Плейотропия (от греческого πλείων pleion — «больше» и τρόπος tropos — «путь») возникает, когда один ген влияет на два или более, казалось бы, несвязанных фенотипических признаков . Такой ген, проявляющий множественную фенотипическую экспрессию, называется плейотропным геном. Мутация плейотропного гена может влиять на несколько признаков одновременно из-за гена, кодирующего продукт, используемый множеством клеток или различными мишенями, имеющими одну и ту же сигнальную функцию.
Плейотропия может возникать в результате нескольких различных, но потенциально перекрывающихся механизмов, таких как генная плейотропия, плейотропия развития и селективная плейотропия. Генная плейотропия возникает, когда продукт гена взаимодействует с множеством других белков или катализирует множество реакций. Плейотропия развития возникает, когда мутации оказывают множественное воздействие на результирующий фенотип . Селекционная плейотропия возникает, когда результирующий фенотип оказывает множество эффектов на приспособленность (в зависимости от таких факторов, как возраст и пол). [1]
Примером плейотропии является фенилкетонурия , наследственное заболевание, которое влияет на уровень фенилаланина , аминокислоты , которую можно получить из пищи, в организме человека. Фенилкетонурия приводит к увеличению количества этой аминокислоты в организме, что может быть очень опасно. Заболевание вызвано дефектом одного гена на хромосоме 12, который кодирует фермент фенилаланингидроксилазу , который влияет на несколько систем, таких как нервная и покровная системы . [2]
Действие плейотропного гена может ограничивать скорость многовариантной эволюции, когда естественный отбор , половой отбор или искусственный отбор по одному признаку отдают предпочтение одному аллелю, в то время как отбор по другим признакам отдает предпочтение другому аллелю. Некоторая эволюция генов вредна для организма. Генетические корреляции и реакции на отбор чаще всего служат примером плейотропии.
Плейотропные свойства ранее были признаны в научном сообществе, но эксперименты с ними не проводились до эксперимента Грегора Менделя с горохом в 1866 году. Мендель признал, что некоторые признаки растений гороха (цвет семенной кожуры, цвет цветка и осевые пятна), по-видимому, наследуются вместе; [3] однако их корреляция с одним геном никогда не была доказана. Термин «плейотропия» был впервые введен Людвигом Плате в его Festschrift , опубликованном в 1910 году. [3] Первоначально он определил плейотропию как явление, когда «некоторые характеристики зависят от... [наследственности]; эти характеристики будут тогда всегда проявляться». вместе и, таким образом, могут казаться коррелированными». [4] Это определение используется до сих пор.
После определения Плате Ганс Грюнеберг первым изучил механизмы плейотропии. [3] В 1938 году Грюнеберг опубликовал статью, разделившую плейотропию на два отдельных типа: «истинную» и «ложную» плейотропию. «Истинная» плейотропия — это когда два различных первичных продукта возникают из одного локуса . С другой стороны, «ложная» плейотропия возникает либо тогда, когда один первичный продукт используется по-разному, либо когда один первичный продукт инициирует каскад событий с разными фенотипическими последствиями. Грюнеберг пришел к этим различиям после экспериментов на крысах с мутациями скелета . Он признал, что в мутации присутствовала «ложная» плейотропия, а «истинная» плейотропия отсутствовала, что частично опровергло его собственную первоначальную теорию . [5] В ходе последующих исследований было установлено, что определение Грюнеберга «ложной» плейотропии — это то, что мы сейчас определяем просто как «плейотропия». [3]
В 1941 году американские генетики Джордж Бидл и Эдвард Татум еще больше опровергли определение Грюнеберга «настоящей» плейотропии, отстаивая вместо этого гипотезу «один ген — один фермент», которая была первоначально выдвинута французским биологом Люсьеном Куэно в 1903 году. [3] [6] Это Гипотеза сместила будущие исследования плейотропии в сторону того, как один ген может производить различные фенотипы.
В середине 1950-х годов Ричард Гольдшмидт и Эрнст Хадорн посредством отдельных индивидуальных исследований подтвердили ошибочность «подлинной» плейотропии. Несколько лет спустя Хадорн разделил плейотропию на «мозаичную» модель (которая утверждает, что один локус напрямую влияет на два фенотипических признака) и «реляционную» модель (аналог «ложной» плейотропии). Эти термины больше не используются, но внесли свой вклад в нынешнее понимание плейотропии. [3]
Приняв гипотезу «один ген — один фермент», ученые вместо этого сосредоточились на том, как на несвязанные фенотипические признаки могут влиять генетическая рекомбинация и мутации, применяя ее к популяциям и эволюции . [3] Этот взгляд на плейотропию, «универсальную плейотропию», определяемую как локусные мутации, способные влиять практически на все признаки, впервые был высказан в геометрической модели Рональда Фишера в 1930 году. Эта математическая модель иллюстрирует, как эволюционная приспособленность зависит от независимости фенотипические вариации в результате случайных изменений (то есть мутаций). Он предполагает, что увеличение фенотипической независимости соответствует уменьшению вероятности того, что данная мутация приведет к увеличению приспособленности. [7] Развивая работу Фишера, Сьюэлл Райт предоставил дополнительные доказательства в своей книге 1968 года « Эволюция и генетика популяций: генетические и биометрические основы», используя молекулярную генетику для поддержки идеи «универсальной плейотропии». Концепции этих различных исследований эволюции положили начало многочисленным другим исследовательским проектам, связанным с индивидуальной приспособленностью. [1]
В 1957 году биолог-эволюционист Джордж К. Уильямс предположил, что антагонистические эффекты будут проявляться в течение жизненного цикла организма, если он тесно связан и плейотропен. Естественный отбор отдает предпочтение генам, которые более полезны до размножения , чем после (что приводит к увеличению репродуктивного успеха ). Зная это, Уильямс утверждал, что если бы присутствовала только тесная связь , то полезные черты будут проявляться как до, так и после размножения благодаря естественному отбору. Этого, однако, не наблюдается в природе, и поэтому антагонистическая плейотропия способствует медленному ухудшению состояния с возрастом ( старению ). [8]
Плейотропия описывает генетическое влияние одного гена на несколько фенотипических признаков. В основе механизма лежат гены, которые кодируют продукт, который либо используется различными клетками, либо имеет каскадную сигнальную функцию, воздействующую на различные мишени.
.svg/1280px-Pleiotropic_overlap_between_polygenic_predictors_(in_variance_accounted_for).svg.png)
Большинство генетических признаков полигенны по своей природе: они контролируются множеством генетических вариантов, каждый из которых имеет небольшой эффект. Эти генетические варианты могут находиться в кодирующих или некодирующих белок областях генома. В этом контексте плейотропия относится к влиянию, которое конкретный генетический вариант, например, однонуклеотидный полиморфизм или SNP, оказывает на два или более различных признака.
Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) и анализ машинным обучением больших наборов геномных данных привели к созданию полигенных предикторов на основе SNP для таких характеристик человека, как рост, плотность костей и риск многих заболеваний. Подобные предикторы существуют для видов растений и животных и используются в сельскохозяйственной селекции.
Одним из показателей плейотропии является доля генетической вариативности, которая является общей для двух различных сложных черт человека: например, рост по сравнению с плотностью костей, рак молочной железы по сравнению с риском сердечного приступа или диабет по сравнению с риском гипотиреоза. Это было рассчитано для сотен пар признаков, результаты показаны в таблице. В большинстве исследованных случаев геномные регионы, контролирующие каждый признак, в значительной степени не пересекаются, лишь с небольшим перекрытием.
Таким образом, по крайней мере для сложных человеческих черт, изученных до сих пор, степень плейотропии ограничена.
Одна базовая модель происхождения плейотропии описывает один локус гена , отвечающий за выражение определенного признака. Локус влияет на выраженный признак только через изменение экспрессии других локусов. Со временем этот локус будет влиять на два признака, взаимодействуя со вторым локусом. Направленный отбор по обоим признакам в течение одного и того же периода времени увеличит положительную корреляцию между признаками, тогда как отбор только по одному признаку уменьшит положительную корреляцию между двумя признаками. В конце концов, признаки, которые одновременно подверглись направленному отбору, были связаны одним геном, что привело к плейотропии.
Модель «плейотропного барьера» предлагает модель логистического роста для увеличения плейотропии с течением времени. Эта модель различает уровни плейотропии в эволюционно более молодых и старых генах, подвергнутых естественному отбору. Это предполагает более высокий потенциал фенотипических инноваций в эволюционно новых генах из-за их более низкого уровня плейотропии.
Другие, более сложные модели компенсируют некоторые упущения базовой модели, такие как множественные признаки или предположения о том, как локусы влияют на признаки. Они также выдвигают идею о том, что плейотропия увеличивает фенотипические вариации обоих признаков, поскольку одна мутация в гене будет иметь двойной эффект. [9]
Плейотропия может влиять на скорость эволюции генов и частоты аллелей . Традиционно модели плейотропии предсказывали, что скорость эволюции генов отрицательно связана с плейотропией - по мере увеличения количества признаков организма скорость эволюции генов в популяции организма снижается. [10] Эта взаимосвязь долгое время не была четко обнаружена в эмпирических исследованиях . [11] [12] Однако исследование, основанное на генах болезней человека, выявило доказательства более низкой скорости эволюции генов с более высокой плейотропией.
При спаривании у многих животных сигналы и рецепторы половой коммуникации могли развиваться одновременно как экспрессия одного гена, а не в результате отбора двух независимых генов, одного, который влияет на сигнальный признак, и другого, который влияет на признак рецептора . [13] В таком случае плейотропия облегчит спаривание и выживание. Однако плейотропия может действовать и отрицательно. Исследование на жуках-семянах показало, что внутрилокусный сексуальный конфликт возникает, когда отбор определенных аллелей гена, полезных для одного пола, вызывает экспрессию потенциально вредных признаков тем же геном у другого пола, особенно если ген расположен на аутосомной хромосоме. . [14]
Плейотропные гены действуют как арбитрская сила в видообразовании . Уильям Р. Райс и Эллен Э. Хостерт (1993) приходят к выводу, что наблюдаемая презиготическая изоляция в их исследованиях является продуктом уравновешивающей роли плейотропии в непрямом отборе. Имитируя черты полностью бесплодных гибридизированных видов, они заметили, что оплодотворение яиц было предотвращено во всех восьми их отдельных исследованиях, что, вероятно, является влиянием плейотропных генов на видообразование. [15] Аналогично, стабилизирующий отбор плейотропного гена позволяет изменять частоту аллелей. [16]
Исследования эволюционной геномики грибов показали плейотропные черты, которые одновременно влияют на адаптацию и репродуктивную изоляцию , превращая адаптацию непосредственно в видообразование . Особенно показательным примером этого эффекта является специфичность хозяина у патогенных аскомицетов и, в частности, у вентурии , гриба, ответственного за паршу яблони . Каждый из этих паразитических грибов адаптируется к хозяину и может спариваться внутри общего хозяина только после получения ресурсов. [17] Поскольку одиночный ген токсина или аллель вирулентности может обеспечить способность колонизировать хозяина, адаптация и репродуктивная изоляция мгновенно облегчаются, что, в свою очередь, плейотропно вызывает адаптивное видообразование. Исследования по эволюционной геномике грибов позволят дополнительно прояснить самые ранние стадии дивергенции в результате потока генов и дать представление о плейотропно-индуцированной адаптивной дивергенции у других эукариот . [17]
Иногда плейотропный ген может быть как вредным, так и полезным для организма, что называется антагонистической плейотропией . Это может произойти, когда признак полезен для ранней жизни организма, но не для его поздней жизни. Такие «компромиссы» возможны, поскольку естественный отбор влияет на признаки, выраженные в более раннем возрасте, когда большинство организмов наиболее плодовиты, в большей степени, чем на признаки, выраженные в более позднем возрасте. [18]
Эта идея является центральной в гипотезе антагонистической плейотропии , которая была впервые разработана Дж. К. Уильямсом в 1957 году. Уильямс предположил, что некоторые гены, ответственные за повышенную приспособленность у более молодого, фертильного организма, способствуют снижению приспособленности в более позднем возрасте, что может привести к Эволюционное объяснение старения . Примером может служить ген p53 , который подавляет рак , но также подавляет стволовые клетки , которые восполняют изношенные ткани. [13]
К сожалению, процесс антагонистической плейотропии может привести к изменению эволюционного пути с задержкой адаптации , а также к эффективному сокращению общей пользы от любых аллелей примерно вдвое. Однако антагонистическая плейотропия также придает большую эволюционную «стойкость» генам, контролирующим полезные признаки, поскольку организм с мутацией этих генов будет иметь меньшие шансы на успешное размножение, поскольку это повлияет на несколько признаков, потенциально к худшему. [19]
Серповидноклеточная анемия является классическим примером смешанной выгоды, которую дает устойчивость плейотропных генов, поскольку мутация Hb-S обеспечивает преимущество устойчивости к малярии у гетерозигот как признак серповидноклеточной анемии , в то время как гомозиготы значительно снижают продолжительность жизни - что известно как « преимущество гетерозигот ». Поскольку оба этих состояния связаны с одним и тем же мутировавшим геном, сегодня большие популяции восприимчивы к серповидноклеточной анемии, несмотря на то, что это генетическое заболевание, ухудшающее физическую форму. [20]
.jpg/1280px-Pavo_cristatus_-Southwicks_Zoo,_Massachusetts,_USA_-albino-8a_(1).jpg)
Альбинизм — это мутация гена TYR , также называемого тирозиназой. Эта мутация вызывает наиболее распространенную форму альбинизма. Мутация изменяет выработку меланина , тем самым влияя на связанные с меланином и другие зависимые характеристики во всем организме. Меланин — это вещество, вырабатываемое организмом, которое используется для поглощения света и придает коже окраску. Признаком альбинизма является отсутствие цвета глаз, волос и кожи организма из-за недостатка меланина. Также известно, что некоторые формы альбинизма имеют симптомы, которые проявляются в виде быстрого движения глаз, светочувствительности и косоглазия . [21]
Плейотропия генов также связана с некоторыми психическими расстройствами . Делеция в области 22q11.2 хромосомы 22 связана с шизофренией и аутизмом . [22] Шизофрения и аутизм связаны с одной и той же делецией гена, но проявляются совершенно по-разному друг от друга. Результирующий фенотип зависит от стадии жизни, на которой у человека развивается расстройство. Детское проявление делеции гена обычно связано с аутизмом, тогда как подростковое и более позднее проявление делеции гена часто проявляется при шизофрении или других психотических расстройствах. [23] Хотя эти расстройства связаны генетически, повышенного риска развития шизофрении у взрослых у пациентов, перенесших аутизм в детстве, не выявлено. [24]
Исследование 2013 года также генетически связало пять психических расстройств, включая шизофрению и аутизм. Связь заключалась в однонуклеотидном полиморфизме двух генов, участвующих в передаче сигналов кальциевых каналов нейронам . Было обнаружено, что один из этих генов, CACNA1C , влияет на когнитивные функции . Это было связано с аутизмом, а также с шизофренией и биполярным расстройством . [25] Эти конкретные исследования показывают кластеризацию этих заболеваний среди самих пациентов или их семей. [26] Предполагаемая наследственность шизофрении составляет от 70% до 90%, [27] поэтому плейотропия генов имеет решающее значение, поскольку она вызывает повышенный риск некоторых психотических расстройств и может помочь в психиатрической диагностике.
Типичным примером плейотропии является заболевание человека фенилкетонурия (ФКУ). Это заболевание вызывает умственную отсталость и снижение пигментации волос и кожи и может быть вызвано любой из большого числа мутаций в единственном гене на хромосоме 12, который кодирует фермент фенилаланингидроксилазу , которая превращает аминокислоту фенилаланин в тирозин . В зависимости от мутации это преобразование уменьшается или полностью прекращается. Непреобразованный фенилаланин накапливается в кровотоке и может привести к его уровням, токсичным для развивающейся нервной системы новорожденных и детей грудного возраста. Самая опасная форма, называемая классической ФКУ, часто встречается у младенцев. На первый взгляд ребенок кажется нормальным, но на самом деле у него постоянная умственная отсталость. Это может вызвать такие симптомы, как умственная отсталость, неправильная походка и осанка, а также задержка роста. Поскольку тирозин используется организмом для выработки меланина (компонент пигмента, содержащегося в волосах и коже), неспособность преобразовать нормальный уровень фенилаланина в тирозин может привести к появлению светлых волос и кожи. [2] Частота этого заболевания сильно варьируется. В частности, в Соединенных Штатах ФКУ встречается почти у 1 из 10 000 новорожденных. Благодаря скринингу новорожденных врачи могут раньше обнаружить ФКУ у ребенка. Это позволяет им начать лечение раньше, предотвращая тяжелые последствия ФКУ у ребенка. ФКУ вызывается мутацией гена ФАГ, роль которого заключается в том, чтобы инструктировать организм о том, как вырабатывать фенилаланингидроксилазу. Фенилаланингидроксилаза превращает фенилаланин, поступающий с пищей, в другие вещества, которые организм может использовать. Мутация часто снижает эффективность или скорость, с которой гидроксилаза расщепляет фенилаланин. Именно это вызывает накопление фенилаланина в организме. [28]
Серповидноклеточная анемия — это генетическое заболевание, при котором эритроциты деформируются и приобретают жесткую серповидную форму вместо нормальной гибкой круглой формы. [29] Это вызвано изменением одного нуклеотида, точечной мутацией [30] в гене HBB . Ген HBB кодирует информацию для создания бета-глобиновой субъединицы гемоглобина , который представляет собой белок, используемый эритроцитами для переноса кислорода по всему организму. Серповидноклеточная анемия возникает, когда мутация гена HBB приводит к превращению обеих субъединиц бета-глобина гемоглобина в гемоглобин S (HbS). [31]
Серповидно-клеточная анемия является плейотропным заболеванием, поскольку экспрессия одного мутировавшего гена HBB приводит к многочисленным последствиям во всем организме. Мутировавший гемоглобин образует полимеры и слипается, заставляя дезоксигенированные серповидные эритроциты принимать изуродованную серповидную форму. [32] В результате клетки становятся негибкими и не могут свободно проходить через кровеносные сосуды, что увеличивает риск образования тромбов и, возможно, лишения жизненно важных органов кислорода. [31] Некоторые осложнения, связанные с серповидноклеточной анемией, включают боль, повреждение органов, инсульты , высокое кровяное давление и потерю зрения. Серповидные эритроциты также имеют сокращенную продолжительность жизни и преждевременно умирают. [33]
Синдром Марфана (СФС) — аутосомно- доминантное заболевание , которым страдает 1 из 5–10 000 человек. [34] MFS возникает в результате мутации гена FBN1 , который кодирует гликопротеин фибриллин-1, основной компонент внеклеточных микрофибрилл , образующих соединительные ткани . [34] Было обнаружено, что более 1000 различных мутаций в FBN1 приводят к нарушению функции фибриллина, что, следовательно, связано с прогрессивным удлинением и ослаблением соединительных тканей. Поскольку эти волокна встречаются в тканях по всему телу, мутации в этом гене могут оказывать широкомасштабное воздействие на определенные системы, включая скелет , сердечно-сосудистую и нервную системы , а также глаза и легкие. [34]
Без медицинского вмешательства прогноз синдрома Марфана может варьироваться от умеренного до опасного для жизни, при этом 90% известных причин смерти у диагностированных пациентов связаны с сердечно-сосудистыми осложнениями и застойной сердечной недостаточностью . Другие характеристики MFS включают увеличенный размах рук и уменьшение соотношения верхней и нижней части тела. [34]
Ген, недавно обнаруженный у лабораторных домашних мышей , получивший название «мини-мышцы», при мутации вызывает 50%-ное снижение мышечной массы задних конечностей в качестве основного эффекта (фенотипический эффект, по которому он был первоначально идентифицирован). [9] Помимо меньшей мышечной массы задних конечностей, мутантные мыши демонстрируют более низкую частоту сердечных сокращений во время физической активности и более высокую выносливость. У мини-мышечных мышей также наблюдаются более крупные почки и печень. Все эти морфологические отклонения влияют на поведение и метаболизм мыши. Например, мыши с мутацией Mini Muscle имели более высокую аэробную способность на грамм. [35] Аллель мини-мышцы демонстрирует менделевское рецессивное поведение. [10] Мутация представляет собой однонуклеотидный полиморфизм ( SNP ) в интроне гена тяжелого полипептида 4 миозина . [36]
Пути восстановления ДНК , восстанавливающие повреждения клеточной ДНК, используют множество различных белков. Эти белки часто выполняют и другие функции помимо восстановления ДНК. [37] У людей дефекты некоторых из этих многофункциональных белков могут вызывать самые разные клинические фенотипы. [37] Например, мутации в гене XPB , который кодирует самую большую субъединицу базального фактора транскрипции II H, имеют несколько плейотропных эффектов. Известно, что мутации XPB не справляются с эксцизионной репарацией нуклеотидов ДНК и совершенно отдельным процессом транскрипции генов . [37] У людей мутации XPB могут привести к склонному к раку заболеванию пигментной ксеродермы или не склонному к раку мультисистемному заболеванию трихотиодистрофии . Другим примером у людей является ген ERCC6 , который кодирует белок, который опосредует восстановление ДНК, транскрипцию и другие клеточные процессы во всем организме. [38] Мутации в ERCC6 связаны с заболеваниями глаз ( дистрофия сетчатки ), сердца (сердечные аритмии ) и иммунной системы ( иммунодефицит лимфоцитов ). [39]
Куры проявляют различные признаки, на которые влияют плейотропные гены. У некоторых кур наблюдается особенность вьющихся перьев : все их перья закручиваются наружу и вверх, а не прилегают ровно к телу. Было обнаружено, что вьющееся перо возникло в результате делеции геномной области, кодирующей α-кератин. Этот ген, по-видимому, плейотропно приводит к другим аномалиям, таким как усиление метаболизма , повышенное потребление пищи, ускорение сердечного ритма и задержка полового созревания. [40]
Одомашненные куры подверглись быстрому процессу отбора, который привел к тому, что несвязанные фенотипы имели высокую корреляцию, что позволяет предположить плейотропные или, по крайней мере, тесную связь эффектов между массой сот и физиологическими структурами, связанными с репродуктивными способностями. И самцы, и самки с более крупными гребнями имеют более высокую плотность и прочность костей, что позволяет самкам откладывать больше кальция в яичную скорлупу. Об этой связи дополнительно свидетельствует тот факт, что два гена, HAO1 и BMP2, влияющие на медуллярную кость (часть кости, которая переносит кальций в развивающуюся яичную скорлупу), расположены в том же локусе, что и ген, влияющий на массу сота. HAO1 и BMP2 также проявляют плейотропные эффекты в отношении желаемого поведения домашних кур; те куры, которые экспрессируют более высокие уровни этих двух генов в костной ткани, производят больше яиц и демонстрируют меньшее поведение при инкубации яиц . [41]
