stringtranslate.com

Валозин-содержащий белок

Валозин-содержащий белок ( VCP ) или АТФаза переходной эндоплазматической сети ( TER-АТФаза ), также известный как p97 у млекопитающих и CDC48 у S. cerevisiae , представляет собой фермент , который у людей кодируется геном VCP . [5] [6] [7] TER-АТФаза — это фермент АТФаза, присутствующий во всех эукариотах и ​​архебактериях . Его основная функция заключается в отделении белковых молекул от крупных клеточных структур, таких как белковые сборки, мембраны органелл и хроматин , и, таким образом, облегчении деградации высвободившихся полипептидов с помощью многосубъединичной протеазной протеасомы .

VCP/p97/CDC48 является членом семейства АТФаз AAA+ (расширенное семейство АТФаз, связанных с различной клеточной активностью). Ферменты этого семейства обнаружены у всех видов от бактерий до человека. Многие из них являются важными шаперонами , регулирующими сворачивание или разворачивание белков-субстратов. VCP представляет собой AAA+ АТФазу типа II, что означает, что он содержит два тандемных домена АТФазы (названные D1 и D2 соответственно) ( рис. 1 ).

Рисунок 1. Схематическая диаграмма доменной структуры p97.

Два домена АТФазы соединены коротким полипептидным линкером. Домен, предшествующий домену D1 ( N-концевой домен), и короткий карбоксиконцевой хвост участвуют во взаимодействии с кофакторами. [8] N-домен соединен с доменом D1 коротким линкером N-D1.

Большинство известных субстратов VCP модифицированы цепями убиквитина и расщеплены 26S протеасомой . Соответственно, многие коферменты и адаптеры VCP имеют домены, способные распознавать убиквитин. [9] Стало очевидным, что взаимодействие между убиквитином и кофакторами VCP имеет решающее значение для многих из предложенных функций, хотя точная роль этих взаимодействий еще предстоит выяснить.

Открытие

CDC48 был обнаружен в ходе генетического скрининга генов, участвующих в регуляции клеточного цикла у почкующихся дрожжей . [10] В ходе скрининга было выявлено несколько аллелей Cdc48 , которые влияют на рост клеток при недопустимых температурах. Поиск гомолога CDC48 млекопитающих (валозина) выявил предшественник белка массой 97 кДа, названный «валозин-содержащий белок (VCP)» или p97, а также показал, что он образуется только как артефакт очистки, а не во время физиологической обработки. [11] Даже без доказательств того, что валозин является физиологическим продуктом, номенклатура VCP продолжает использоваться в литературе.

Тканевое и субклеточное распределение

VCP является одним из наиболее распространенных цитоплазматических белков в эукариотических клетках. Он повсеместно экспрессируется во всех тканях многоклеточных организмов. Было обнаружено, что у людей экспрессия мРНК VCP умеренно повышена при некоторых типах рака. [9]

В клетках млекопитающих VCP преимущественно локализован в цитоплазме, а значительная его часть связана с мембранами клеточных органелл, таких как эндоплазматический ретикулум (ЭР), аппарат Гольджи, митохондрии и эндосомы. [6] [12] [13] [14] [15] Субклеточная локализация CDC48 полностью не охарактеризована, но, вероятно, аналогична таковой у млекопитающих. Часть VCP также была обнаружена в ядре. [16]

Состав

Согласно кристаллическим структурам полноразмерного VCP дикого типа, [17] [18] шесть субъединиц VCP собираются в бочкообразную структуру, в которой домены N-D1 и D2 образуют два концентрических, сложенных друг на друга кольца ( рис. 2 ). .

Рисунок 2- Структура VCP. Шесть субъединиц показаны в виде молекулярной поверхности разными цветами. Домены каждой субъединицы также заштрихованы по-разному. Представлены две точки зрения. Эта структура представляет VCP в связанном с ADP состоянии.

Кольцо N-D1 больше (162 Å в диаметре), чем кольцо D2 (113 Å), из-за прикрепленных латерально N-доменов. Домены D1 и D2 очень гомологичны как по последовательности, так и по структуре, но выполняют разные функции. Например, для гексамерной сборки VCP требуется только домен D1, но не домен D2. [19] В отличие от многих бактериальных белков ААА+, сборка гексамера VCP не зависит от присутствия нуклеотида. Гексамерная сборка VCP может претерпевать резкие конформационные изменения во время цикла гидролиза нуклеотидов, [20] [21] [22] [23] [24] и обычно считается, что эти конформационные изменения генерируют механическую силу, которая применяется к молекулам субстрата для воздействия на молекулы субстрата. их стабильность и функциональность. Однако неясно, как именно VCP генерирует силу.

Цикл гидролиза АТФ

Гидролизующая активность АТФ необходима для функций ВЦП. [25] Два АТФазных домена VCP (D1 и D2) не эквивалентны, поскольку домен D2 демонстрирует более высокую АТФазную активность, чем домен D1 в белке дикого типа. Тем не менее, их деятельность зависит друг от друга. [26] [27] [28] [29] Например, связывание нуклеотидов с доменом D1 необходимо для связывания АТФ с доменом D2, а связывание нуклеотидов и гидролиз в D2 необходимы для домена D1 для гидролиза АТФ.

На АТФазную активность VCP могут влиять многие факторы. Например, его можно стимулировать теплом [29] или предполагаемым белком-субстратом. [ 30] У Leishmania infantum белок Li VCP необходим для внутриклеточного развития паразита и его выживания в условиях теплового стресса. [31] Ассоциация с кофакторами может оказывать как положительное, так и отрицательное влияние на активность АТФазы p97. [32] [33]

Мутации VCP также могут влиять на его активность. Например, мутантные белки VCP, несущие одноточечные мутации, обнаруженные у пациентов с мультисистемной протеинопатией (MSP; ранее известной как IBMPFD (миопатия с тельцами включения, связанная с болезнью Педжета костей и лобно-височной деменцией)) (см. ниже), имеют 2-3-кратное увеличение АТФазная активность. [27] [34] [35]

Белки, взаимодействующие с VCP

Недавние протеомные исследования выявили большое количество белков, взаимодействующих с р97. Многие из этих белков служат адаптерами, которые связывают VCP с определенным субклеточным компартментом для функционирования в определенном клеточном пути. Другие действуют как адаптеры, которые привлекают субстраты к VCP для обработки. Некоторые белки, взаимодействующие с VCP, также представляют собой ферменты, такие как N-гликаназа, убиквитинлигаза и деубиквитиназа, которые помогают VCP в обработке субстратов.

Большинство кофакторов связывают VCP через его N-домен, но некоторые взаимодействуют с коротким карбокси-концевым хвостом VCP. Типичными белками, взаимодействующими с N-доменом, являются Ufd1, Npl4, p47 и FAF1. [36] [37] [38] Примерами кофакторов, которые взаимодействуют с карбокси-концевым хвостом VCP, являются PLAA, PNGase и Ufd2. [39] [40] [41]

Молекулярная основа связывания кофактора была изучена для некоторых кофакторов, которые взаимодействуют с N-доменом VCP. N-домен состоит из двух субдоменов примерно одинакового размера: N-концевого двойного Y-цилиндра и С-концевого b-цилиндра ( рис. 3 ).

Рисунок 3- Структура N-домена VCP. N-домен изображается как молекулярная поверхность, наложенная на изображение ленты.

Структурные исследования показывают, что многие белки-кофакторы связываются с N-доменом в щели, образовавшейся между двумя субдоменами.

Среди тех, которые связываются с N-доменом VCP, обнаружены два наиболее часто встречающихся мотива последовательности: один называется UBX-мотивом (убиквитин-регулятор X) [42] , а другой называется VIM (VCP-взаимодействующий мотив). [43] Домен UBX представляет собой модуль из 80 остатков со складкой, очень напоминающей структуру убиквитина. Мотив взаимодействия с VCP (VIM) представляет собой мотив линейной последовательности (RX 5 AAX 2 R), обнаруженный в ряде кофакторов VCP, включая gp78, [44] SVIP (малый белок, ингибирующий VCP) [45] и VIMP (мембрана, взаимодействующая с VCP). белок). [46] Хотя домен UBX использует поверхностную петлю, тогда как VIM образует спираль для связывания VCP, и UBX, и VIM связываются в одном и том же месте между двумя субдоменами N-домена ( рис. 3 ). [47] Было высказано предположение, что иерархическое связывание с отдельными кофакторами может быть важным для широких функций VCP. [48] ​​[49]

Функция

VCP выполняет разнообразные функции, модулируя стабильность и, следовательно, активность своих субстратов. Общая функция VCP заключается в отделении белков от крупных белковых сборок или неподвижных клеточных структур, таких как мембраны или хроматин, позволяя высвободившимся белковым молекулам разрушаться протеасомой. Функции VCP можно сгруппировать в следующие три основные категории.

Контроль качества белка

Наиболее охарактеризованная функция VCP — опосредовать сеть процессов контроля качества белка для поддержания гомеостаза белка. [50] К ним относятся деградация белков, связанная с эндоплазматическим ретикулумом (ERAD), и деградация, связанная с митохондриями. [14] [51] В этих процессах гидролиз АТФ с помощью VCP необходим для извлечения аберрантных белков из мембран ЭР или митохондрий. VCP также необходим для высвобождения дефектных продуктов трансляции, остановленных на рибосоме, в процессе, называемом деградацией, связанной с рибосомами. [52] [53] [54] Похоже, что только после экстракции из мембран или сборки большого белка, такого как рибосома, полипептиды могут расщепляться протеасомой. В дополнение к этой функции «сегрегазы», ​​VCP может играть дополнительную роль в доставке высвободившихся полипептидов в протеасому. Эта сопровождающая функция, по-видимому, особенно важна для деградации некоторых склонных к агрегации неправильно свернутых белков в ядре. [55] Некоторые данные также указывают на участие p97 в аутофагии, процессе, который перерабатывает клеточные белки (в том числе неправильно свернутые), поглощая их в окруженные двойной мембраной везикулы, называемые аутофагосомами, но точная роль VCP в этом процессе неясна. [56]

Функции, связанные с хроматином

VCP также широко функционирует в ядре эукариот, высвобождая белковые молекулы из хроматинов аналогично тому, как это происходит в ERAD. [57] Идентифицированные субстраты VCP включают репрессор транскрипции α2 и комплекс РНК-полимеразы (Pol) II и ДНК-геликазу CMG у почкующихся дрожжей, а также фактор лицензирования репликации ДНК CDT1, белки репарации ДНК DDB2 и XPC, регулятор митоза Aurora B и некоторые ДНК. полимеразы в клетках млекопитающих. Эти субстраты связывают функцию VCP с транскрипцией генов, репликацией и репарацией ДНК, а также развитием клеточного цикла.

Слияние мембран и торговля ими

Биохимические и генетические исследования также показали участие VCP в слиянии везикул, которое приводит к образованию аппарата Гольджи в конце митоза. [58] Для этого процесса требуется адаптер связывания убиквитина p47 и p97-ассоциированная деубиквитиназа VCIP135, что, таким образом, соединяет слияние мембран с путями убиквитина. Однако точная роль VCP в формировании Гольджи неясна из-за отсутствия информации о соответствующих субстратах. Недавние исследования также показывают, что VCP может регулировать транспорт пузырьков из плазматической мембраны в лизосому - процесс, называемый эндоцитозом. [56] Ингибиторы на основе фрагментов антител были разработаны командой под руководством Аркина для ингибирования взаимодействия между p97 и p47, избирательно модулируя процесс повторной сборки Гольджи. [59]

Клиническое значение

Связи с болезнями человека

В 2004 году Вирджиния Кимонис впервые сообщила, что мутации в VCP вызывают синдром, характеризующийся лобно-височной деменцией , миопатией с включениями и болезнью Педжета в кости. [ 60] В 2010 году также было обнаружено, что мутации в VCP являются причиной склероз Брайана Трейнора и Адриано Чио. [61] Это открытие было примечательным, поскольку оно представляло собой первоначальную генетическую связь между двумя разрозненными неврологическими заболеваниями: боковым амиотрофическим склерозом и лобно-височной деменцией. В 2020 году Эдвард Ли описал отчетливую гипоморфную мутацию VCP, связанную с вакуолярной таупатией, уникальным подтипом лобно-височной долевой дегенерации с тау-включениями. [62]

Мутации в VCP являются примером плейотропии , когда мутации в одном и том же гене приводят к различным фенотипам. Термин мультисистемная протеинопатия (MSP) был придуман для описания этой конкретной формы плейотропии. [63] Хотя MSP встречается редко, растущий интерес к этому синдрому обусловлен молекулярным пониманием этиологической взаимосвязи между распространенными возрастными дегенеративными заболеваниями мышц, костей и головного мозга. Было подсчитано, что около 50% случаев MSP могут быть вызваны миссенс-мутациями, затрагивающими ген валозинсодержащего белка (VCP). [64]


Терапия рака

Первый ингибитор р97 Eeyarestatin (EerI) был обнаружен путем скрининга и характеристики соединений, которые ингибируют деградацию флуоресцентно-меченного субстрата ERAD. [65] [66] Механизм ингибирования VCP с помощью EerI неясен, но при применении к клеткам он индуцирует биологические фенотипы, связанные с ингибированием VCP, такие как ингибирование ERAD, повышение стресса ER и индукция апоптоза. Важно отметить, что EerI проявляет значительную активность по уничтожению рака in vitro, преимущественно против раковых клеток, выделенных от пациентов, и может синергизировать с ингибитором протеасом бортезомибом , убивая раковые клетки. [67] Эти наблюдения наводят на мысль о том, что VCP может стать потенциальным средством лечения рака. Эта идея получила дальнейшее подтверждение при изучении нескольких конкурентных и аллостерических ингибиторов АТФ. [68] [69] [70] Совсем недавно был разработан мощный и специфический ингибитор VCP CB-5083, который демонстрирует многообещающую противораковую активность на моделях опухоли ксенотрансплантата мышей. [71] В настоящее время это соединение оценивается в первой фазе клинических испытаний. [72]

Примечания

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000165280 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028452 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Драк Т., Гу Ю., Прабхала Г., Канниццаро ​​Л.А., Парк Ш., Хюбнер К., Кин Дж.Х. (ноябрь 1995 г.). «Хромосомная локализация человеческих генов адаптерных полипептидов клатрина AP2 бета и AP50 и клатрин-связывающего белка, VCP». Геномика . 30 (1): 94–7. дои : 10.1006/geno.1995.0016. ПМИД  8595912.
  6. ^ аб Рабуй С., Левин Т.П., Питерс Дж.М., Уоррен Г. (сентябрь 1995 г.). «NSF-подобная АТФаза, p97 и NSF опосредуют возобновление роста цистерн из митотических фрагментов Гольджи». Клетка . 82 (6): 905–14. дои : 10.1016/0092-8674(95)90270-8 . PMID  7553851. S2CID  2663141.
  7. ^ «Ген Энтрез: белок, содержащий VCP валозин» .
  8. ^ Огура Т., Уилкинсон AJ (июль 2001 г.). «АТФазы суперсемейства AAA +: общая структура - разнообразные функции». Гены в клетки . 6 (7): 575–97. дои : 10.1046/j.1365-2443.2001.00447.x . PMID  11473577. S2CID  6740778.
  9. ^ ab Ye Y (октябрь 2006 г.). «Разнообразные функции с общим регулятором: убиквитин берет на себя управление АТФазой ААА». Журнал структурной биологии . 156 (1): 29–40. дои : 10.1016/j.jsb.2006.01.005. ПМИД  16529947.
  10. ^ Мойр Д., Стюарт С.Е., Осмонд BC, Ботштейн Д. (апрель 1982 г.). «Чувствительные к холоду мутанты дрожжевого цикла деления клеток: выделение, свойства и исследования псевдореверсии». Генетика . 100 (4): 547–63. дои : 10.1093/генетика/100.4.547. ПМК 1201831 . ПМИД  6749598. 
  11. ^ Коллер К.Дж., Браунштейн М.Дж. (1987). «Использование клона кДНК для идентификации предполагаемого белка-предшественника, содержащего валозин». Природа . 325 (6104): 542–5. Бибкод : 1987Natur.325..542K. дои : 10.1038/325542a0. PMID  3468358. S2CID  19200775.
  12. ^ Ачарья У, Джейкобс Р., Питерс Дж. М., Уотсон Н., Фаркухар М. Г., Малхотра В. (сентябрь 1995 г.). «Формирование стопок Гольджи из пузырьковых мембран Гольджи требует двух различных событий слияния». Клетка . 82 (6): 895–904. дои : 10.1016/0092-8674(95)90269-4 . PMID  7553850. S2CID  14725335.
  13. ^ Латтерих М., Фрелих К.У., Шекман Р. (сентябрь 1995 г.). «Слияние мембран и клеточный цикл: Cdc48p участвует в слиянии мембран ЭР». Клетка . 82 (6): 885–93. дои : 10.1016/0092-8674(95)90268-6 . PMID  7553849. S2CID  17922017.
  14. ^ Аб Сюй С, Пэн Г, Ван Ю, Фанг С, Карбовски М (февраль 2011 г.). «ААА-АТФаза p97 необходима для обмена белков внешней митохондриальной мембраны». Молекулярная биология клетки . 22 (3): 291–300. doi :10.1091/mbc.E10-09-0748. ПМК 3031461 . ПМИД  21118995. 
  15. ^ Раманатан Х.Н., Йе Ю (февраль 2012 г.). «АТФаза p97 связывается с EEA1, регулируя размер ранних эндосом». Клеточные исследования . 22 (2): 346–59. дои : 10.1038/cr.2011.80. ПМК 3271578 . ПМИД  21556036. 
  16. ^ Мадео Ф, Шлауэр Дж, Зишка Х, Мекке Д, Фрелих К.У. (январь 1998 г.). «Фосфорилирование тирозина регулирует зависимую от клеточного цикла ядерную локализацию Cdc48p». Молекулярная биология клетки . 9 (1): 131–41. дои : 10.1091/mbc.9.1.131. ПМК 25228 . ПМИД  9436996. 
  17. ^ DeLaBarre B, Brunger AT (октябрь 2003 г.). «Полная структура белка, содержащего p97/валозин, обнаруживает связь между нуклеотидными доменами». Структурная биология природы . 10 (10): 856–63. дои : 10.1038/nsb972. PMID  12949490. S2CID  19281416.
  18. ^ Дэвис Дж. М., Брунгер А. Т., Вейс Висконсин (май 2008 г.). «Улучшенные структуры полноразмерного р97, АТФазы ААА: значение для механизмов нуклеотид-зависимых конформационных изменений». Состав . 16 (5): 715–26. дои : 10.1016/j.str.2008.02.010 . ПМИД  18462676.
  19. ^ Ван Ц, Сонг С, Ли CC (январь 2003 г.). «Гексамеризации p97-VCP способствует связывание АТФ с доменом D1 и необходимо для АТФазы и биологической активности». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 300 (2): 253–60. дои : 10.1016/s0006-291x(02)02840-1. ПМИД  12504076.
  20. ^ Бейрон Ф, Древени I, Юань X, Пай В.Е., Маккеун С., Бриггс Л.К., Клифф М.Дж., Канеко Ю., Уоллис Р., Исааксон Р.Л., Лэдбери Дж.Э., Мэтьюз С.Дж., Кондо Х., Чжан X, Фримонт PS (май 2006 г.). «Конформационные изменения в адаптерном комплексе AAA-АТФазы p97-p47». Журнал ЭМБО . 25 (9): 1967–76. дои : 10.1038/sj.emboj.7601055. ПМК 1456939 . ПМИД  16601695. 
  21. ^ Бейрон Ф, Флинн Т.С., Ма Дж., Кондо Х., Чжан X, Фримонт PS (март 2003 г.). «Движения и отрицательная кооперативность между доменами p97, выявленные с помощью криоэлектронной микроскопии и модели квантовой упругой деформации». Журнал молекулярной биологии . 327 (3): 619–29. дои : 10.1016/s0022-2836(03)00178-5. ПМИД  12634057.
  22. ^ DeLaBarre B, Brunger AT (март 2005 г.). «Нуклеотид-зависимое движение и механизм действия p97/VCP». Журнал молекулярной биологии . 347 (2): 437–52. дои : 10.1016/j.jmb.2005.01.060. ПМИД  15740751.
  23. ^ Руиллер I, ДеЛаБарр Б, Мэй А.П., Вейс В.И., Брунгер А.Т., Миллиган Р.А., Уилсон-Кубалек Э.М. (декабрь 2002 г.). «Конформационные изменения многофункциональной АТФазы p97 AAA во время ее АТФазного цикла». Структурная биология природы . 9 (12): 950–7. дои : 10.1038/nsb872. PMID  12434150. S2CID  16061425.
  24. ^ Тан ВК, Ли Д, Ли CC, Эссер Л, Дай Р, Го Л, Ся Д (июль 2010 г.). «Новая АТФ-зависимая конформация фрагмента p97 N-D1, выявленная кристаллическими структурами мутантов, связанных с заболеванием». Журнал ЭМБО . 29 (13): 2217–29. дои : 10.1038/emboj.2010.104. ПМК 2905243 . ПМИД  20512113. 
  25. ^ Ван Q, Сонг C, Ли CC (2004). «Молекулярные взгляды на p97-VCP: прогресс в понимании его структуры и разнообразных биологических функций». Журнал структурной биологии . 146 (1–2): 44–57. дои : 10.1016/j.jsb.2003.11.014. ПМИД  15037236.
  26. ^ Нисикори С., Эсаки М., Яманака К., Сугимото С., Огура Т. (май 2011 г.). «Положительная кооперативность АТФазы p97 AAA имеет решающее значение для основных функций». Журнал биологической химии . 286 (18): 15815–20. дои : 10.1074/jbc.M110.201400 . ПМК 3091191 . ПМИД  21454554. 
  27. ^ Аб Тан В.К., Ся Д. (декабрь 2013 г.). «Измененная межсубъединичная связь является молекулярной основой функциональных дефектов патогенных мутантов р97». Журнал биологической химии . 288 (51): 36624–35. дои : 10.1074/jbc.M113.488924 . ПМЦ 3868774 . ПМИД  24196964. 
  28. ^ Йе Ю, Мейер Х.Х., Рапопорт Т.А. (июль 2003 г.). «Функция комплекса p97-Ufd1-Npl4 при ретротранслокации из ЭР в цитозоль: двойное распознавание неубиквитинированных полипептидных сегментов и полиубиквитиновых цепей». Журнал клеточной биологии . 162 (1): 71–84. дои : 10.1083/jcb.200302169. ПМК 2172719 . ПМИД  12847084. 
  29. ^ ab Song C, Ван Q, Ли CC (февраль 2003 г.). «АТФазная активность белка, содержащего p97-валозин (VCP). D2 опосредует основную активность фермента, а D1 способствует активности, индуцированной нагреванием». Журнал биологической химии . 278 (6): 3648–55. дои : 10.1074/jbc.M208422200 . ПМИД  12446676.
  30. ^ ДеЛаБарре Б., Кристиансон Дж.К., Копито Р.Р., Брунгер А.Т. (май 2006 г.). «Остатки центральных пор опосредуют активность p97/VCP, необходимую для ERAD». Молекулярная клетка . 22 (4): 451–62. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.036 . ПМИД  16713576.
  31. ↑ Гуедес Агиар Б., Падманабхан ПК, Дюма С., Пападопулу Б. (июнь 2018 г.). «Валозин-содержащий белок VCP/p97 необходим для внутриклеточного развития лейшмании и ее выживания в условиях теплового стресса». Клеточная микробиология . 20 (10): e12867. дои : 10.1111/cmi.12867 . PMID  29895095. S2CID  48359590.
  32. ^ Мейер Х.Х., Кондо Х., Уоррен Дж. (октябрь 1998 г.). «Кофактор p47 регулирует АТФазную активность слитого с мембраной белка p97». Письма ФЭБС . 437 (3): 255–7. дои : 10.1016/s0014-5793(98)01232-0 . PMID  9824302. S2CID  33962985.
  33. ^ Чжан X, Гуй Л, Чжан X, Булфер С.Л., Сангез В., Вонг Д.Е., Ли Ю, Леманн Л., Ли Дж.С., Ши П.Ю., Лин Х.Дж., Яковино М., Вейль CC, Аркин М.Р., Ван Ю., Чжоу Т.Ф. (апрель 2015). «Измененная регуляция кофактора с мутациями p97/VCP, связанными с заболеванием». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (14): E1705–14. Бибкод : 2015PNAS..112E1705Z. дои : 10.1073/pnas.1418820112 . ПМЦ 4394316 . ПМИД  25775548. 
  34. ^ Халавани Д., ЛеБлан AC, Руйллер I, Михник С.В., Слуга MJ, Латтерих М. (август 2009 г.). «Наследственные мутации p97/VCP, связанные с миопатией телец включения, в домене NH2 и кольце D1 модулируют АТФазную активность p97/VCP и конформацию кольца D2». Молекулярная и клеточная биология . 29 (16): 4484–94. дои : 10.1128/MCB.00252-09. ПМЦ 2725746 . ПМИД  19506019. 
  35. ^ Weihl CC, Далал С., Пестронк А., Хансон П.И. (январь 2006 г.). «Мутации, связанные с миопатией с тельцами включения, в p97 / VCP нарушают деградацию, связанную с эндоплазматическим ретикулумом». Молекулярная генетика человека . 15 (2): 189–99. дои : 10.1093/hmg/ddi426 . ПМИД  16321991.
  36. ^ Йе Ю, Мейер Х.Х., Рапопорт Т.А. (декабрь 2001 г.). «ААА-АТФаза Cdc48/p97 и ее партнеры транспортируют белки из ЭР в цитозоль». Природа . 414 (6864): 652–6. Бибкод : 2001Natur.414..652Y. дои : 10.1038/414652a. PMID  11740563. S2CID  23397533.
  37. ^ Кондо Х., Рабуй С., Ньюман Р., Левин Т.П., Паппин Д., Фримонт П., Уоррен Г. (июль 1997 г.). «p47 является кофактором p97-опосредованного слияния мембран». Природа . 388 (6637): 75–8. Бибкод : 1997Natur.388R..75K. дои : 10.1038/40411 . PMID  9214505. S2CID  32646222.
  38. ^ Сонг EJ, Йим Ш, Ким Э, Ким Н.С., Ли К.Дж. (март 2005 г.). «Человеческий Fas-ассоциированный фактор 1, взаимодействуя с убиквитинированными белками и валозинсодержащим белком, участвует в пути убиквитин-протеасома». Молекулярная и клеточная биология . 25 (6): 2511–24. дои : 10.1128/MCB.25.6.2511-2524.2005. ПМЦ 1061599 . ПМИД  15743842. 
  39. ^ Цю Л., Пашкова Н., Уокер-младший, Винисторфер С., Аллали-Хассани А., Акуцу М., Пайпер Р., Де-Паганон С. (январь 2010 г.). «Структура и функция комплекса PLAA/Ufd3-p97/Cdc48». Журнал биологической химии . 285 (1): 365–72. дои : 10.1074/jbc.M109.044685 . ПМК 2804184 . ПМИД  19887378. 
  40. ^ Чжао Г., Чжоу X, Ван Л., Ли Г., Шинделин Х., Леннарц В.Дж. (май 2007 г.). «Исследования взаимодействия пептида: N-гликаназы-p97 показывают, что фосфорилирование p97 модулирует деградацию, связанную с эндоплазматическим ретикулумом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (21): 8785–90. Бибкод : 2007PNAS..104.8785Z. дои : 10.1073/pnas.0702966104 . ПМК 1885580 . ПМИД  17496150. 
  41. ^ Шеффер В., Акуцу М., Олма М.Х., Гомес Л.К., Кавасаки М., Дикич I (май 2014 г.). «Связывание OTULIN с доменом PUB HOIP контролирует передачу сигналов NF-κB». Молекулярная клетка . 54 (3): 349–61. doi : 10.1016/j.molcel.2014.03.016 . ПМИД  24726327.
  42. ^ Шуберт С, Бухбергер А (август 2008 г.). «Белки домена UBX: основные регуляторы AAA-АТФазы Cdc48/p97». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 65 (15): 2360–71. дои : 10.1007/s00018-008-8072-8 . ПМЦ 11131665 . ПМИД  18438607. 
  43. ^ Стапф С., Картрайт Э., Байкрофт М., Хофманн К., Бухбергер А. (ноябрь 2011 г.). «Общее определение мотива взаимодействия p97/валозин-содержащего белка (VCP) (VIM) определяет новое семейство кофакторов p97». Журнал биологической химии . 286 (44): 38670–8. дои : 10.1074/jbc.M111.274472 . ПМК 3207395 . ПМИД  21896481. 
  44. ^ Баллар П., Шен Ю, Ян Х, Фанг С. (ноябрь 2006 г.). «Роль нового мотива gp78, взаимодействующего с белком p97/валозин, в деградации, связанной с эндоплазматическим ретикулумом». Журнал биологической химии . 281 (46): 35359–68. дои : 10.1074/jbc.M603355200 . ПМИД  16987818.
  45. ^ Баллар П., Чжун Ю., Нагахама М., Тагая М., Шен Ю., Фанг С. (ноябрь 2007 г.). «Идентификация SVIP как эндогенного ингибитора деградации, связанной с эндоплазматическим ретикулумом». Журнал биологической химии . 282 (47): 33908–14. дои : 10.1074/jbc.M704446200 . ПМИД  17872946.
  46. ^ Йе Ю, Шибата Ю, Юн С, Рон Д, Рапопорт Т. А. (июнь 2004 г.). «Комплекс мембранных белков опосредует ретротранслокацию из просвета ЭР в цитозоль». Природа . 429 (6994): 841–7. Бибкод : 2004Natur.429..841Y. дои : 10.1038/nature02656. PMID  15215856. S2CID  4317750.
  47. ^ Ханзельманн П., Шинделин Х (ноябрь 2011 г.). «Структурная и функциональная основа мотива взаимодействия р97/валозинсодержащего белка (VCP) (VIM): взаимоисключающее связывание кофакторов с N-концевым доменом p97». Журнал биологической химии . 286 (44): 38679–90. дои : 10.1074/jbc.M111.274506 . ПМК 3207442 . ПМИД  21914798. 
  48. ^ Мейер Х.Х., Шортер Дж.Г., Зееманн Дж., Паппин Д., Уоррен Г. (май 2000 г.). «Комплекс ufd1 и npl4 млекопитающих связывает AAA-АТФазу, p97, с путями убиквитина и ядерного транспорта». Журнал ЭМБО . 19 (10): 2181–92. дои : 10.1093/emboj/19.10.2181. ПМЦ 384367 . ПМИД  10811609. 
  49. ^ Бухбергер А, Шинделин Х, Ханзельманн П (сентябрь 2015 г.). «Контроль функции р97 путем связывания кофактора». Письма ФЭБС . 589 (19 ч. А): 2578–89. дои : 10.1016/j.febslet.2015.08.028 . PMID  26320413. S2CID  41082524.
  50. ^ Мейер Х., Баг М., Бремер С. (февраль 2012 г.). «Новые функции VCP/p97 AAA-АТФазы в системе убиквитина». Природная клеточная биология . 14 (2): 117–23. дои : 10.1038/ncb2407. PMID  22298039. S2CID  23562362.
  51. ^ Кристиансон Дж. К., Й. (апрель 2014 г.). «Очистка эндоплазматического ретикулума: убиквитин за дело». Структурная и молекулярная биология природы . 21 (4): 325–35. дои : 10.1038/nsmb.2793. ПМЦ 9397582 . PMID  24699081. S2CID  43665193. 
  52. ^ Брандман О, Стюарт-Орнштейн Дж, Вонг Д, Ларсон А, Уильямс CC, Ли Г.В., Чжоу С., Кинг Д., Шен П.С., Вайбезан Дж., Данн Дж.Г., Рускин С., Инада Т., Фрост А., Вайсман Дж.С. (ноябрь 2012 г.) ). «Комплекс контроля качества, связанный с рибосомами, вызывает деградацию возникающих пептидов и сигнализирует о стрессе трансляции». Клетка . 151 (5): 1042–54. дои : 10.1016/j.cell.2012.10.044. ПМЦ 3534965 . ПМИД  23178123. 
  53. ^ Дефенуйер К., Яо Ю., Муайкель Дж., Намане А., Галопиер А., Декурти Л., Дуайен А., Малабат С., Савану С., Жакье А., Фромон-Расин М. (март 2013 г.). «Связанный с Cdc48 комплекс, связанный с частицами 60S, необходим для выведения аберрантных продуктов трансляции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (13): 5046–51. Бибкод : 2013PNAS..110.5046D. дои : 10.1073/pnas.1221724110 . ПМЦ 3612664 . ПМИД  23479637. 
  54. ^ Верма Р., Оания Р.С., Колава, Нью-Джерси, Деше Р.Дж. (январь 2013 г.). «Cdc48/p97 способствует деградации аберрантных возникающих полипептидов, связанных с рибосомой». электронная жизнь . 2 : e00308. doi : 10.7554/eLife.00308 . ПМЦ 3552423 . ПМИД  23358411. 
  55. ^ Галлахер П.С., Клоуз Кандадай С.В., Гарднер Р.Г. (май 2014 г.). «Требование к Cdc48/p97 при деградации контроля качества ядерного белка зависит от субстрата и коррелирует с нерастворимостью субстрата». Журнал клеточной науки . 127 (Часть 9): 1980–91. дои : 10.1242/jcs.141838. ПМК 4004975 . ПМИД  24569878. 
  56. ^ ab Ошибка М, Мейер Х (август 2012 г.). «Выход на новые рынки - VCP/p97 при эндоцитозе и аутофагии». Журнал структурной биологии . 179 (2): 78–82. дои : 10.1016/j.jsb.2012.03.003. ПМИД  22450227.
  57. ^ Дантума НП, Acs K, Луистербург MS (ноябрь 2014 г.). «Должен ли я остаться или уйти: экстракция хроматина, опосредованная VCP/p97, в ответ на повреждение ДНК». Экспериментальные исследования клеток . 329 (1): 9–17. doi :10.1016/j.yexcr.2014.08.025. ПМИД  25169698.
  58. ^ Утияма К., Кондо Х (февраль 2005 г.). «p97/p47-опосредованный биогенез Гольджи и ER». Журнал биохимии . 137 (2): 115–9. дои : 10.1093/jb/mvi028. PMID  15749824. S2CID  10459261.
  59. ^ Цзян, Цзывэнь; Куо, Ю-Сюань; Чжун, Мэнци; Чжан, Цзяньчао; Чжоу, Синь X.; Син, Лицзюань; Уэллс, Джеймс А.; Ван, Яньчжуан; Аркин, Мишель Р. (27 июля 2022 г.). «Адаптор-специфичные ингибиторы фрагментов антител для внутриклеточной модуляции белок-белковых взаимодействий p97 (VCP)». Журнал Американского химического общества . 144 (29): 13218–13225. doi : 10.1021/jacs.2c03665. ISSN  0002-7863. ПМЦ 9335864 . ПМИД  35819848. 
  60. ^ Уоттс, диджей Джайлз; Уаймер, Джилл; Ковач, Маргарет Дж.; Мехта, Сарджу Г.; Мам, Стивен; Дарвиш, Дэниел; Пестронк, Алан; Уайт, Майкл П.; Кимонис, Вирджиния Э. (2004). «Миопатия с тельцами включения, связанная с болезнью Педжета костей и лобно-височной деменцией, вызвана мутантным валозинсодержащим белком». Природная генетика . 36 (4): 377–381. дои : 10.1038/ng1332 . ISSN  1061-4036. ПМИД  15034582.
  61. ^ Джонсон, Джанель О.; Мандриоли, Джессика; Бенатар, Майкл; Абрамзон Евгения; Ван Дирлин, Вивианна М.; Трояновский, Джон К.; Гиббс, Дж. Рафаэль; Брунетти, Маура; Гронка, Сьюзен (9 декабря 2010 г.). «Секвенирование экзома показывает, что мутации VCP являются причиной семейного БАС». Нейрон . 68 (5): 857–864. doi :10.1016/j.neuron.2010.11.036. ISSN  1097-4199. ПМК 3032425 . ПМИД  21145000. 
  62. ^ Дарвич, Н.Ф., Фан Дж.М.; и другие. (2020). «Аутосомно-доминантная гипоморфная мутация VCP нарушает дезагрегацию PHF-тау». Наука . 370 (6519): eaay8826. дои : 10.1126/science.aay8826. ПМЦ 7818661 . ПМИД  33004675. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  63. ^ Тейлор, Дж. Пол (25 августа 2015 г.). «Мультисистемная протеинопатия: пересекающаяся генетика при дегенерации мышц, костей и мозга». Неврология . 85 (8): 658–660. дои : 10.1212/WNL.0000000000001862. ISSN  1526-632X. PMID  26208960. S2CID  42203997.
  64. ^ Ле Бер I, Ван Бортель I, Николя Г, Буя-Ахмед К, Камюза А, Валлон Д, Де Септенвиль А, Латуш М, Латтанте С, Кабаши Э, Хорнеа Л, Ханнекин Д, Брайс А (апрель 2014 г.). «Мутации hnRNPA2B1 и hnRNPA1 редко встречаются у пациентов с «мультисистемной протеинопатией» и фенотипами лобно-височной долевой дегенерации». Нейробиология старения . 35 (4): 934.e5–6. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2013.09.016. PMID  24119545. S2CID  207160856.
  65. ^ Фибигер Э., Хирш С., Вьяс Дж. М., Гордон Э., Плох Х. Л., Торторелла Д. (апрель 2004 г.). «Рассечение пути дислокации мембранных белков типа I с помощью нового низкомолекулярного ингибитора, ееарестатина». Молекулярная биология клетки . 15 (4): 1635–46. doi :10.1091/mbc.E03-07-0506. ПМЦ 379262 . ПМИД  14767067. 
  66. ^ Ван Кью, Шинкре Б.А., Ли Дж.Г., Венигер М.А., Лю Ю, Чен В., Вистнер А., Тренкл В.К., Йе Ю (ноябрь 2010 г.). «Ингибитор ERAD Eeyarestatin I представляет собой бифункциональное соединение с мембраносвязывающим доменом и группой, ингибирующей p97/VCP». ПЛОС ОДИН . 5 (11): e15479. Бибкод : 2010PLoSO...515479W. дои : 10.1371/journal.pone.0015479 . ПМЦ 2993181 . ПМИД  21124757. 
  67. ^ Ван Кью, Мора-Дженсен Х, Венигер М.А., Перес-Галан П, Вулфорд С, Хай Т, Рон Д, Чен В, Тренкл В, Вистнер А, Йе (февраль 2009 г.). «Ингибиторы ERAD объединяют стресс ER с эпигенетическим механизмом активации белка NOXA, содержащего только BH3, в раковых клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (7): 2200–5. Бибкод : 2009PNAS..106.2200W. дои : 10.1073/pnas.0807611106 . ПМЦ 2629785 . ПМИД  19164757. 
  68. ^ Чоу Т.Ф., Ли К., Франковски К.Дж., Шенен Ф.Дж., Деше Р.Дж. (февраль 2013 г.). «Исследование взаимосвязи структура-активность показывает, что ML240 и ML241 являются мощными и селективными ингибиторами АТФазы p97». ХимМедХим . 8 (2): 297–312. doi : 10.1002/cmdc.201200520. ПМЦ 3662613 . ПМИД  23316025. 
  69. ^ Чоу Т.Ф., Браун С.Дж., Минонд Д., Нордин Б.Е., Ли К., Джонс AC, Чейз П., Порубски П.Р., Штольц Б.М., Шенен Ф.Дж., Патриселли М.П., ​​Ходдер П., Розен Х., Деше Р.Дж. (март 2011 г.). «Обратимый ингибитор р97, DBeQ, нарушает как убиквитин-зависимый, так и аутофагический пути клиренса белка». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (12): 4834–9. Бибкод : 2011PNAS..108.4834C. дои : 10.1073/pnas.1015312108 . ПМК 3064330 . ПМИД  21383145. 
  70. ^ Магнаги П., Д'Алессио Р., Вальсасина Б., Аванци Н., Рицци С., Аса Д., Гаспарри Ф., Коцци Л., Кучки У., Оррениус С., Получчи П., Баллинари Д., Перрера С., Леоне А., Черви Г., Казале Е. , Сяо Ю, Вонг С, Андерсон DJ, Гальвани А, Донати Д, О'Брайен Т, Джексон П.К., Исакки А (сентябрь 2013 г.). «Ковалентные и аллостерические ингибиторы АТФазы VCP/p97 вызывают гибель раковых клеток». Химическая биология природы . 9 (9): 548–56. дои : 10.1038/nchembio.1313. ПМИД  23892893.
  71. ^ Андерсон DJ, Ле Муань Р, Джакович С, Кумар Б, Райс Дж, Вонг С, Ван Дж, Яо Б, ​​Валле Е, Кисс фон Соли С, Мадриага А, Сориано Ф, Менон МК, Ву ЗИ, Кампманн М, Чен Ю., Вайсман Дж.С., Афтаб Б.Т., Якс Ф.М., Шовер Л., Чжоу Х.Дж., Вустроу Д., Рольф М. (ноябрь 2015 г.). «Нацеливание на AAA-АТФазу p97 как подход к лечению рака посредством нарушения белкового гомеостаза». Раковая клетка . 28 (5): 653–665. doi :10.1016/j.ccell.2015.10.002. ПМЦ 4941640 . ПМИД  26555175. 
  72. ^ Чжоу HJ, Ван Дж, Яо Б, ​​Вонг С, Джакович С, Кумар Б, Райс Дж, Валле Е, Сориано Ф, Менон МК, Мадриага А, Кисс фон Соли С, Кумар А, Парлати Ф, Якс Ф.М., Шоувер Л. , Ле Муань Р., Андерсон DJ, Рольф М., Вустроу Д. (декабрь 2015 г.). «Открытие первого в своем классе мощного, селективного и перорально биодоступного ингибитора АТФазы VCP AAA (CB-5083)». Журнал медицинской химии . 58 (24): 9480–97. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01346 . ПМИД  26565666.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки