Общие побочные эффекты включают головную боль, тошноту , образование синяков, зуд и изжогу . [9] Более серьезные побочные эффекты включают кровотечение и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру . [9] Хотя нет никаких доказательств вреда от использования во время беременности , такое использование недостаточно изучено. [3] Клопидогрель относится к тиенопиридиновому классу антиагрегантов. [9] Он действует путем необратимого ингибирования рецептора P2Y 12 на тромбоцитах . [9]
Клопидогрел используется для профилактики сердечного приступа и инсульта у людей, которые входят в группу высокого риска этих событий, в том числе у лиц с инфарктом миокарда в анамнезе и другими формами острого коронарного синдрома , инсульта, а также у лиц с заболеванием периферических артерий .
Обратился за лечением по поводу инфаркта миокарда с подъемом ST [14] , в том числе
Нагрузочная доза , вводимая перед чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) с последующим полным годом лечения для тех, кто получает сосудистый стент.
Нагрузочная доза, введенная перед фибринолитической терапией, продолжалась не менее 14 дней.
Включая ударную дозу и поддерживающую терапию у тех, кто получает ЧКВ и не переносит терапию аспирином.
Поддерживающая терапия на срок до 12 месяцев у пациентов со средним и высоким риском, для которых выбрана стратегия неинвазивного лечения.
У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца лечение клопидогрелом описывается как «разумный» вариант монотерапии у тех, кто не переносит аспирин, равно как и лечение клопидогрелом в сочетании с аспирином у некоторых пациентов с высоким риском. [16]
Его также используют наряду с ацетилсалициловой кислотой (АСК, аспирином) для профилактики тромбозов после установки коронарного стента [17] или в качестве альтернативного антиагрегантного препарата для людей с непереносимостью аспирина. [18] Он доступен в виде комбинации с фиксированной дозой. [19]
Мета-анализ показал, что польза клопидогреля как антитромбоцитарного препарата в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта составляет 25% у курильщиков и незначительную (8%) польза у некурящих. [20]
Терапевтические рекомендации, основанные на консенсусе, также рекомендуют использовать клопидогрел вместо аспирина (АСК) для антиагрегантной терапии у людей с язвой желудка в анамнезе, поскольку ингибирование синтеза простагландинов АСК может усугубить это состояние. Однако у людей с зажившими язвами, вызванными АСК, у тех, кто получал АСК в сочетании с ингибитором протонной помпы (ИПП) эзомепразолом , наблюдалась меньшая частота рецидивирующих язвенных кровотечений, чем у тех, кто получал клопидогрель. [21] Однако профилактика ингибиторами протонной помпы вместе с клопидогрелом после острого коронарного синдрома может увеличить неблагоприятные сердечные исходы, возможно, из-за ингибирования CYP2C19 , который необходим для превращения клопидогреля в его активную форму. [22] [23] [24] Европейское агентство по лекарственным средствам опубликовало публичное заявление о возможном взаимодействии клопидогрела и ингибиторов протонной помпы. [25] Однако некоторые кардиологи выразили обеспокоенность тем, что исследования, на которых основаны эти предупреждения, имеют множество ограничений и что неясно, реально ли взаимодействие между клопидогрелом и ингибиторами протонной помпы. [26]
Побочные эффекты
Серьезные побочные реакции , связанные с терапией клопидогрелом, включают:
Кровотечение . Ежегодная частота кровотечений может увеличиваться при одновременном применении с аспирином . [28]
В исследовании CURE люди с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST получали аспирин плюс клопидогрель или плацебо и находились под наблюдением в течение одного года. Были отмечены следующие показатели больших кровотечений: [6]
В исследовании CAPRIE сравнивали монотерапию клопидогрелом и монотерапию аспирином в течение 1,6 лет у людей, недавно перенесших инсульт или сердечный приступ. В этом исследовании наблюдалась следующая частота кровотечений. [6]
В исследовании CAPRIE зуд был единственным побочным эффектом, который чаще наблюдался при приеме клопидогреля, чем при приеме аспирина. В группе CURE не было различий в частоте нежелательных явлений без кровотечений. [6]
Клопидогрел обычно имеет низкий потенциал взаимодействия с другими фармацевтическими препаратами. Сочетание с другими препаратами, влияющими на свертываемость крови, такими как аспирин , гепарины и тромболитики , не выявило значимого взаимодействия. Напроксен действительно повышал вероятность скрытого желудочно-кишечного кровотечения , как и другие нестероидные противовоспалительные препараты . Поскольку клопидогрел метаболизируется ферментом печени CYP2C19 , в клеточных моделях было высказано предположение, что он может повышать уровни в плазме крови других препаратов, которые метаболизируются этим ферментом, таких как фенитоин и толбутамид . Клинические исследования показали, что этот механизм не имеет значения для практических целей. [29]
Клопидогрель – это пролекарство , которое метаболизируется в печени до активной формы. Активная форма специфически и необратимо ингибирует подтип P2Y12 рецептора ADP , который важен для активации тромбоцитов и возможного перекрестного связывания белком фибрином . [35]
Фармакокинетика и метаболизм
После повторного перорального приема 75 мг клопидогрела (основания) концентрации исходного соединения в плазме, которое не оказывает ингибирующего тромбоциты эффекта, очень низкие и, как правило, находятся ниже предела количественного определения (0,258 мкг/л) в течение двух часов. после дозирования. [ нужна медицинская ссылка ]
Клопидогрель является пролекарством , которое активируется в два этапа: сначала ферментами CYP2C19 , CYP1A2 и CYP2B6 , затем CYP2C19, CYP2C9 , CYP2B6 и CYP3A . [35] Из-за открытия тиофенового кольца химическая структура активного метаболита имеет три места, которые являются стереохимически значимыми, что составляет в общей сложности восемь возможных изомеров. Это: стереоцентр при С4 (присоединенный к тиоловой группе —SH), двойная связь при С3—С16 и исходный стереоцентр при С7. Только одна из восьми структур является активным антиагрегантным препаратом. Он имеет следующую конфигурацию: Z- конфигурация при двойной связи C3—C16, исходная S- конфигурация при C7, [36] и, хотя стереоцентр при C4 не может быть определен напрямую, поскольку тиоловая группа слишком реакционноспособна, работать с активной метаболит родственного препарата прасугрел предполагает, что R -конфигурация группы C4 имеет решающее значение для P2Y 12 и ингибирующей тромбоциты активности. [ нужна медицинская ссылка ]
Активный метаболит имеет период полувыведения примерно от 0,5 до 1,0 часа и действует путем образования дисульфидного мостика с АДФ-рецептором тромбоцитов. Пациенты с вариантным аллелем CYP2C19 в 1,5–3,5 раза чаще умирают или имеют осложнения, чем пациенты с высокофункциональным аллелем. [37] [38] [39]
После перорального приема клопидогреля, меченного 14 С, у людей около 50% выводится с мочой и 46% с калом в течение пяти дней после приема. [9]
Влияние пищи. Прием клопидогрела бисульфата во время еды существенно не изменял биодоступность клопидогреля , оцениваемую по фармакокинетике основного циркулирующего метаболита.
Всасывание и распределение. Клопидогрел быстро всасывается после перорального приема повторных доз 75 мг клопидогреля (основа), при этом пиковые уровни в плазме (около 3 мг/л) основного циркулирующего метаболита наблюдаются примерно через час после приема. Фармакокинетика основного циркулирующего метаболита линейна (концентрации в плазме повышаются пропорционально дозе) в диапазоне доз клопидогрела от 50 до 150 мг. Абсорбция составляет не менее 50%, исходя из выведения с мочой метаболитов, связанных с клопидогрелем.
Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо in vitro связываются с белками плазмы человека (98% и 94% соответственно). Связывание не насыщается in vitro до концентрации 110 мкг/мл.
Метаболизм и выведение. In vitro и in vivo клопидогрель подвергается быстрому гидролизу до производного карбоновой кислоты . В плазме и моче также наблюдается глюкуронид производного карбоновой кислоты.
CYP2C19 является важным ферментом, метаболизирующим лекарства, который катализирует биотрансформацию многих клинически полезных лекарств, включая антидепрессанты, барбитураты, ингибиторы протонной помпы, а также противомалярийные и противоопухолевые препараты. Клопидогрель – один из препаратов, метаболизирующихся этим ферментом. [9]
В 2010 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) добавило к клопидогрелю предупреждение в рамке о метаболизаторах с низким уровнем CYP2C19. [40] Люди с вариантами цитохрома P-450 2C19 (CYP2C19) имеют более низкие уровни активного метаболита клопидогрела, меньшее ингибирование тромбоцитов и в 3,58 раза больший риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, сердечный приступ и гладить; риск был наибольшим у людей со слабым метаболизмом CYP2C19. [6] [41]
Опубликованный обзор показал, что некоторые мутации генов CYP2C19 , CYP3A4 , CYP2C9 , CYP2B6 и CYP1A2 могут влиять на клиническую эффективность и безопасность лечения клопидогрелом. Например, пациенты, несущие аллели мутаций CYP2C19*2 , CYP2C19*3 , CYP2C9*2 , CYP2C9*3 и CYP2B6*5 , могут не реагировать на клопидогрел из-за выявленной у них плохой эффективности ингибирования тромбоцитов. [42]
Механизм действия
Активный метаболит клопидогрела специфически и необратимо ингибирует подтип АДФ -рецептора P2Y12 , который играет важную роль в активации тромбоцитов и возможном перекрестном сшивании белком фибрином . [35] Ингибирование тромбоцитов может наблюдаться через два часа после однократного приема клопидогреля перорально, но действие начинается медленно, поэтому, когда необходим быстрый эффект, вводится ударная доза 600 или 300 мг. [43] [ нужна полная цитата ]
Общество и культура
Экономика
Плавикс продается по всему миру почти в 110 странах, объем продаж которого в 2009 году составил 6,6 миллиардов долларов США. [44] В 2007 году это был второй самый продаваемый препарат в мире [45] , и в 2007 году его объем продолжал расти более чем на 20%. В 2008 году объем продаж составил 3,8 миллиарда долларов США. [46]
До истечения срока действия патента клопидогрель был вторым самым продаваемым препаратом в мире. В 2010 году мировые продажи компании составили более 9 миллиардов долларов США . [47]
В 2006 году дженерик клопидогреля некоторое время продавался канадской фармацевтической компанией Apotex , прежде чем постановлением суда было остановлено дальнейшее производство до разрешения дела о нарушении патентных прав, возбужденного Bristol-Myers Squibb . [48] Суд постановил, что патент Bristol-Myers Squibb действителен и обеспечивает защиту до ноября 2011 года. [49] FDA продлило патентную защиту клопидогреля на шесть месяцев, предоставив эксклюзивность, срок действия которой истекает в мае 2012 года. [50] FDA одобрены дженерики клопидогреля в мае 2012 г. [51]
Имена
Дженерик клопидогреля продается многими компаниями по всему миру под разными торговыми марками. [2]
Ветеринарное использование
Было доказано, что клопидогрел эффективен в снижении агрегации тромбоцитов у кошек, поэтому рекомендуется его использование для профилактики тромбоэмболии аорты у кошек. [52]
Рекомендации
^ «Клопидогрел». Лексико-словари . Архивировано из оригинала 25 октября 2019 года . Проверено 26 октября 2019 г.
^ abcd «Международные торговые марки клопидогреля». Наркотики.com. Архивировано из оригинала 1 апреля 2017 года . Проверено 1 апреля 2017 г.
^ ab «Использование клопидогрела (плавикса) во время беременности». Наркотики.com . Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Проверено 14 декабря 2016 г.
^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
^ «Краткий обзор характеристик продукта Плавикс (SmPC)» . (эмс) . 23 января 2023 г. Проверено 15 января 2024 г.
^ abcdefg «Таблетка бисульфата плавикс-клопидогреля, покрытая пленочной оболочкой». ДейлиМед . Партнерство Bristol-Myers Squibb и Sanofi Pharmaceuticals. 17 мая 2019 г. Архивировано из оригинала 4 августа 2020 г. . Проверено 26 декабря 2019 г.
^ «Таблетка плавикс-клопидогреля, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . 22 сентября 2022 г. Проверено 15 января 2024 г.
^ abcdefghijklm «Бисульфат клопидогреля». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Открытие аналоговых лекарств. Джон Уайли и сыновья. п. 453. ИСБН9783527607495. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года.
^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарств на 2023 г.: веб-приложение A: Типовой список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2023.02.
^ «300 лучших 2021 года». КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
^ «Клопидогрел - Статистика использования лекарств» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
^ О'Гара П.Т., Кушнер Ф.Г., Ашейм Д.Д., Кейси Д.Е., Чунг М.К., де Лемос Дж.А. и др. (Январь 2013). «Руководство ACCF/AHA 2013 г. по лечению инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST: отчет Фонда Американского колледжа кардиологов / Целевой группы Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям». Варенье. Колл. Кардиол . 61 (4): е78–140. дои : 10.1016/j.jacc.2012.11.019 . ПМИД 23256914.
^ Джнейд Х., Андерсон Дж.Л., Райт Р.С., Адамс К.Д., Бриджес С.Р., Кейси Д.Э. и др. (август 2012 г.). «Специальное обновление рекомендаций ACCF/AHA 2012 г. по ведению пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (обновление рекомендаций 2007 г. и замена целевого обновления 2011 г.): отчет Фонда Американского колледжа кардиологов/Американский Рабочая группа Ассоциации кардиологов по практическим рекомендациям». Тираж . 126 (7): 875–910. дои : 10.1161/CIR.0b013e318256f1e0 . ПМИД 22800849.
^ Фин С.Д., Гардин Дж.М., Абрамс Дж., Берра К., Бланкеншип Дж.К., Даллас AP и др. (декабрь 2012 г.). «Руководство ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS 2012 г. по диагностике и ведению пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца: краткое изложение: отчет целевой группы Фонда Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. и Американский колледж врачей, Американская ассоциация торакальной хирургии, Ассоциация медсестер по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, Общество сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств и Общество торакальных хирургов». Тираж . 126 (25): 3097–137. дои : 10.1161/CIR.0b013e3182776f83 . ПМИД 23166210.
^ Ганье Дж., Быков К., Чоудри Н.К., Туми Т.Дж., Коннолли Дж.Г., Аворн Дж. (17 сентября 2013 г.). «Влияние курения на сравнительную эффективность антиагрегантов: систематический обзор, метаанализ и непрямое сравнение». BMJ (Клинические исследования под ред.) . 347 : ф5307. дои : 10.1136/bmj.f5307 . ПМЦ 3775704 . ПМИД 24046285.
^ Чан Ф.К., Чинг Дж.Ю., Хунг Л.К., Вонг В.В., Люн В.К., Кунг Н.Н. и др. (2005). «Клопидогрел по сравнению с аспирином и эзомепразолом для предотвращения рецидивирующих язвенных кровотечений». Н. англ. Дж. Мед . 352 (3): 238–44. doi : 10.1056/NEJMoa042087 . ПМИД 15659723.
^ Хо П.М., Мэддокс Т.М., Ван Л., Фин С.Д., Джесси Р.Л., Петерсон Э.Д. и др. (2009). «Риск неблагоприятных исходов, связанных с одновременным применением клопидогрела и ингибиторов протонной помпы после острого коронарного синдрома». Журнал Американской медицинской ассоциации . 301 (9): 937–44. дои : 10.1001/jama.2009.261 . ПМИД 19258584.
^ Стокл К.М., Ле Л., Захарян А., Харада А.С., Солоу Б.К., Аддиего Дж.Э. и др. (апрель 2010 г.). «Риск повторной госпитализации пациентов, принимающих клопидогрел с ингибитором протонной помпы» (PDF) . Arch Intern Med . 170 (8): 704–10. doi : 10.1001/archinternmed.2010.34 . ISSN 1538-3679. PMID 20421557. Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года.
^ Уотион Н. «Публичное заявление о возможном взаимодействии клопидогреля и ингибиторов протонной помпы» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 6 февраля 2011 года . Проверено 31 марта 2011 г.
^ Хьюз С. «EMEA предупреждает о возможном взаимодействии клопидогрела и ИПП, но есть ли на самом деле проблема?». Архивировано из оригинала 22 мая 2013 года . Проверено 31 марта 2011 г.
^ Закария А., Бандаренко Н., Пандей Д.К., Ауэрбах А., Райш Д.В., Ким Б. и др. (2004). «ТТП, связанная с клопидогрелом: обновленная информация об усилиях по фармаконадзору, проводимых независимыми исследователями, фармацевтическими поставщиками и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами». Гладить . 35 (2): 533–8. дои : 10.1161/01.STR.0000109253.66918.5E . ПМИД 14707231.
^ Динер Х.К., Богуславский Дж., Брасс Л.М., Чимминиелло С., Чиба Л., Касте М. и др. (2004). «Аспирин и клопидогрель по сравнению с клопидогрелом в чистом виде после недавнего ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки у пациентов высокого риска (MATCH): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Ланцет . 364 (9431): 331–7. дои : 10.1016/S0140-6736(04)16721-4. PMID 15276392. S2CID 9874277.
^ аб Ясек, W, изд. (2007). Австрийский Кодекс (на немецком языке) (62-е изд.). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. стр. 6526–7. ISBN978-3-85200-181-4.
↑ DeNoon DJ (23 февраля 2016 г.). «FDA предупреждает пациентов с плавиксом о лекарственном взаимодействии». ВебМД . Архивировано из оригинала 23 февраля 2016 года . Проверено 23 ноября 2009 г.
^ «Консультации для общественного здравоохранения: обновленная информация о безопасности лекарственного взаимодействия между бисульфатом клопидогреля (продаваемым как плавикс) и омепразолом (продаваемым как Prilosec и Prilosec OTC)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 17 ноября 2009 года. Архивировано из оригинала 29 декабря 2009 года . Проверено 13 марта 2010 г.
^ Фархат Н., Хаддад Н., Криспо Дж., Биркетт Н., Макнейр Д., Момоли Ф. и др. (февраль 2019 г.). «Тенденции в одновременном лечении клопидогрелом и ингибиторами протонной помпы у стационарных пациентов с ОКС, 2000-2016 гг.». Евро. Дж. Клин. Фармакол . 75 (2): 227–235. дои : 10.1007/s00228-018-2564-8. PMID 30324301. S2CID 53085923.
^ Джон Дж., Коши С.К. (2012). «Современные пероральные антиагреганты: обновленная информация о прасугреле». Журнал Американского совета семейной медицины . 25 (3): 343–349. дои : 10.3122/jabfm.2012.03.100270 . ПМИД 22570398.
^ abc Cattaneo M (март 2012 г.). «Вариабельность ответа на клопидогрел: является ли правильное решение индивидуальным лечением, основанным на лабораторных исследованиях?». Журнал тромбозов и гемостаза . 10 (3): 327–36. дои : 10.1111/j.1538-7836.2011.04602.x . PMID 22221409. S2CID 34477003.
^ аб Перейло Дж. М., Мафту М., Андриу А., Узабиага М.Ф., Федели О., Сави П. и др. (2002). «Структура и стереохимия активного метаболита клопидогрела». Метаб. препарата. Диспос . 30 (11): 1288–95. дои : 10.1124/dmd.30.11.1288. PMID 12386137. S2CID 2493588.
^ Мега Дж.Л., Клоуз С.Л., Вивиотт С.Д., Шен Л., Хокетт Р.Д., Брандт Дж.Т. и др. (январь 2009 г.). «Полиморфизмы цитохрома p-450 и реакция на клопидогрел». Медицинский журнал Новой Англии . 360 (4): 354–62. doi : 10.1056/NEJMoa0809171 . ПМИД 19106084.
^ Саймон Т., Верстюфт С., Мэри-Краузе М., Кутейне Л., Друэ Э., Менево Н. и др. (январь 2009 г.). «Генетические детерминанты ответа на клопидогрель и сердечно-сосудистые события». Медицинский журнал Новой Англии . 360 (4): 363–75. doi : 10.1056/NEJMoa0808227 . ПМИД 19106083.
^ Колле Дж.П., Юло Дж.С., Пенья А., Виллар Э., Эстев Дж.Б., Сильвен Дж. и др. (январь 2009 г.). «Полиморфизм цитохрома P450 2C19 у молодых пациентов, получавших клопидогрел после инфаркта миокарда: когортное исследование». Ланцет . 373 (9660): 309–17. дои : 10.1016/S0140-6736(08)61845-0. PMID 19108880. S2CID 22405890.
^ ab «Объявление о безопасности: снижение эффективности плавикса у пациентов с плохим метаболизмом». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 3 августа 2017 г. Архивировано из оригинала 15 марта 2010 г.
^ «Сообщение FDA о безопасности лекарств: снижение эффективности плавикса (клопидогреля) у пациентов с плохим метаболизмом препарата» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 28 июня 2019 года. Архивировано из оригинала 18 июня 2019 года . Проверено 30 января 2022 г.
^ Алькаттан А, Альсаламин Е (июнь 2021 г.). «Полиморфизмы генов, связанных с метаболическими ферментами I фазы, влияющие на клиническую эффективность и безопасность лечения клопидогрелом». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 17 (6): 685–95. дои : 10.1080/17425255.2021.1925249. PMID 33931001. S2CID 233470717.
^ Информация для потребителей клопидогреля Мультума
^ «Новые продукты и рынки способствуют росту в 2005 году». ИМС Здоровье . Архивировано из оригинала 3 июня 2008 года . Проверено 2 марта 2009 г.
^ «Десять лучших мировых продуктов – 2007 г.» (PDF) . ИМС Здоровье . 26 февраля 2008 г. Архивировано (PDF) из оригинала 25 февраля 2011 г. . Проверено 2 марта 2009 г.
^ «Подробная информация о плавиксе». Архивировано из оригинала 14 августа 2014 года.[ нужна проверка ]
^ Тополь Э.Дж., Шорк, Нью-Джерси (январь 2011 г.). «Катапультирование фармакогеномики клопидогреля вперед». Природная медицина . 17 (1): 40–41. дои : 10.1038/nm0111-40. PMID 21217678. S2CID 32083067.
^ «Предварительный судебный запрет против Apotex оставлен в силе по апелляции» (пресс-релиз). Бристол-Майерс Сквибб. 8 декабря 2006 г. Архивировано из оригинала 14 апреля 2014 г. Проверено 14 марта 2010 г.
^ «Судья США поддержал патент Бристоль, Санофи на плавикс» . Рейтер. 19 июня 2007 года. Архивировано из оригинала 20 мая 2011 года . Проверено 5 сентября 2007 г.
^ «FDA продлило Плавиксу на 6 месяцев: срок действия патента истекает 17 мая 2012 г.» . 26 января 2011 г. Архивировано из оригинала 12 октября 2011 г. Проверено 12 января 2012 г.
^ «FDA одобряет генерические версии препарата для разжижения крови Плавикс» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 17 мая 2012 г. Архивировано из оригинала 11 марта 2016 г.
^ Хоган Д.Ф., Эндрюс Д.А., Грин Х.В., Тэлботт К.К., член парламента Уорда, Кэллоуэй Б.М. (2004). «Антиагрегантные эффекты и фармакодинамика клопидогреля у кошек». J Am Vet Med Assoc . 225 (9): 1406–1411. дои : 10.2460/javma.2004.225.1406 . ПМИД 15552317.
дальнейшее чтение
Дин Л. (2012). «Терапия клопидогрелом и генотип CYP2C19». В Пратт В.М., МакЛеод Х.Л., Рубинштейн В.С. и др. (ред.). Краткое изложение медицинской генетики. Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID 28520346. Идентификатор книжной полки: NBK84114.
Внешние ссылки
Патент США US 4847265A на «Правовращающий энантиомер метил альфа-5 (4,5,6,7-тетрагидро (3,2-с) тиенопиридил)(2-хлорфенил)ацетата и содержащие его фармацевтические композиции»