stringtranslate.com

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия ( ФКУ ) – врожденное нарушение метаболизма , которое приводит к снижению метаболизма аминокислоты фенилаланина . [3] Нелеченая ФКУ может привести к умственной отсталости , судорогам , поведенческим проблемам и психическим расстройствам . [1] [7] Это также может привести к появлению затхлого запаха и посветлению кожи. [1] У ребенка, рожденного от матери, которая плохо лечилась ФКУ, могут быть проблемы с сердцем, маленькая голова и низкий вес при рождении . [1]

Фенилкетонурия — наследственное генетическое заболевание. [1] Это вызвано мутациями в гене PAH , которые могут привести к неэффективной или нефункциональной фенилаланингидроксилазе , ферменту , ответственному за метаболизм избытка фенилаланина. [1] Это приводит к накоплению пищевого фенилаланина до потенциально токсичного уровня. [1] Это аутосомно-рецессивное заболевание , что означает, что для развития заболевания должны быть мутированы обе копии гена. [1] Существует два основных типа: классическая ФКУ и вариантная ФКУ, в зависимости от того, сохраняется ли какая-либо функция фермента. [1] Те, у кого есть одна копия мутировавшего гена, обычно не имеют симптомов. [1] Во многих странах существуют программы скрининга новорожденных на это заболевание. [3]

Лечение заключается в соблюдении диеты, которая (1) содержит мало продуктов, содержащих фенилаланин, и которая (2) включает специальные добавки. [2] Младенцам следует использовать специальную смесь с небольшим количеством грудного молока . [2] Диету следует начинать как можно скорее после рождения и продолжать всю жизнь. [2] Люди, которым поставлен диагноз на ранней стадии и соблюдают строгую диету, могут иметь нормальное здоровье и нормальную продолжительность жизни . [5] Эффективность контролируется посредством периодических анализов крови. [5] В некоторых случаях может быть полезен препарат сапроптерина дигидрохлорид . [2]

Фенилкетонурия поражает примерно 1 из 12 000 младенцев. [6] Мужчины и женщины страдают в равной степени. [8] Заболевание было обнаружено в 1934 году Иваром Асбьёрном Фёллингом , а важность диеты была определена в 1935 году. [9] По состоянию на 2023 год генетическая терапия , направленная на прямое восстановление активности ЛАГ в печени, является многообещающей и активной областью исследований. [10]

Признаки и симптомы

Аномально маленькая голова (микроцефалия)

Невылеченная ФКУ может привести к умственной отсталости , судорогам , поведенческим проблемам и психическим расстройствам . [1] Это также может привести к появлению затхлого запаха и посветлению кожи. [1] У ребенка, рожденного от матери, которая плохо лечилась ФКУ, могут быть проблемы с сердцем, маленькая голова и низкий вес при рождении . [1]

Поскольку организм матери способен расщеплять фенилаланин во время беременности, дети с ФКУ при рождении нормальны. В то время болезнь не может быть обнаружена при физическом осмотре, поскольку никаких повреждений еще не было нанесено. Скрининг новорожденных проводится для выявления заболевания и начала лечения до того, как будет нанесен какой-либо ущерб. Образец крови обычно берут с помощью прокола пятки , который обычно проводится через 2–7 дней после рождения. Этот тест может выявить повышенный уровень фенилаланина после одного или двух дней нормального кормления ребенка. [11] [12]

Если ребенку не поставлен диагноз во время обычного скринингового обследования новорожденных и не введена диета с ограничением фенилаланина, то уровень фенилаланина в крови со временем увеличится. Токсичные уровни фенилаланина (и недостаточные уровни тирозина ) могут влиять на развитие ребенка, оказывая необратимое воздействие. Клинически заболевание может проявляться судорогами , гипопигментацией (чрезмерно светлые волосы и кожа) и «затхлым запахом» пота и мочи ребенка (из-за фенилацетата , карбоновой кислоты, образующейся в результате окисления фенилацетона). В большинстве случаев повторный тест следует провести примерно в двухнедельном возрасте, чтобы подтвердить первоначальный тест и выявить любую фенилкетонурию, которая изначально была пропущена. [13]

Не получающие лечения дети часто не достигают ранних этапов развития, у них развивается микроцефалия и наблюдаются прогрессивные нарушения функций головного мозга. Гиперактивность , нарушения ЭЭГ , судороги и тяжелая неспособность к обучению являются основными клиническими проблемами в более позднем возрасте. Характерный «затхлый или мышиный» запах на коже, а также предрасположенность к экземе сохраняются на протяжении всей жизни при отсутствии лечения. [14]

Повреждения головного мозга, если ФКУ не лечить в первые месяцы жизни, необратимы. Крайне важно очень тщательно контролировать питание детей с ФКУ, чтобы мозг имел возможность нормально развиваться. У больных детей, выявленных при рождении и получивших лечение, гораздо реже развиваются неврологические проблемы, судороги и умственная отсталость (хотя такие клинические расстройства все еще возможны, включая астму, экзему, анемию, увеличение веса, почечную недостаточность, остеопороз, гастрит, поражение пищевода, и почечная недостаточность, камни в почках и гипертония). Кроме того, серьезные депрессивные расстройства встречаются на 230% чаще, чем в контрольной группе; головокружение и головокружение возникают на 180% чаще; хроническая ишемическая болезнь сердца, астма, диабет и гастроэнтерит встречаются на 170% чаще; а стресс и расстройства адаптации встречаются на 160% чаще. [15] [16] Однако в целом результаты лечения пациентов с ФКУ хорошие. У проходящих лечение людей может вообще не быть заметных физических, неврологических проблем или проблем с развитием.

Генетика

Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу .

ФКУ — аутосомно-рецессивное метаболическое генетическое заболевание . Поскольку это аутосомно-рецессивное заболевание, для того, чтобы у человека возникли симптомы заболевания, необходимы два аллеля ФКУ. Чтобы ребенок унаследовал ФКУ, и мать, и отец должны иметь и передать дефектный ген. [17] Если оба родителя являются носителями ФКУ, существует 25%-ная вероятность, что любой их ребенок родится с этим расстройством, 50%-ная вероятность, что ребенок будет носителем, и 25%-ная вероятность, что ребенок не будет развиваться и не будет развиваться. носитель заболевания. [5]

ФКУ характеризуется гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в гене печеночного фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), что делает его нефункциональным. [18] : 541  Этот фермент необходим для метаболизма аминокислоты фенилаланина (Phe) в аминокислоту тирозин (Tyr). Когда активность ФАГ снижается, фенилаланин накапливается и превращается в фенилпируват (также известный как фенилкетон), который можно обнаружить в моче . [19]

Носители одного аллеля ФКУ не проявляют симптомов заболевания, но, по-видимому, в некоторой степени защищены от грибкового токсина охратоксина А. [20] Луис Вульф предположил, что это объясняет сохранение аллели в определенных популяциях, [20] поскольку это дает селективное преимущество — другими словами, быть гетерозиготой выгодно . [21]

Ген PAH расположен на хромосоме 12 в полосах 12q22-q24.2. [22] По состоянию на 2000 год в гене PAH было обнаружено около 400 мутаций, вызывающих заболевания. Это пример аллельной генетической гетерогенности . [5]

Патофизиология

Когда фенилаланин (Phe) не может метаболизироваться в организме, типичная диета, которая была бы здорова для людей без ФКУ, приводит к накоплению в крови аномально высоких уровней Phe, что токсично для мозга. Если не лечить (а часто даже лечить), осложнения ФКУ включают тяжелую умственную отсталость, нарушения функций мозга, микроцефалию, расстройства настроения, нерегулярное двигательное функционирование и поведенческие проблемы, такие как синдром дефицита внимания с гиперактивностью , а также физические симптомы, такие как «затхлый» запах, экзема и необычно светлый цвет кожи и волос. [23]

Классическая ФКУ

Классическая ФКУ и ее менее тяжелые формы «легкая ФКУ» и «легкая гиперфенилаланинемия» вызваны мутированным геном фермента фенилаланингидроксилазы ( PAH), который превращает аминокислоту фенилаланин («Phe») в другие незаменимые соединения в организме. , в частности тирозин. Тирозин является условно незаменимой аминокислотой для пациентов с ФКУ, поскольку без ФАГ он не может вырабатываться в организме путем распада фенилаланина.

Дефицит ФАГ вызывает целый ряд нарушений, включая классическую фенилкетонурию (ФКУ) и легкую гиперфенилаланинемию (также известную как «гиперфе» или «легкая ГПА»), [24] менее тяжелое накопление фенилаланина. По сравнению с пациентами с классической ФКУ, пациенты с «гиперфеей» имеют более высокую активность фермента ФАГ и способны переносить большее количество фенилаланина в своем рационе. Без диетического вмешательства у пациентов с легкой формой HPA уровень Phe в крови выше, чем у пациентов с нормальной активностью ЛАГ. В настоящее время не существует международного консенсуса по определению легкой степени HPA, однако ее чаще всего диагностируют при уровне Phe в крови 2–6 мг/дл. [25]

Фенилаланин — это большая нейтральная аминокислота (LNAA). LNAA конкурируют за транспорт через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) через большой переносчик нейтральных аминокислот (LNAAT). Если фенилаланин в крови в избытке, он насытит транспортер. Чрезмерные уровни фенилаланина имеют тенденцию снижать уровни других LNAA в мозге. Поскольку эти аминокислоты необходимы для синтеза белков и нейромедиаторов, накопление Phe препятствует развитию мозга , вызывая умственную отсталость . [26]

Недавние исследования показывают, что нейрокогнитивные, психосоциальные показатели, качество жизни, рост, питание, патология костей слегка неоптимальны даже для пациентов, которые проходят лечение и поддерживают уровень Phe в целевом диапазоне, если их диета не дополнена другими аминокислотами. [27]

Классическая ФКУ поражает миелинизацию и участки белого вещества у нелеченных младенцев; это может быть одной из основных причин неврологических проблем, связанных с фенилкетонурией. Различия в развитии белого вещества наблюдаются при магнитно-резонансной томографии . Также могут быть обнаружены аномалии серого вещества [28] , особенно в моторной и премоторной коре, таламусе и гиппокампе. [29]

Недавно было высказано предположение, что ФКУ может напоминать амилоидные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, из-за образования токсичных амилоидных комплексов фенилаланина. [30]

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина

Более редкой формой гиперфенилаланинемии является дефицит тетрагидробиоптерина , который возникает, когда фермент ФАГ в норме, и обнаруживается дефект биосинтеза или рециркуляции кофактора тетрагидробиоптерина ( ВН 4 ). [31] BH 4 необходим для правильной активности фермента PAH, и этот кофермент можно добавлять в качестве лечения. У людей с этой формой гиперфенилаланинемии может быть дефицит тирозина (который образуется из фенилаланина под действием ПАУ), и в этом случае лечение заключается в добавлении тирозина для компенсации этого дефицита. [ нужна цитата ]

Уровни дофамина можно использовать, чтобы отличить эти два типа. Тетрагидробиоптерин необходим для превращения Phe в Tyr и необходим для превращения Tyr в L-ДОФА с помощью фермента тирозингидроксилазы . L-ДОФА, в свою очередь, превращается в дофамин . Низкий уровень дофамина приводит к высокому уровню пролактина . Напротив, при классической ФКУ (без участия дигидробиоптерина) уровень пролактина будет относительно нормальным. [32] [ нужна ссылка ]

По состоянию на 2020 год было известно, что дефицит тетрагидробиоптерина возникает в результате дефектов пяти генов. [33]

Метаболические пути

Патофизиология фенилкетонурии, обусловленная отсутствием функциональной фенилаланингидроксилазы (классический подтип) или функциональных ферментов переработки тетрагидробиоптерина (новый вариантный подтип), используемых на первом этапе метаболического пути.

Фермент фенилаланингидроксилаза обычно превращает аминокислоту фенилаланин в аминокислоту тирозин . Если этой реакции не происходит, происходит накопление фенилаланина и дефицит тирозина. Избыток фенилаланина может метаболизироваться в фенилкетоны второстепенным путем - трансаминазным путем с глутаматом . Метаболиты включают фенилацетат , фенилпируват и фенэтиламин . [34] Повышенный уровень фенилаланина в крови и обнаружение фенилкетонов в моче являются диагностическими показателями, однако у большинства пациентов диагноз диагностируется при скрининге новорожденных. [ нужна цитата ]

Скрининг

У двухнедельного ребенка берут кровь на тест на фенилкетонурию.

ФКУ обычно включается в программу скрининга новорожденных во многих странах с использованием различных методов выявления. Большинство детей в развитых странах проходят обследование на ФКУ вскоре после рождения. [35] Скрининг на ФКУ проводится с помощью анализа бактериального ингибирования ( тест Гатри ), иммуноанализа с использованием флуорометрического или фотометрического обнаружения или измерения аминокислот с использованием тандемной масс-спектрометрии (МС/МС). Измерения, выполненные с помощью МС/МС, определяют концентрацию Phe и соотношение Phe и тирозина , при ФКУ это соотношение будет повышено. [36]

Уход

ФКУ неизлечима. Однако, если ФКУ диагностируется достаточно рано, больной новорожденный может вырасти с нормальным развитием мозга, управляя и контролируя уровень фенилаланина («Фе») с помощью диеты или сочетания диеты и лекарств. [37]

Диета

Люди, соблюдающие предписанное диетическое лечение с рождения, могут (но не всегда) не иметь симптомов. Их ФКУ можно будет обнаружить только с помощью анализа крови. Для оптимального развития мозга люди должны придерживаться специальной диеты с низким содержанием Phe. Поскольку Phe необходим для синтеза многих белков, он необходим для соответствующего роста, но его уровни необходимо строго контролировать.


Оптимальные диапазоны для здоровья (или «целевые диапазоны») составляют от 120 до 360 мкмоль/л или, что эквивалентно, от 2 до 6 мг/дл. Оптимально этого следует достичь в течение как минимум первых 10 лет, [38] чтобы позволить мозгу нормально развиваться.

Диета требует ограничения или исключения продуктов с высоким содержанием Phe, таких как соевые бобы , яичные белки , креветки , куриная грудка , спирулина , кресс-салат , рыба , орехи , раки , омары , тунец , индейка , бобовые и обезжиренный творог . [39] Крахмалистые продукты, такие как картофель и кукуруза , обычно допустимы в контролируемых количествах, но необходимо контролировать количество потребляемого из этих продуктов Phe. В некоторых случаях может быть назначена беззерновая диета. Обычно ведется дневник питания, в котором фиксируется количество фена, потребляемого с каждым приемом пищи, закуской или напитком. «Обменную» систему можно использовать для расчета количества Phe в порции пищи на основе содержания белка, указанного на этикетке с информацией о пищевой ценности. Заменители «лечебной пищи» с низким содержанием белка часто используются вместо обычного хлеба , макарон и других зерновых продуктов, которые содержат значительное количество Phe. Многие фрукты и овощи содержат меньше Phe, и их можно есть в больших количествах. Младенцев по-прежнему можно кормить грудью, чтобы обеспечить все преимущества грудного молока, но необходимо также контролировать количество и добавлять недостающие питательные вещества. Также следует избегать подсластителя аспартама , присутствующего во многих диетических продуктах и ​​безалкогольных напитках, поскольку аспартам содержит фенилаланин. [40]

Разные люди могут переносить разное количество фена в своем рационе. Регулярные анализы крови используются для определения влияния потребления Phe с пищей на уровень Phe в крови.

Пищевые добавки

Дополнительные смеси «заменителей белка» обычно назначают людям с фенилкетонурией (начиная с младенчества), чтобы обеспечить их аминокислотами и другими необходимыми питательными веществами, которых в противном случае не хватало бы при диете с низким содержанием фенилаланина. Обычно добавляют тирозин, который обычно получается из фенилаланина и необходим для нормальной работы мозга. Потребление белковых заменителей может фактически снизить уровень фенилаланина, вероятно, потому, что это останавливает процесс катаболизма белка и высвобождение Phe, хранящегося в мышцах и других тканях, в кровь. У многих пациентов с ФКУ самые высокие уровни Phe наблюдаются после периода голодания (например, в течение ночи), поскольку голодание запускает катаболизм. [41] Диета с низким содержанием фенилаланина, но не включающая заменители белка, также может не снизить уровень Phe в крови, поскольку недостаточное питание может также вызвать катаболизм. По всем этим причинам рецептурная формула является важной частью лечения пациентов с классической ФКУ. [ нужна цитата ]

Имеющиеся данные подтверждают необходимость приема в пищу пищевых добавок с большими нейтральными аминокислотами (LNAA). [42] LNAA (например , leu , tyr , trp , met , his , ile , val , thr ) могут конкурировать с phe за специфические белки-переносчики, которые транспортируют LNAA через слизистую оболочку кишечника в кровь и через гематоэнцефалический барьер в кровь. мозг. Его использование ограничено в США из-за стоимости, но доступно в большинстве стран как часть диеты с низким содержанием белка / PHE для замены недостающих питательных веществ.

Другой интересной стратегией лечения является казеиновый гликомакропептид (CGMP), который представляет собой молочный пептид, естественно не содержащий фенил в его чистой форме [43]. CGMP может заменить основную часть свободных аминокислот в диете при ФКУ и обеспечивает несколько полезных питательных эффектов по сравнению с другими. на свободные аминокислоты. Тот факт, что CGMP является пептидом, обеспечивает увеличение скорости всасывания его аминокислот по сравнению со свободными аминокислотами и, таким образом, приводит к улучшению удержания белка [44] и повышению насыщения [45] по сравнению со свободными аминокислотами. Еще одним важным преимуществом CGMP является то, что вкус значительно улучшается [44] , когда CGMP заменяет часть свободных аминокислот, и это может помочь обеспечить лучшее соблюдение диеты при ФКУ.

Кроме того, CGMP содержит большое количество LNAA, снижающих уровень Phe, которое составляет около 41 г на 100 г белка [43] и, следовательно, помогает поддерживать уровни PH в плазме в целевом диапазоне.

Заменители ферментов

В 2018 году FDA одобрило заменитель фермента под названием пегвалиаза , который метаболизирует фенилаланин. [4] Это для взрослых, которые плохо справляются с другими методами лечения. [4]

Тетрагидробиоптерин (BH4) (кофактор окисления фенилаланина ) при приеме внутрь может снизить уровень этой аминокислоты в крови у некоторых людей. [46] [47]

Матери

Для женщин с ФКУ для здоровья их детей важно поддерживать низкий уровень Phe до и во время беременности. [48] ​​Хотя развивающийся плод может быть только носителем гена ФКУ, внутриутробная среда может содержать очень высокий уровень фенилаланина, который может проникать через плаценту. В результате у ребенка могут развиться врожденные пороки сердца, задержка роста, микроцефалия и умственная отсталость. [49] Сами женщины, страдающие ФКУ, не подвергаются риску дополнительных осложнений во время беременности. [ нужна цитата ]

В большинстве стран женщинам с ФКУ, желающим иметь детей, рекомендуется снизить уровень фенола в крови (обычно от 2 до 6 мг/дл) до того, как они забеременеют, и тщательно контролировать его уровень на протяжении всей беременности. Это достигается путем проведения регулярных анализов крови и строгого соблюдения диеты, обычно контролируемой на ежедневной основе специалистом-диетологом по метаболическим заболеваниям. Во многих случаях, когда печень плода начинает нормально развиваться и вырабатывать ПАУ, уровень Phe в крови матери падает, что требует увеличения потребления, чтобы оставаться в безопасном диапазоне 2–6 мг/дл. В результате к концу беременности суточное потребление фена матерью может удвоиться или даже утроиться. По неофициальным данным, когда уровень Phe в крови матери падает ниже 2 мг/дл, у матери могут возникнуть побочные эффекты, включая головные боли, тошноту, выпадение волос и общее недомогание. Когда низкие уровни фенилаланина поддерживаются на протяжении всей беременности, нет повышенного уровня риска врожденных дефектов по сравнению с ребенком, рожденным от матери, не болеющей ФКУ. [50]

Эпидемиология

Среднее количество новых случаев ФКУ варьируется в разных популяциях людей. Представители европеоидной расы в США заболевают в среднем у 1 из 10 000. [57] В Турции самый высокий зарегистрированный показатель в мире: 1 на 2600 рождений, в то время как в таких странах, как Финляндия и Япония, показатели крайне низкие: менее одного случая ФКУ на 100 000 рождений. Исследование, проведенное в Словакии в 1987 году, сообщает о чрезвычайно высокой частоте заболеваемости фенилкетонурией среди цыган (один случай на 40 рождений) из-за обширного инбридинга. [58] Это наиболее распространенная проблема метаболизма аминокислот в Соединенном Королевстве. [ нужна цитата ]

История

До того, как были поняты причины ФКУ, ФКУ вызывала тяжелую инвалидность у большинства людей, унаследовавших соответствующие мутации. У писательницы Перл С. Бак, лауреата Нобелевской и Пулитцеровской премий , была дочь по имени Кэрол, которая жила с ФКУ до того, как стало доступно лечение, и написала отчет о его эффектах в книге под названием « Ребенок, который никогда не рос». [59] Многие нелеченные пациенты с ФКУ, родившиеся до широко распространенного скрининга новорожденных, все еще живы, в основном в домах/учреждениях для иждивенцев. [60]

Фенилкетонурия была открыта норвежским врачом Иваром Асбьёрном Фёллингом в 1934 году [61] , когда он заметил, что гиперфенилаланинемия (ГФА) связана с умственной отсталостью. В Норвегии это заболевание известно как болезнь Фёллинга, по имени его первооткрывателя. [62] Фёллинг был одним из первых врачей, применивших подробный химический анализ для изучения болезней.

В 1934 году в Rikshospitalet Фёллинг увидел молодую женщину по имени Боргни Эгеланд. У нее было двое детей, Лив и Даг, которые при рождении были нормальными, но впоследствии у них развилась умственная отсталость. Когда Дагу было около года, мать заметила сильный запах его мочи. Фёллинг получил образцы мочи детей и после многих тестов обнаружил, что веществом, вызывающим запах мочи, была фенилпировиноградная кислота. Он пришел к выводу, что у детей наблюдался избыток фенилпировиноградной кислоты в моче, состояние, которое получило название фенилкетонурия (ФКУ). [19]

Его тщательный анализ мочи двух больных братьев и сестер побудил его попросить многих врачей недалеко от Осло проверить мочу других больных пациентов. Это привело к открытию того же вещества, которое он обнаружил у восьми других пациентов. Он провел тесты и обнаружил реакции, приводящие к образованию бензальдегида и бензойной кислоты , что привело его к выводу, что это соединение содержит бензольное кольцо. Дальнейшие испытания показали, что температура плавления такая же, как у фенилпировиноградной кислоты , что указывало на то, что вещество находилось в моче. [63]

В 1954 году Хорст Бикель , Эвелин Хикманс и Джон Джеррард опубликовали статью, в которой описывалось, как они создали диету с низким содержанием фенилаланина и выздоровели. [64] Бикель, Джеррард и Хикманс были награждены медалью Джона Скотта в 1962 году за свое открытие. [64]

ФКУ была первым заболеванием, которое рутинно диагностировали посредством широкомасштабного скрининга новорожденных . Роберт Гатри представил скрининговый тест новорожденных на ФКУ в начале 1960-х годов. [65] Поскольку было известно, что фенилкетонурия может быть обнаружена до того, как симптомы станут очевидными и начнется лечение, скрининг был быстро принят во всем мире. Ирландия была первой страной, которая ввела национальную программу скрининга в феврале 1966 года, [66] Австрия также начала скрининг в 1966 году [67] , а Англия — в 1968 году. [68]

В 2017 году были опубликованы Европейские рекомендации. [69] К их проведению призвали организации пациентов, такие как Европейское общество фенилкетонурии и родственных заболеваний, трактуемых как фенилкетонурия . [70] [71] Они получили некоторую критику. [72]

Этимология и произношение

Слово фенилкетонурия использует сочетание форм фенил + кетон + -урия ; произносится / ˌ f iː n aɪ l ˌ k iː t ə ˈ nj ʊər i ə , ˌ f ɛ n -, - n ɪ l -, - n əl -, - t oʊ -/ [73] [74] .

Исследовать

Другие методы лечения находятся в стадии изучения, включая генную терапию .

BioMarin проводит клинические испытания по изучению PEG-PAL (ПЭГилированная рекомбинантная фенилаланин-аммиаклиаза или PAL) — фермент-заместительной терапии, при которой недостающий фермент ФАГ заменяется аналогичным ферментом, который также расщепляет Phe. По состоянию на 2015 год PEG-PAL находился на второй фазе клинической разработки [75] , но клиническая разработка была приостановлена ​​в сентябре 2021 года. В феврале 2022 года FDA опубликовало заявление, требующее дополнительных данных доклинических исследований для оценки онкогенного риска, возникающего в результате применения PEG-PAL. -PAL-процедуры. [76]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abcdefghijklmnop «фенилкетонурия». Домашний справочник по генетике . 8 сентября 2016 г. Архивировано из оригинала 27 июля 2016 г. Проверено 12 сентября 2016 г.
  2. ^ abcdefg «Каковы общие методы лечения фенилкетонурии (ФКУ)?». НИЧД . 23 августа 2013 г. Архивировано из оригинала 5 октября 2016 года . Проверено 12 сентября 2016 г.
  3. ^ abc Аль Хафид Н., Христодулу Дж. (октябрь 2015 г.). «Фенилкетонурия: обзор текущих и будущих методов лечения». Трансляционная педиатрия . 4 (4): 304–17. doi : 10.3978/j.issn.2224-4336.2015.10.07. ПМЦ 4728993 . ПМИД  26835392. 
  4. ^ abc «Сообщения в прессе - FDA одобряет новый метод лечения фенилкетонурии, редкого и серьезного генетического заболевания». www.fda.gov . Проверено 9 декабря 2018 г.
  5. ^ abcde «Заявление конференции по выработке консенсуса Национальных институтов здравоохранения Фенилкетонурия: скрининг и лечение». НИЧД . 16–18 октября 2000 г. Архивировано из оригинала 5 октября 2016 г. Проверено 12 сентября 2016 г.
  6. ^ аб Бернштейн Л.Е., Рор Ф., Хелм-младший (2015). Управление питанием при наследственных метаболических заболеваниях: уроки Метаболического университета. Спрингер. п. 91. ИСБН 9783319146218. Архивировано из оригинала 11 сентября 2017 г.
  7. ^ Кэннон Хомаи С., Бароне Х., Клеппе Р., Бетари Н., Рейф А., Хаавик Дж. (ноябрь 2021 г.). «Симптомы СДВГ при нейрометаболических заболеваниях: основные механизмы и клинические последствия». Неврологические и биоповеденческие обзоры . 132 : 838–856. doi : 10.1016/j.neubiorev.2021.11.012 . PMID  34774900. S2CID  243983688.
  8. ^ Маркданте К., Клигман Р.М. (2014). Нельсон Основы педиатрии (7-е изд.). Elsevier Науки о здоровье. п. 150. ИСБН 9780323226981. Архивировано из оригинала 11 сентября 2017 г.
  9. ^ Кальтер Х (2010). Тератология в двадцатом веке плюс десять. Springer Science & Business Media. стр. 89–92. ISBN 9789048188208. Архивировано из оригинала 11 сентября 2017 г.
  10. ^ Мартинес М., Хардинг К.О., Шванк Г., Тони Б. (январь 2024 г.). «Состояние генной терапии фенилкетонурии на 2023 год». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 47 (1): 80–92. дои : 10.1002/jimd.12651. ISSN  0141-8955. PMC  10764640. PMID  37401651.
  11. ^ «Тест на фенилкетонурию (ФКУ)» . ХелсЛинк БК . Архивировано из оригинала 17 мая 2018 года . Проверено 28 августа 2020 г.
  12. ^ Берри С.А., Браун С., Грант М., Грин К.Л., Юрецки Е., Кох Дж., Мозли К., Сутер Р., ван Калкар СК, Уайлс Дж., Седербаум С. (август 2013 г.). «Скрининг новорожденных 50 лет спустя: проблемы доступа, с которыми сталкиваются взрослые с ФКУ». Генетика в медицине . 15 (8): 591–9. дои : 10.1038/gim.2013.10. ПМЦ 3938172 . ПМИД  23470838. 
  13. ^ «Фенилкетонурия (ФКУ)» . Сеть Мадриэлла Доула . Сеть Мадриэлла. 14 октября 2016 г. Проверено 11 апреля 2021 г.
  14. ^ «Фенилкетонурия». МаркерБД . Исследовательская группа Уишарта . Проверено 11 апреля 2021 г.
  15. ^ Бертон Б.К., Джонс К.Б., Седербаум С., Рор Ф., Вайсбрен С., Ирвин Д.Э. и др. (2018). «Распространенность коморбидных состояний среди взрослых пациентов с диагнозом фенилкетонурия». Мол Генет Метаб . 125 (3): 228–234. дои : 10.1016/j.ymgme.2018.09.006 . ПМИД  30266197.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  16. ^ Трефц К.Ф., Мунтау А.К., Кольшин К.М., Альтеверс Дж., Джейкоб С., Браун С. и др. (2019). «Клиническое бремя болезней у пациентов с фенилкетонурией (ФКУ) и связанными с ней сопутствующими заболеваниями - ретроспективное исследование данных о выплатах по медицинскому страхованию в Германии». Orphanet J Редкий дис . 14 (1): 181. doi : 10.1186/s13023-019-1153-y . ПМК 6647060 . ПМИД  31331350. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  17. ^ «Фенилкетонурия (ФКУ) - Симптомы и причины» . Клиника Майо . Проверено 10 марта 2020 г.
  18. ^ Джеймс В.Д., Бергер Т.Г. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Сондерс Эльзевир. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  19. ^ аб Гонсалес Дж., Уиллис М.С. (февраль 2010 г.). «Ивар Асбьёрн Фёллинг». Лабораторная медицина . 41 (2): 118–119. doi : 10.1309/LM62LVV5OSLUJOQF .
  20. ^ аб Вульф Л.И. (май 1986 г.). «Преимущество гетерозигот при фенилкетонурии». Американский журнал генетики человека . 38 (5): 773–5. ПМК 1684820 . ПМИД  3717163. 
  21. ^ Льюис Р. (1997). Генетика человека . Чикаго, Иллинойс: Wm. К. Браун. стр. 247–248. ISBN 978-0-697-24030-9.
  22. ^ Розенберг Р.Н., Барчи Р.Л. , ДиМауро С. , Прусинер С.Б. , Нестлер Э.Дж. (2003). Молекулярные и генетические основы неврологических и психиатрических заболеваний. Баттерворт-Хайнеманн. п. 820. ИСБН 9780750673600.
  23. ^ Эш К., Келсо В., Фарранд С., Панетта Дж., Фацио Т., Де Йонг Г., Уолтерфанг М. (2019). «Психиатрические и когнитивные аспекты фенилкетонурии: ограничения диеты и перспективы новых методов лечения». Передний. Психиатрия . 10 (561): 561. doi : 10.3389/fpsyt.2019.00561 . ПМК 6748028 . ПМИД  31551819. 
  24. ↑ Regier DS, Greene CL (25 июля 1993 г.). «Дефицит фенилаланингидроксилазы». Адам М.П., ​​Мирзаа Г.М., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Грипп К.В., Амемия А. (ред.). GeneReviews®. Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301677 – через PubMed.
  25. ^ де ла Парра А., Гарсия М.И., Вайсбрен С.Е., Корнехо В., Райманн Э. (декабрь 2015 г.). «Когнитивное функционирование при легкой гиперфенилаланинемии». Отчеты о молекулярной генетике и метаболизме . 5 : 72–75. дои : 10.1016/j.ymgmr.2015.10.009. ПМЦ 5471391 . ПМИД  28649547. 
  26. ^ Пиц Дж., Крайс Р., Рупп А., Маятепек Э., Рейтинг D, Боеш С., Бремер Х.Дж. (1999). «Большие нейтральные аминокислоты блокируют транспорт фенилаланина в ткани головного мозга у пациентов с фенилкетонурией». Журнал клинических исследований . 103 (8): 1169–1178. дои : 10.1172/JCI5017. ПМК 408272 . ПМИД  10207169. 
  27. ^ Эннс Г.М., Кох Р., Брамм В., Блейкли Э., Сутер Р., Юрецки Э. (1 октября 2010 г.). «Субоптимальные результаты у пациентов с ФКУ, которых лечили на ранней стадии только диетой: пересмотр доказательств». Молекулярная генетика и обмен веществ . 101 (2–3): 99–109. дои : 10.1016/j.ymgme.2010.05.017. ПМИД  20678948.
  28. ↑ Террибилли Д., Шауфельбергер М.С. (10 мая 2020 г.). «Возрастные изменения объема серого вещества головного мозга в пожилом возрасте». Нейробиология старения . 32 (2–6): 354–368. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2009.02.008. ПМК 3004040 . ПМИД  19282066. 
  29. ^ Хокс З., Худ А.М., Лерман-Синькофф Д.Б., Шимони Дж.С., Рутлин Дж., Лагони Д., Грейндж Д.К., Уайт Д.А. (01.01.2019). «Развитие белого и серого вещества мозга у детей и молодых людей с фенилкетонурией». НейроИмидж: Клинический . 23 : 101916. doi :10.1016/j.nicl.2019.101916. ISSN  2213-1582. ПМК 6627563 . ПМИД  31491833. 
  30. ^ Адлер-Абрамович Л., Вакс Л., Карни О., Трудлер Д., Магно А., Кафлиш А., Френкель Д., Газит Э. (август 2012 г.). «Сборка фенилаланина в токсичные фибриллы предполагает амилоидную этиологию фенилкетонурии». Химическая биология природы . 8 (8): 701–6. дои : 10.1038/nchembio.1002. ПМИД  22706200.
  31. ^ Сёртиз Р., Блау Н. (2000). «Нейрохимия фенилкетонурии». Европейский журнал педиатрии . 169 : С109–С113. дои : 10.1007/PL00014370. PMID  11043156. S2CID  26196359.
  32. ↑ Опладен Т., Лопес-Ласо Э (26 мая 2020 г.). «Консенсусное руководство по диагностике и лечению дефицита тетрагидробиоптерина (BH4)». Сиротский журнал редких заболеваний . 15 (1): 126. дои : 10.1186/s13023-020-01379-8 . ПМЦ 7251883 . ПМИД  32456656. 
  33. ^ Опладен Т., Лопес-Ласо Е., Кортес-Саладелафонт Е., Пирсон Т.С., Сиври Х.С., Йилдиз Ю., Ассманн Б., Куриан М.А., Леуцци В., Хилс С., Поуп С., Порта Ф., Гарсиа-Касорла А., Хонцик Т., Понс Р, Регал Л, Гоэз Х, Артуч Р, Хоффманн ГФ, Хорват Г, Тони Б, Шолль-Бюрги С, Бурлина А, Вербеек ММ, Мастранжело М, Фридман Дж, Вассенберг Т, Елч К, Кулханек Дж, Кусейри Хюбшманн О ( май 2020 г.). «Консенсусное руководство по диагностике и лечению дефицита тетрагидробиоптерина (BH4)». Сиротский журнал редких заболеваний . 15 (1): 126. дои : 10.1186/s13023-020-01379-8 . ПМЦ 7251883 . ПМИД  32456656. 
  34. ^ Михалс К., Маталон Р. (1985). «Метаболиты фенилаланина, концентрация внимания и гиперактивность». Американский журнал клинического питания . 42 (2): 361–5. дои : 10.1093/ajcn/42.2.361. ПМИД  4025205.
  35. ^ Персонал клиники Мэйо (20 декабря 2007 г.). «Фенилкетонурия (ФКУ)». Клиника Майо . Архивировано из оригинала 17 марта 2008 г. Проверено 13 марта 2008 г.
  36. ^ Сарафоглу К., Хоффманн Г.Ф., Рот К.С. (ред.). Детская эндокринология и врожденные нарушения обмена веществ . Нью-Йорк: McGraw Hill Medical. п. 26.
  37. ^ Видаман К.Ф. (1 февраля 2009 г.). «Фенилкетонурия у детей и матерей: гены, окружающая среда, поведение». Современные направления психологической науки . 18 (1): 48–52. дои : 10.1111/j.1467-8721.2009.01604.x. ISSN  0963-7214. ПМК 2705125 . ПМИД  20126294. 
  38. ^ Глава 55, страница 255. Архивировано 11 мая 2016 г. в Wayback Machine в: Берман, Ричард Э., Клигман, Роберт, Нельсон, Уолдо Э., Карен Маркданте, Дженсон, Хэл Б. (2006). Нельсон Основы педиатрии . Эльзевир/Сондерс. ISBN 978-1-4160-0159-1.
  39. ^ «Продукты с самым высоким содержанием фенилаланина» . self.com . Архивировано из оригинала 5 мая 2015 г.
  40. ^ «CFR - Свод федеральных правил, Раздел 21, Часть 172: Пищевые добавки, разрешенные для прямого добавления в пищу для потребления человеком. Подчасть I - Многоцелевые добавки; Раздел 172.804 Аспартам» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 1 апреля 2018 года . Проверено 22 августа 2019 г.
  41. ^ Макдональд А., Райланс Г.В., Асплин Д., Холл С.К., Бут И.В. (1998). «Предсказывает ли одиночный фенилаланин в плазме качество контроля фенилкетонурии?». Архив болезней в детстве . 78 (2): 122–6. дои : 10.1136/adc.78.2.122. ПМК 1717471 . ПМИД  9579152. 
  42. ^ ван Спронсен FJ, де Гроот MJ, Хоксма М, Рейнгуд DJ, ван Рейн М (декабрь 2010 г.). «Большие нейтральные аминокислоты в лечении ФКУ: от теории к практике». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 33 (6): 671–6. doi : 10.1007/s10545-010-9216-1. ПМЦ 2992655 . ПМИД  20976625. 
  43. ^ ab Etzel MR (апрель 2004 г.). «Производство и применение молочных белковых фракций». Журнал питания . 134 (4): 996С–1002С. дои : 10.1093/jn/134.4.996S . ПМИД  15051860.
  44. ^ Аб ван Калкар СК, Маклеод Э.Л., Глисон С.Т., Этцель М.Р., Клейтон М.К., Вольф Дж.А., Ней Д.М. (апрель 2009 г.). «Улучшенное управление питанием фенилкетонурии за счет использования диеты, содержащей гликомакропептид по сравнению с аминокислотами». Американский журнал клинического питания . 89 (4): 1068–77. doi : 10.3945/ajcn.2008.27280. ПМЦ 2667457 . ПМИД  19244369. 
  45. ^ Маклеод Э.Л., Клейтон МК, ван Калкар СК, Ней DM (август 2010 г.). «Завтрак с гликомакропептидом по сравнению с аминокислотами подавляет уровень грелина в плазме у людей с фенилкетонурией». Молекулярная генетика и обмен веществ . 100 (4): 303–8. дои : 10.1016/j.ymgme.2010.04.003. ПМК 2906609 . ПМИД  20466571. 
  46. ^ Бертон Б.К., Кар С., Киркпатрик П. (2008). «Сапроптерин». Nature Reviews Открытие лекарств . 7 (3): 199–200. дои : 10.1038/nrd2540. S2CID  263991793.
  47. ^ Михалс-Маталон К. (февраль 2008 г.). «Сапроптерина дигидрохлорид, 6-RL-эритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптерин в лечении фенилкетонурии». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 17 (2): 245–51. дои : 10.1517/13543784.17.2.245. PMID  18230057. S2CID  207475494.
  48. ^ Ли П.Дж., Ридаут Д., Уолтер Дж.Х., Кокберн Ф. (2005). «Материнская фенилкетонурия: отчет из реестра Соединенного Королевства за 1978–97 годы». Архив болезней в детстве . 90 (2): 143–146. дои : 10.1136/adc.2003.037762. ПМК 1720245 . ПМИД  15665165. 
  49. ^ Роуз Б, Азен С, Кох Р, Маталон Р, Хэнли В, де ла Крус Ф, Трефз Ф, Фридман Э, Шифрин Х (1997). «Совместное исследование материнской фенилкетонурии (MPKUCS) у потомства: аномалии лица, пороки развития и ранние неврологические последствия». Американский журнал медицинской генетики . 69 (1): 89–95. doi :10.1002/(SICI)1096-8628(19970303)69:1<89::AID-AJMG17>3.0.CO;2-K. ПМИД  9066890.
  50. ^ lsuhsc.edu. Архивировано 8 апреля 2008 г. в Wayback Machine Genetics and Louisiana Families.
  51. ^ abcdefghijkl Williams RA, Mamotte CD, Burnett JR (февраль 2008 г.). «Фенилкетонурия: врожденная ошибка метаболизма фенилаланина». Клинический биохимик. Отзывы . 29 (1): 31–41. ПМЦ 2423317 . ПМИД  18566668. 
  52. ^ DiLella AG, Kwok SC, Ледли Ф.Д., Марвит Дж., Ву С.Л. (1986). «Молекулярная структура и полиморфная карта гена фенилаланингидроксилазы человека». Биохимия . 25 (4): 743–749. дои : 10.1021/bi00352a001. ПМИД  3008810.
  53. ^ Lee DH, Koo SK, Lee KS, Yeon YJ, Oh HJ, Kim SW, Lee SJ, Kim SS, Lee JE, Jo I, Jung SC (2004). «Молекулярная основа фенилкетонурии у корейцев». Журнал генетики человека . 49 (1): 617–621. дои : 10.1007/s10038-004-0197-5 . PMID  15503242. S2CID  21446773.
  54. ^ abcde «ФКУ: устранение пробелов в медицинской помощи» (PDF) . Проверено 28 августа 2020 г.
  55. ^ "Филиппинское общество орфанных заболеваний - Текущий реестр" . psod.org.ph. _ Архивировано из оригинала 4 января 2015 г.
  56. ^ Фенилкетонурия в eMedicine
  57. ^ Бикель, Х., Бахманн, К., Беккерс, Р., Брандт, Нью-Джерси, Клейтон, Б.Е., Коррадо, Г. и др. (1981). «Массовый неонатальный скрининг метаболических нарушений». Европейский журнал педиатрии . 137 (137): 133–139. дои : 10.1007/BF00441305. S2CID  44705699.
  58. ^ Ферак В, Сивакова Д, Сеглова З (1987). «Словенские Цигани (Румовия) – население с самым высоким коэффициентом инбридинга в Европе». Братиславские Лекарские Листы . 87 (2): 168–175.
  59. ^ Борг С, Мондо С, Местре М, Каверо I (ноябрь 1991 г.). «Никорандил: дифференциальный вклад открытия K +-каналов и стимуляции гуанилатциклазы в его вазорелаксантное действие на различные артериальные препараты, сокращающие эндотелин-1. Сравнение с априкалимом (RP 52891) и нитроглицерином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 259 (2): 526–34. ПМИД  1682478.
  60. ^ «НПКУА > Образование > О ФКУ» . npkua.org . Архивировано из оригинала 1 января 2015 г.
  61. ^ Фёллинг А (1 января 1934 г.). «Über Ausscheidung von Phenylbrenztraubensäure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillität». Zeitschrift für Physiologische Chemie Хоппе-Зейлера . 227 (1–4): 169–181. дои : 10.1515/bchm2.1934.227.1-4.169.
  62. ^ Centerwall SA, Centerwall WR (2000). «Открытие фенилкетонурии: история молодой пары, двух больных детей и ученого». Педиатрия . 105 (1 Пт 1): 89–103. дои :10.1542/педс.105.1.89. PMID  10617710. S2CID  35922780.
  63. ^ Уильямс РА, компакт-диск Мамотта, Бернетт-младший (2008). «Фенилкетонурия: врожденная ошибка метаболизма фенилаланина». Обзоры клинических биохимиков . 29 (1): 31–41. ПМЦ 2423317 . PMID  18566668. Умеренное окисление очищенного вещества привело к образованию соединения, которое пахло бензойной кислотой, что побудило Фёллинга предположить, что это соединение представляет собой фенилпировиноградную кислоту.3 Не произошло никаких изменений в температуре плавления при смешивании неизвестного соединения с фенилпировиноградной кислотой, что подтверждает Загадочным соединением на самом деле была фенилпировиноградная кислота. 
  64. ^ ab Марелин Рейнер-Кэнхэм, Джефф Рейнер-Кэнхэм (2008), «Эвелин Хикманс», « Химия была их жизнью: британские женщины-химики-пионеры», 1880–1949 , World Scientific, стр. 198, ISBN 9781908978998
  65. ^ Митчелл Дж.Дж., Тракадис Ю.Дж., Скривер CR (2011). «Дефицит фенилаланингидроксилазы». Генетика в медицине . 13 (8): 697–707. дои : 10.1097/GIM.0b013e3182141b48 . PMID  21555948. S2CID  25921607.
  66. ^ Кох Дж (1997). Роберт Гатри — история ФКУ: крестовый поход против умственной отсталости . Пасадена, Калифорния: Паб Hope. Дом. стр. 65–66. ISBN 0932727913. ОСЛК  36352725.
  67. ^ Каспер Д.К., Ратшманн Р., Мец Т.Ф., Мехтлер Т.П., Мёслингер Д., Константопулу В., Итем CB, Поллак А., Херкнер К.Р. (2010). «Национальная австрийская программа скрининга новорожденных - восьмилетний опыт масс-спектрометрии. Прошлые, настоящие и будущие цели». Венская клиническая больница . 122 (21–22): 607–613. дои : 10.1007/s00508-010-1457-3. PMID  20938748. S2CID  27643449.
  68. ^ Комровер GM, Сардхарвалла IB, Фаулер Б, Мост C (1979). «Региональная программа скрининга Манчестера: 10-летнее упражнение по уходу за пациентами и семьями». Британский медицинский журнал . 2 (6191): 635–638. дои : 10.1136/bmj.2.6191.635. ПМК 1596331 . ПМИД  497752. 
  69. ^ ван Вегберг AM, Макдональд А, Аринг К, Беланжер-Кинтана А, Блау Н, Бош AM, Бурлина А, Кампистол Дж, Фейе Ф, Гижевска М, Уйбрегтс СК, Кирни С, Леуцци В, Майо Ф, Мунтау AC, ван Рейн М., Трефз Ф., Уолтер Дж. Х., ван Спронсен Ф. Дж. (октябрь 2017 г.). «Полные европейские рекомендации по фенилкетонурии: диагностика и лечение». Сиротский журнал редких заболеваний . 12 (1): 162. дои : 10.1186/s13023-017-0685-2 . ПМЦ 5639803 . ПМИД  29025426. 
  70. ^ "Консенсусный документ - ЕСПКУ" . ЭСПКУ . Проверено 23 ноября 2018 г.
  71. ^ Хагедорн Т.С., ван Беркель П., Хаммершмидт Г., Лготакова М., Салудес Р.П. (декабрь 2013 г.). «Требования к минимальному стандарту лечения фенилкетонурии: точка зрения пациентов». Сиротский журнал редких заболеваний . 8 (1): 191. дои : 10.1186/1750-1172-8-191 . ПМЦ 3878574 . ПМИД  24341788. 
  72. ^ Бургард П., Ульрих К., Бальхаузен Д., Хеннерманн Дж.Б., Холлак CE, Лангевельд М., Каралл Д., Константопулу В., Майер Э.М., Ланг Ф., Лахманн Р., Мерфи Э., Гарбаде С., Хоффманн Г.Ф., Кёлькер С., Линднер М., Зшоке J (сентябрь 2017 г.). «Проблемы европейских рекомендаций по фенилкетонурии». «Ланцет». Диабет и эндокринология . 5 (9): 681–683. дои : 10.1016/S2213-8587(17)30201-2 . ПМИД  28842158.
  73. ^ «Фенилкетонурия». Словарь Merriam-Webster.com .
  74. ^ «Фенилкетонурия». Британский словарь английского языка Lexico . Издательство Оксфордского университета . Архивировано из оригинала 5 августа 2020 г.
  75. ^ «BioMarin: Трубопровод: Обзор трубопровода: BMN 165 для ФКУ» . bmrn.com . Архивировано из оригинала 1 января 2015 г.
  76. ^ «BioMarin предоставляет обновленную информацию о прогрессе в программах генной терапии» . БиоМарин Инвесторы . Проверено 4 сентября 2023 г.

Внешние ссылки