stringtranslate.com

Протоонкоген тирозин-протеинкиназа Src

Протоонкоген тирозин-протеинкиназа Src , также известный как протоонкоген c-Src или просто c-Src (клеточный Src; произносится как «сарк», так как это сокращение от саркома ), представляет собой нерецепторный белок тирозинкиназы, который у людей кодируется геном SRC . Он принадлежит к семейству киназ семейства Src и похож на ген v-Src (вирусный Src) вируса саркомы Рауса . Он включает домен SH2 , домен SH3 и домен тирозинкиназы . Для этого гена были обнаружены два варианта транскрипта, кодирующие один и тот же белок. [5]

c-Src фосфорилирует определенные остатки тирозина в других тирозинкиназах . Он играет роль в регуляции эмбрионального развития и роста клеток. Предполагается, что повышенный уровень активности c-Src связан с прогрессированием рака путем стимулирования других сигналов. [6] Мутации в c-Src могут быть вовлечены в злокачественное прогрессирование рака толстой кишки . c-Src не следует путать с CSK (C-концевая Src-киназа), ферментом , который фосфорилирует c-Src на его C-конце и обеспечивает отрицательную регуляцию ферментативной активности Src.

c-Src был первоначально открыт американскими учеными Дж. Майклом Бишопом и Гарольдом Э. Вармусом , за что они были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 1989 года . [7]

Открытие

В 1979 году Дж. Майкл Бишоп и Гарольд Э. Вармус обнаружили, что нормальные куры обладают геном, который структурно тесно связан с v-Src . [8] Нормальный клеточный ген был назван c-src (cellular-src). [9] Это открытие изменило современное представление о раке с модели, в которой рак вызывается чужеродным веществом (вирусным геном), на модель, в которой ген, который обычно присутствует в клетке, может вызывать рак. Считается, что в какой-то момент предковый вирус по ошибке включил ген c-Src своего клеточного хозяина. В конечном итоге этот нормальный ген мутировал в ненормально функционирующий онкоген в вирусе саркомы Рауса . Как только онкоген трансфицируется обратно в курицу, он может привести к раку.

Структура

Существует 9 членов семейства киназ Src: c-Src, Yes , Fyn , Fgr , Yrk, Lyn , Blk , Hck и Lck . [10] Экспрессия этих членов семейства Src неодинакова во всех тканях и типах клеток. Src, Fyn и Yes экспрессируются повсеместно во всех типах клеток, тогда как другие обычно встречаются в кроветворных клетках. [11] [12] [13] [14]

c-Src состоит из 6 функциональных областей: домен гомологии Src 4 (домен SH4), уникальная область, домен SH3 , домен SH2 , каталитический домен и короткий регуляторный хвост. [15] Когда Src неактивен, фосфорилированная тирозиновая группа в положении 527 взаимодействует с доменом SH2, что помогает домену SH3 взаимодействовать с гибким линкерным доменом и тем самым удерживает неактивную единицу прочно связанной. Активация c-Src вызывает дефосфорилирование тирозина 527. Это вызывает дальнюю аллостерию через динамику домена белка , вызывая дестабилизацию структуры, что приводит к открытию доменов SH3, SH2 и киназы и автофосфорилированию остатка тирозина 416. [16] [17] [18]

c-Src может активироваться многими трансмембранными белками, которые включают: адгезионные рецепторы , рецепторные тирозинкиназы , рецепторы, сопряженные с G-белком , и рецепторы цитокинов . Большинство исследований были посвящены рецепторным тирозинкиназам, и примерами их являются путь рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).

Src содержит по крайней мере три гибких белковых домена , которые в сочетании с миристоилированием могут опосредовать прикрепление к мембранам и определять субклеточную локализацию. [19]

Функция

Этот протоонкоген может играть роль в регуляции эмбрионального развития и роста клеток.

Когда src активируется, он способствует выживанию, ангиогенезу , пролиферации и путям инвазии. Он также регулирует ангиогенные факторы и сосудистую проницаемость после фокальной церебральной ишемии-реперфузии, [20] [21] и регулирует активность матриксной металлопротеиназы-9 после внутримозгового кровоизлияния. [22]

Роль в раке

Активация пути c-Src наблюдалась примерно в 50% опухолей толстой кишки, печени, легких, молочной железы и поджелудочной железы. [23] Поскольку активация c-Src приводит к повышению выживаемости, ангиогенеза, пролиферации и путей инвазии, наблюдается аберрантный рост опухолей при раке. Распространенным механизмом является то, что существуют генетические мутации, которые приводят к повышенной активности или сверхэкспрессии c-Src, что приводит к постоянной активации c-Src.

Рак толстой кишки

Активность c-Src лучше всего охарактеризована при раке толстой кишки. Исследователи показали, что экспрессия Src в 5–8 раз выше в предраковых полипах, чем в нормальной слизистой оболочке. [24] [25] [26] Также было показано, что повышенные уровни c-Src коррелируют с поздними стадиями опухоли, размером опухоли и метастатическим потенциалом опухолей. [27] [28]

Рак молочной железы

EGFR активирует c-Src, в то время как EGF также увеличивает активность c-Src. Кроме того, повышенная экспрессия c-Src увеличивает ответ EGFR-опосредованных процессов. Таким образом, как EGFR, так и c-Src усиливают эффекты друг друга. Повышенные уровни экспрессии c-Src были обнаружены в тканях рака молочной железы человека по сравнению с нормальными тканями. [29] [30] [31]

Повышенная экспрессия рецептора человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2), также известного как erbB2, коррелирует с худшим прогнозом при раке молочной железы. [32] [33] Таким образом, c-Src играет ключевую роль в прогрессировании рака молочной железы.

рак простаты

Члены семейства киназ Src, Lyn и Fgr высоко экспрессируются в злокачественных клетках простаты по сравнению с нормальными клетками простаты. [34] Когда первичные клетки простаты обрабатываются KRX-123, который является ингибитором Lyn, клетки in vitro демонстрируют снижение пролиферации, миграции и инвазивного потенциала. [35] Таким образом, использование ингибитора тирозинкиназы является возможным способом замедления прогрессирования рака простаты.

Как мишень для наркотиков

Ряд ингибиторов тирозинкиназы, нацеленных на тирозинкиназу c-Src (а также родственные тирозинкиназы), были разработаны для терапевтического использования. [36] Одним из примечательных примеров является дазатиниб , который был одобрен для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) и острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (PH+). [37] Дазатиниб также проходит клинические испытания для использования при неходжкинской лимфоме, метастатическом раке молочной железы и раке предстательной железы. Другие препараты-ингибиторы тирозинкиназы, которые проходят клинические испытания, включают босутиниб , [38] бафетиниб , саракатиниб (AZD-0530), XLl-999, KX01 и XL228. [6] Было описано, что ингибитор HSP90 NVP-BEP800 влияет на стабильность тирозинкиназы Src и рост острых лимфобластных лейкозов Т-клеток и В-клеток. [39]

Взаимодействия

Было показано, что Src (ген) взаимодействует со следующими сигнальными путями:

Выживание

Ангиогенез

Распространение

Подвижность

Дополнительные изображения

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000197122 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027646 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Энтреза: гомолог вирусного онкогена саркомы SRC v-src (Шмидт-Руппин А-2) (птичий)".
  6. ^ ab Wheeler DL, Iida M, Dunn EF (июль 2009 г.). «Роль Src в солидных опухолях». Oncologist . 14 (7): 667–78. doi :10.1634/theoncologist.2009-0009. PMC 3303596 . PMID  19581523. 
  7. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1989: Дж. Майкл Бишоп, Гарольд Э. Вармус". Nobelprize.org. 1989-10-09. за открытие "клеточного происхождения ретровирусных онкогенов"
  8. ^ Stehelin D, Fujita DJ, Padgett T, Varmus HE, Bishop JM (1977). «Обнаружение и подсчет штаммов вируса саркомы птиц с дефектами трансформации с помощью молекулярной гибридизации». Вирусология . 76 (2): 675–84. doi :10.1016/0042-6822(77)90250-1. PMID  190771.
  9. ^ Oppermann H, Levinson AD, Varmus HE, Levintow L, Bishop JM (апрель 1979). «Неинфицированные клетки позвоночных содержат белок, который тесно связан с продуктом трансформирующего гена вируса саркомы птиц (src)». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 76 (4): 1804–8. Bibcode :1979PNAS...76.1804O. doi : 10.1073/pnas.76.4.1804 . PMC 383480 . PMID  221907. 
  10. ^ Thomas SM, Brugge JS (1997). «Клеточные функции, регулируемые киназами семейства Src». Annu. Rev. Cell Dev. Biol . 13 : 513–609. doi :10.1146/annurev.cellbio.13.1.513. PMID  9442882.
  11. ^ Cance WG, Craven RJ, Bergman M, Xu L, Alitalo K, Liu ET (декабрь 1994 г.). «Rak, новая ядерная тирозинкиназа, экспрессируемая в эпителиальных клетках». Cell Growth Differ . 5 (12): 1347–55. PMID  7696183.
  12. ^ Lee J, Wang Z, Luoh SM, Wood WI, Scadden DT (январь 1994). «Клонирование FRK, нового человеческого внутриклеточного SRC-подобного гена, кодирующего тирозинкиназу». Gene . 138 (1–2): 247–51. doi :10.1016/0378-1119(94)90817-6. PMID  7510261.
  13. ^ Оберг-Уэлш С., Уэлш М. (январь 1995 г.). «Клонирование BSK, мышиного гомолога FRK со специфическим паттерном распределения в тканях». Gene . 152 (2): 239–42. doi :10.1016/0378-1119(94)00718-8. PMID  7835707.
  14. ^ Thuveson M, Albrecht D, Zürcher G, Andres AC, Ziemiecki A (апрель 1995 г.). "iyk, новая внутриклеточная протеинтирозинкиназа, дифференциально экспрессируемая в молочной железе и кишечнике мыши". Biochem. Biophys. Res. Commun . 209 (2): 582–9. doi :10.1006/bbrc.1995.1540. PMID  7733928.
  15. ^ Arbesú M, Maffei M, Cordeiro TN, Teixeira JM, Pérez Y, Bernadó P, Roche S, Pons M (март 2017 г.). «Уникальный домен образует нечеткий внутримолекулярный комплекс в киназах семейства Src». Структура . 25 (4): 630–640.e4. doi : 10.1016/j.str.2017.02.011 . PMID  28319009.
  16. ^ Cooper JA, Gould KL, Cartwright CA, Hunter T (март 1986). "Tyr527 фосфорилируется в pp60c-src: последствия для регуляции". Science . 231 (4744): 1431–4. Bibcode :1986Sci...231.1431C. doi :10.1126/science.2420005. PMID  2420005.
  17. ^ Окада М., Накагава Х. (декабрь 1989 г.). «Протеиновая тирозинкиназа, участвующая в регуляции функции pp60c-src». J. Biol. Chem . 264 (35): 20886–93. doi : 10.1016/S0021-9258(19)30019-5 . PMID  2480346.
  18. ^ Nada S, Okada M, MacAuley A, Cooper JA, Nakagawa H (май 1991). «Клонирование комплементарной ДНК для протеинтирозинкиназы, которая специфически фосфорилирует негативный регуляторный сайт p60c-src». Nature . 351 (6321): 69–72. Bibcode :1991Natur.351...69N. doi :10.1038/351069a0. PMID  1709258. S2CID  4363527.
  19. ^ Kaplan JM, Varmus HE, Bishop JM (март 1990). «Белок src содержит несколько доменов для специфического прикрепления к мембранам». Молекулярная и клеточная биология . 10 (3): 1000–9. doi :10.1128/mcb.10.3.1000. PMC 360952. PMID  1689455 . 
  20. ^ Зан Л, Ву Х, Цзян Дж, Чжао С, Сун Ю, Тэн Г, Ли Х, Цзя Ю, Чжоу М, Чжан X, Ци Дж, Ван Дж (2011). «Временной профиль Src, SSeCKS и ангиогенных факторов после фокальной ишемии головного мозга: корреляция с ангиогенезом и отеком мозга». Нейрохим. Межд . 58 (8): 872–9. doi :10.1016/j.neuint.2011.02.014. ПМК 3100427 . ПМИД  21334414. 
  21. ^ Zan L, Zhang X, Xi Y, Wu H, Song Y, Teng G, Li H, Qi J, Wang J (2013). «Src регулирует ангиогенные факторы и сосудистую проницаемость после фокальной церебральной ишемии-реперфузии». Neuroscience . 262 (3): 118–128. doi :10.1016/j.neuroscience.2013.12.060. PMC 3943922 . PMID  24412374. 
  22. ^ Zhao X, Wu T, Chang CF и др. (2015). «Токсическая роль рецептора простагландина E2 EP1 после внутримозгового кровоизлияния у мышей». Brain Behav. Immun . 46 : 293–310. doi : 10.1016/j.bbi.2015.02.011. PMC 4422065. PMID  25697396 . 
  23. ^ Dehm SM, Bonham K (апрель 2004 г.). «Экспрессия гена SRC при раке человека: роль транскрипционной активации». Biochem. Cell Biol . 82 (2): 263–74. doi :10.1139/o03-077. PMID  15060621.
  24. ^ Bolen JB, Rosen N, Israel MA (ноябрь 1985 г.). «Повышенная активность тирозилкиназы pp60c-src в нейробластомах человека связана с аминоконцевым фосфорилированием тирозина продукта гена src». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 82 (21): 7275–9. Bibcode :1985PNAS...82.7275B. doi : 10.1073/pnas.82.21.7275 . PMC 390832 . PMID  2414774. 
  25. ^ Cartwright CA, Kamps MP, Meisler AI, Pipas JM , Eckhart W (июнь 1989). "pp60c-src activation in human colon carcinoma". J. Clin. Invest . 83 (6): 2025–33. doi :10.1172/JCI114113. PMC 303927 . PMID  2498394. 
  26. ^ Talamonti MS, Roh MS, Curley SA, Gallick GE (январь 1993 г.). «Увеличение активности и уровня pp60c-src на прогрессивных стадиях колоректального рака человека». J. Clin. Invest . 91 (1): 53–60. doi :10.1172/JCI116200. PMC 329994. PMID  7678609 . 
  27. ^ Алигайер Х., Бойд Д.Д., Хейсс М.М., Абдалла ЕК., Керли СА., Галлик Г.Е. (январь 2002 г.). «Активация киназы Src при первичной колоректальной карциноме: показатель плохого клинического прогноза». Рак . 94 (2): 344–51. doi : 10.1002/cncr.10221 . PMID  11900220. S2CID  2103781.
  28. ^ Cartwright CA, Meisler AI, Eckhart W (январь 1990 г.). «Активация протеинкиназы pp60c-src является ранним событием в канцерогенезе толстой кишки». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 87 (2): 558–62. Bibcode :1990PNAS...87..558C. doi : 10.1073/pnas.87.2.558 . PMC 53304 . PMID  2105487. 
  29. ^ Оттенхофф-Калф А.Е., Райксен Г., ван Берден Э.А., Хеннипман А., Михельс А.А., Стаал GE (сентябрь 1992 г.). «Характеристика протеинтирозинкиназ рака молочной железы человека: участие продукта онкогена c-src». Рак Рез . 52 (17): 4773–8. ПМИД  1380891.
  30. ^ Biscardi JS, Belsches AP, Parsons SJ (апрель 1998 г.). «Характеристика рецептора человеческого эпидермального фактора роста и взаимодействий c-Src в клетках опухоли молочной железы человека». Mol. Carcinog . 21 (4): 261–72. doi :10.1002/(SICI)1098-2744(199804)21:4<261::AID-MC5>3.0.CO;2-N. PMID  9585256. S2CID  24236532.
  31. ^ Вербек Б.С., Врум Т.М., Адриансен-Слот СС, Оттенхофф-Калф А.Е., Герцема Дж.Г., Хеннипман А., Райксен Г. (декабрь 1996 г.). «Экспрессия белка c-Src увеличивается при раке молочной железы человека. Иммуногистохимический и биохимический анализ». Дж. Патол . 180 (4): 383–8. doi :10.1002/(SICI)1096-9896(199612)180:4<383::AID-PATH686>3.0.CO;2-N. PMID  9014858. S2CID  26892937.
  32. ^ Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL (январь 1987). «Рак молочной железы у человека: корреляция рецидива и выживаемости с амплификацией онкогена HER-2/neu». Science . 235 (4785): 177–82. Bibcode :1987Sci...235..177S. doi :10.1126/science.3798106. PMID  3798106.
  33. ^ Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, Holt JA, Wong SG, Keith DE, Levin WJ, Stuart SG, Udove J, Ullrich A (май 1989 г.). «Исследование протоонкогена HER-2/neu при раке молочной железы и яичников человека». Наука . 244 (4905): 707–12. Бибкод : 1989Sci...244..707S. дои : 10.1126/science.2470152. ПМИД  2470152.
  34. ^ Nam S, Kim D, Cheng JQ, Zhang S, Lee JH, Buettner R, Mirosevich J, Lee FY, Jove R (октябрь 2005 г.). «Действие ингибитора киназы семейства Src, дазатиниба (BMS-354825), на клетки рака простаты человека». Cancer Res . 65 (20): 9185–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-1731 . PMID  16230377.
  35. ^ Чанг ЙМ, Бай Л, Ян И (2002). «Исследование активности Src и роста и миграции, связанных с Src, в линиях рака простаты». Proc Am Assoc Cancer Res . 62 : 2505a.
  36. ^ Musumeci F, Schenone S, Brullo C, Botta M (апрель 2012 г.). «Обновленная информация о двойных ингибиторах Src/Abl». Future Med Chem . 4 (6): 799–822. doi :10.4155/fmc.12.29. PMID  22530642.
  37. ^ Breccia M, Salaroli A, Molica M, Alimena G (2013). «Систематический обзор дазатиниба при хроническом миелоидном лейкозе». OncoTargets Ther . 6 : 257–65. doi : 10.2147/OTT.S35360 . PMC 3615898. PMID  23569389 . 
  38. ^ Амсберг ГК, Кошмидер С (2013). «Профиль босутиниба и его клинический потенциал в лечении хронического миелоидного лейкоза». OncoTargets Ther . 6 : 99–106. doi : 10.2147/OTT.S19901 . PMC 3594007. PMID  23493838 . 
  39. ^ Мшаик Р., Симонет Дж., Георгиевски А., Джамал Л., Бешуа С., Баллерини П., Беллайе П.С., Мламла З., Паис де Баррос Ж.П., Гейсслер А., Франсен П.Дж., Жиродон Ф., Гарридо С., Кере Р. (март 2021 г.). «Ингибитор HSP90 NVP-BEP800 влияет на стабильность киназ SRC и рост Т-клеточных и В-клеточных острых лимфобластных лейкозов». Рак крови Дж . 3 (11): 61. дои : 10.1038/s41408-021-00450-2 . ПМЦ 7973815 . ПМИД  33737511. 

Внешние ссылки