов лекарств, которые выдержали плацебо-контролируемые исследования, показавшие статистически значимое улучшение (КРБС) на фоне терапии». [21]
Бисфосфонаты использовались для снижения частоты переломов у детей с несовершенным остеогенезом [22] и для лечения отосклероза [23] путем минимизации потери костной массы.
Другие бисфосфонаты, включая медронат (R 1 =H, R 2 =H) и оксидронат (R 1 =H, R 2 =OH), смешивают с радиоактивным технецием и вводят в виде инъекций для визуализации костей и выявления заболеваний костей.
Пероральные бисфосфонаты могут вызвать расстройство желудка , воспаление и эрозии пищевода , что является основной проблемой пероральных N -содержащих [ требуются дальнейшие пояснения ] препаратов, то есть препаратов, содержащих «нормальные» неразветвленные цепи. Этого можно предотвратить, если после приема лекарства оставаться в вертикальном положении в течение 30–60 минут. Внутривенное введение бисфосфонатов может вызвать лихорадку и симптомы гриппа после первой инфузии, что, как полагают, происходит из-за их способности активировать γδ Т-клетки человека .
Бисфосфонаты при внутривенном введении для лечения рака были связаны с остеонекрозом челюсти (ОНЧ), при этом нижняя челюсть поражалась в два раза чаще, чем верхняя , и большинство случаев возникало после внутривенного введения высоких доз, используемых у некоторых онкологических больных. Примерно в 60% случаев предшествует стоматологическая хирургическая процедура (которая затрагивает кость), и было предложено отложить лечение бисфосфонатами до окончания любых стоматологических работ, чтобы устранить потенциальные очаги инфекции (в противном случае может быть показано использование антибиотиков). перед любой операцией). [24]
Сообщалось о ряде случаев сильной боли в костях, суставах или скелетно-мышечной системе, что потребовало внесения изменений в маркировку. [25]
Некоторые исследования выявили использование бисфосфонатов как фактор риска фибрилляции предсердий (ФП), хотя их метаанализ обнаруживает противоречивые данные. По состоянию на 2008 год [обновлять]Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США не рекомендовало никаких изменений в назначении бисфосфонатов из-за проблем с ФП. [26] Более поздние метаанализы выявили сильную корреляцию между применением бисфосфонатов и развитием ФП, особенно при внутривенном введении, [27] но значительное увеличение риска ФП, требующего госпитализации, не сопровождалось сопутствующим увеличением риска инсульта или сердечно-сосудистых заболеваний. смертность. [28]
В крупных исследованиях у женщин, принимавших бисфосфонаты при остеопорозе, наблюдались необычные переломы («бисфосфонатные переломы») бедренной кости (бедренной кости) в диафизе ( диафизе или подвертельной области) кости, а не в шейке бедренной кости, что является Наиболее распространенное место перелома. Однако эти переломы редки (12 из 14 195 женщин) по сравнению с обычными переломами бедра (272 из 14 195 женщин), и общее снижение количества переломов бедра, вызванных бисфосфонатом, превышает увеличение числа необычных диафизарных переломов. [29] [ устаревший источник ] Существуют опасения, что длительное применение бисфосфонатов может привести к чрезмерному подавлению метаболизма костной ткани . Предполагается, что микротрещины в кости не могут зажить и в конечном итоге сливаются и распространяются, что приводит к атипичным переломам. Такие переломы, как правило, плохо заживают и часто требуют той или иной формы стимуляции кости, например, костной пластики в качестве вторичной процедуры. Это осложнение встречается нечасто, и польза от общего уменьшения переломов сохраняется. [29] [30] [ необходим неосновной источник ] В случаях, когда есть опасения по поводу таких переломов, терипаратид потенциально является хорошей альтернативой, поскольку он не вызывает такого большого ущерба, как бисфосфонат, подавляя обмен костной ткани. [31]
Три метаанализа оценили, связано ли использование бисфосфонатов с повышенным риском рака пищевода. Два исследования пришли к выводу, что нет никаких доказательств повышенного риска. [32] [33] [34]
Все бисфосфонатные препараты имеют общую фосфорно-углеродно-фосфорную «основу»:
Два ПО
3( фосфонатные ) группы, ковалентно связанные с углеродом, определяют как название «бисфосфонат » , так и функцию лекарств. Бис означает, что в молекуле есть две такие группы.
Длинная боковая цепь (R 2 на схеме) определяет химические свойства, способ действия и силу бисфосфонатных препаратов. Короткая боковая цепь (R 1 ), часто называемая «крючком», в основном влияет на химические свойства и фармакокинетику .
См. разделы об азотистых и безазотистых веществах в разделе «Механизм действия» ниже.
Из резорбируемого (при пероральном препарате) или инфузионного (при внутривенном введении) бисфосфоната около 50% выводится почками в неизмененном виде. Остальная часть имеет очень высокое сродство к костной ткани и быстро адсорбируется на поверхности кости. Когда бисфосфонаты попадают в кость, период полувыведения у них очень длительный, который может превышать десять лет. [35]
Бисфосфонаты структурно похожи на пирофосфаты , но с центральным углеродом, который может иметь до двух заместителей (R 1 и R 2 ) вместо атома кислорода. Поскольку группа бисфосфоната имитирует структуру пирофосфата, она может ингибировать активацию ферментов, утилизирующих пирофосфат.
Специфичность препаратов на основе бисфосфонатов обусловлена наличием двух фосфонатных групп (и, возможно, гидроксила при R 1 ), которые вместе координируют ионы кальция. Молекулы бисфосфоната преимущественно связываются с ионами кальция . Самый большой запас кальция в организме человека находится в костях, поэтому бисфосфонаты накапливаются в высокой концентрации только в костях.
Бисфосфонаты, прикрепляясь к костной ткани, высвобождаются остеокластами — костными клетками, которые разрушают костную ткань. Молекулы бисфосфоната затем прикрепляются к остеокластам и проникают в них, где нарушают внутриклеточные ферментативные функции, необходимые для резорбции кости . [36]
Существует два класса бисфосфонатных соединений: безазотистые (нет азота в R 2 ) и азотистые (R 2 содержит азот). Два типа бисфосфонатов по-разному действуют на ингибирование остеокластов.
Безазотистые бисфосфонаты (дифосфонаты) метаболизируются в клетке с образованием соединений, которые заменяют терминальную пирофосфатную часть АТФ, образуя нефункциональную молекулу, которая конкурирует с аденозинтрифосфатом (АТФ) в клеточном энергетическом метаболизме. Остеокласт инициирует апоптоз и погибает, что приводит к общему уменьшению разрушения кости. Этот тип бисфосфоната в целом оказывает более негативное воздействие, чем группа, содержащая азот, и его назначают гораздо реже. [37]
Азотистые бисфосфонаты действуют на костный метаболизм путем связывания и блокирования фермента фарнезилдифосфатсинтазы (FPPS) в пути ГМГ-КоА-редуктазы (также известном как мевалонатный путь). [38]
Бисфосфонаты, которые содержат цепи изопрена в положении R1 или R2, могут придавать специфичность ингибированию GGPS1 . [39]
Нарушение пути HMG-CoA-редуктазы на уровне FPPS предотвращает образование двух метаболитов ( фарнезола и геранилгераниола ), которые необходимы для соединения некоторых небольших белков с клеточной мембраной . Это явление известно как пренилирование и важно для правильного перемещения внутриклеточных белков ( принципы этого явления см. в разделе « Белки, заякоренные в липидах »). [40]
Хотя ингибирование пренилирования белков может влиять на многие белки, обнаруженные в остеокластах , предполагается, что нарушение липидной модификации белков Ras , Rho , Rac лежит в основе эффектов бисфосфонатов. Эти белки могут влиять как на остеокластогенез, выживаемость клеток, так и на динамику цитоскелета. В частности, цитоскелет жизненно важен для поддержания «гофрированной границы», необходимой для контакта между резорбирующимся остеокластом и поверхностью кости.
Статины — это еще один класс препаратов, которые ингибируют путь ГМГ-КоА-редуктазы. В отличие от бисфосфонатов, статины не связываются с поверхностью кости с высоким сродством и, следовательно, не специфичны для костей. Тем не менее, в некоторых исследованиях сообщается о снижении частоты переломов (показатель остеопороза ) и/или повышении минеральной плотности костной ткани у лиц, принимающих статины. Общая эффективность статинов в лечении остеопороза остается спорной. [41]
Бисфосфонаты были разработаны в 19 веке, но впервые были исследованы в 1960-х годах на предмет использования при нарушениях костного метаболизма. Их немедицинское использование заключалось в смягчении воды в ирригационных системах, используемых в апельсиновых рощах. Первоначальным обоснованием их использования у людей была их способность предотвращать растворение гидроксилапатита , основного минерала костной ткани, тем самым останавливая потерю костной массы. В 1990-х годах их реальный механизм действия был продемонстрирован при первом запуске алендроната компанией Merck & Co. [42].