stringtranslate.com

Коннексин

Коннексины ( Cx ) (TC# 1.A.24), или белки щелевых соединений , представляют собой структурно родственные трансмембранные белки, которые собираются с образованием щелевых соединений позвоночных. Совершенно другое семейство белков, иннексины , образует щелевые контакты у беспозвоночных . [1] Каждый щелевой контакт состоит из двух полуканалов, или коннексонов , которые состоят из гомо- или гетерогексамерных массивов коннексинов, причем коннексон в одной плазматической мембране стыкуется коннексон в мембране близко расположенной клетки. . Полуканал состоит из шести субъединиц коннексина, каждая из которых состоит из четырех трансмембранных сегментов. Щелевые соединения необходимы для многих физиологических процессов, таких как скоординированная деполяризация сердечной мышцы , правильное эмбриональное развитие и кондуктивный ответ в микроциркуляторном русле. Коннексины также обладают независимыми от канала функциями, связанными с цитоскелетом и миграцией клеток. [2] По этим причинам мутации в генах, кодирующих коннексин, могут привести к функциональным аномалиям и аномалиям развития.

Номенклатура

Коннексины обычно называют в соответствии с их молекулярной массой, например Cx26 представляет собой белок коннексина массой 26 кДа. Конкурирующей номенклатурой является система белков щелевых соединений , в которой коннексины сортируются по их формам α (GJA) и β (GJB), при этом дополнительные коннексины сгруппированы в группы C, D и E, за которыми следует идентификационный номер, например, GJA1 соответствует Сх43. После голосования на конференции Gap Junction Conference (2007) в Эльсиноре сообщество согласилось использовать систему номенклатуры GJ для генов, кодирующих коннексины, но пожелало сохранить номенклатуру коннексинов для кодируемых белков, используя для нумерации вес человеческого белка. ортологичных белков.

Состав

Коннексины содержат четыре высокоупорядоченных трансмембранных сегмента (TMS), в основном неструктурированные C и N цитоплазматические концы, цитоплазматическую петлю (CL) и две внеклеточные петли (EL-1) и (EL-2). Коннексины собираются в группы по шесть штук, образуя полуканалы или коннексоны, а затем два полуканала объединяются, образуя щелевой контакт.

Доступна кристаллическая структура канала щелевого соединения, образованного человеческим Cx26 (также известным как GJB2) с разрешением 3,5 Å. [3] Карта плотности показала два трансмембранных полуканала и расположение четырех ТМС шести протомеров, образующих каждый полуканал. Полуканалы имеют положительно заряженный цитоплазматический вход, воронку, отрицательно заряженный трансмембранный путь и внеклеточную полость. Пора сужена в воронке, которая образована шестью аминоконцевыми спиралями, выстилающими стенку канала, что, таким образом, определяет ограничение размера молекул на входе в канал.

Семейство генов коннексина разнообразно: двадцать один идентифицированный член в секвенированном геноме человека и двадцать в мышином (девятнадцать из которых являются ортологичными парами). Обычно они весят от 25 до 60 кДа и имеют среднюю длину 380 аминокислот. Было обнаружено, что различные коннексины объединяются как в гомомерные, так и в гетеромерные щелевые соединения, каждый из которых может проявлять различные функциональные свойства, включая проводимость пор, селективность по размеру, селективность по заряду, стробирование по напряжению и химическое стробирование. [4]

Биосинтез и интернализация

Замечательным аспектом коннексинов является то, что они имеют относительно короткий период полураспада – всего несколько часов. [5] Результатом является наличие динамического цикла, в ходе которого коннексины синтезируются и заменяются. Было высказано предположение, что такая короткая продолжительность жизни позволяет осуществлять более тонко регулируемые физиологические процессы, например, в миометрии .

От ядра к мембране

Когда они транслируются рибосомами, коннексины встраиваются в мембрану эндоплазматического ретикулума (ЭР). [6] Именно в ЭР коннексины правильно сворачиваются, образуя две внеклеточные петли, EL-1 и EL-2. Также в ER начинается олигомеризация молекул коннексина в полуканалы, процесс, который может продолжаться и в промежуточном компартменте UR-Гольджи. [5] Расположение этих полуканалов может быть гомотипическим, гетеротипическим и комбинированным гетеротипическим/гетеромерным. После выхода из ER и прохождения через ERGIC свернутые коннексины обычно попадают в цис -сеть Гольджи. [7] Однако некоторые коннексины, такие как Cx26, могут транспортироваться независимо от аппарата Гольджи. [8] [9] [10] [11] [12]

Сборка щелевого соединения

После внедрения в плазматическую мембрану клетки полуканалы свободно диффундируют внутри липидного бислоя. [13] С помощью специфических белков, в основном кадгеринов , полуканалы способны стыковаться с полуканалами соседних клеток, образуя щелевые соединения. [14] Недавние исследования показали существование связи между слипчивыми и щелевыми соединениями, [15] предполагая более высокий уровень координации, чем считалось ранее.

Жизненный цикл и белковые ассоциации коннексинов. Коннексины синтезируются на рибосомах, связанных с ЭР, и встраиваются в ЭР котрансляционно. За этим следует олигомеризация между ЭР и транс-сетью Гольджи (в зависимости от типа коннексина) в коннексоны, которые затем доставляются к мембране через актиновые сети или сети микротрубочек. Коннексоны также могут доставляться к плазматической мембране путем прямого переноса из шероховатого ЭР. После внедрения в мембрану коннексоны могут оставаться в виде полуканалов или стыковаться с совместимыми коннексонами на соседних клетках, образуя щелевые соединения. Вновь доставленные коннексоны добавляются на периферию предварительно сформированных щелевых соединений, в то время как центральный «более старый» фрагмент щелевого соединения разрушается за счет интернализации двухмембранной структуры, называемой кольцевым соединением, в одну из двух клеток, где происходит последующее лизосомальное или протеасомное соединение. происходит деградация или, в некоторых случаях, коннексоны возвращаются в мембрану (обозначено пунктирной стрелкой). В течение своего жизненного цикла коннексины связываются с различными белками, включая (1) компоненты цитоскелета, такие как микротрубочки, актин и актин-связывающие белки α- спектрин и дребрин , (2) соединительные молекулы, включая компоненты слипчивых соединений, такие как кадгерины, α-катенин , и β-катенин , а также компоненты плотных соединений, такие как ZO-1 и ZO-2 , (3) ферменты, такие как киназы и фосфатазы, которые регулируют сборку, функцию и деградацию, и (4) другие белки, такие как кавеолин. Это изображение было подготовлено Ханаа Харири для Dbouk et al., 2009. [16]

Функция

Щелевые контакты коннексина обнаружены только у позвоночных , в то время как функционально аналогичная (но генетически неродственная) группа белков, иннексины , ответственна за щелевые соединения у беспозвоночных . Ортологи иннексина также были идентифицированы у хордовых , но они больше не способны образовывать щелевые контакты. Вместо этого каналы, образованные этими белками (называемыми паннексинами ), действуют как очень большие трансмембранные поры, соединяющие внутри- и внеклеточные отсеки.

Внутри ЦНС щелевые контакты обеспечивают электрическую связь между клетками-предшественниками, нейронами и глиальными клетками. Исследования на мышах, нокаутированных по коннексину , показали, что соединение клеток необходимо для передачи визуальных сигналов. В сетчатке уровни окружающего освещения влияют на связь клеток, обеспечиваемую каналами щелевых соединений, адаптируя зрительную функцию к различным условиям освещения. Соединение клеток регулируется несколькими механизмами, включая экспрессию коннексина. [17]

Дерок и др. . обсудили многоуровневую платформу, с помощью которой коннексины и паннексины могут влиять на следующие клеточные функции в ткани: (1) каналы щелевых соединений коннексина (GJC) обеспечивают прямую межклеточную связь малых молекул, (2) полуканалы коннексина и каналы паннексина могут способствовать к аутокринным / паракринным сигнальным путям, и (3) различные структурные домены этих белков обеспечивают независимые от каналов функции, такие как межклеточная адгезия , взаимодействие с цитоскелетом и активация внутриклеточных сигнальных путей. [18] Таким образом, коннексины и паннексины вносят многогранный вклад в развитие мозга и специфические процессы в нейро-глио-сосудистой единице, включая синаптическую передачу и пластичность, передачу сигналов глии, вазомоторный контроль, движение клеток и целостность гематоэнцефалического барьера у зрелых людей. ЦНС. [18] [2]

Специфичность субстрата

Различные коннексины могут проявлять разную специфичность в отношении растворенных веществ. Например, аденозин проходит примерно в 12 раз лучше через каналы, образованные Cx32, тогда как AMP и ADP проходят примерно в 8 раз лучше, а АТФ более чем в 300 раз лучше через каналы, образованные Cx43. Таким образом, добавление фосфата к аденозину, по-видимому, смещает его относительную проницаемость с каналов, образованных Cx32, на каналы, образованные Cx43. Это может иметь функциональные последствия, поскольку энергетический статус клетки можно контролировать посредством экспрессии коннексина и образования каналов. [19]

Транспортная реакция

Транспортная реакция, катализируемая щелевыми контактами коннексина:

Малые молекулы (цитоплазма клетки 1) ⇌ малые молекулы (цитоплазма клетки 2)

Человеческие коннексины и клиническое значение

Щелевые соединения необходимы для многих физиологических процессов, таких как скоординированная деполяризация сердечной мышцы , правильное эмбриональное развитие и кондуктивный ответ в микроциркуляторном русле. По этой причине делеция или мутация различных изоформ коннексина приводит к появлению отличительных фенотипов и патологий. [31] В то время как мутации в Cx43 в основном связаны с окулоденто-пальцевой дисплазией, мутации Cx47 связаны с болезнью Пелицеуса-Мерцбахера и лимфедемой. Мутации Cx40 в основном связаны с фибрилляцией предсердий. Мутации в Cx37 еще не описаны, но полиморфизмы гена Cx37 вовлечены в развитие артериальных заболеваний. [32] [33]

Рекомендации

  1. ^ Лодиш Х.Ф., Берк А., Мацудайра П., Кайзер К.А., Кригер М., Скотт М.П., ​​Зипурски С.Л., Дарнелл Дж. (2004). Молекулярно-клеточная биология (5-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 230–31. ISBN 0-7167-4366-3.
  2. ^ аб Мацуучи Л., Наус CC (январь 2013 г.). «Белки щелевых соединений в движении: коннексины, цитоскелет и миграция». Биохим Биофиз Акта . 1828 (1): 94–108. дои : 10.1016/j.bbamem.2012.05.014 . ПМИД  22613178.
  3. ^ Маэда С., Накагава С., Суга М., Ямасита Э., Осима А., Фудзиеси Ю., Цукихара Т. (апрель 2009 г.). «Структура канала щелевого соединения коннексина 26 при разрешении 3,5 А». Природа . 458 (7238): 597–602. Бибкод : 2009Natur.458..597M. дои : 10.1038/nature07869. ISSN  1476-4687. PMID  19340074. S2CID  4431769.
  4. ^ Аяд В.А., Локк Д., Корин IV, Харрис А.Л. (июнь 2006 г.). «Гетеромерные, но не гомомерные каналы коннексина избирательно проницаемы для инозитолфосфатов». Ж. Биол. Хим . 281 (24): 16727–39. дои : 10.1074/jbc.M600136200 . ISSN  0021-9258. ПМИД  16601118.
  5. ^ ab Laird DW (март 2006 г.). «Жизненный цикл коннексинов в здоровье и болезни». Биохим. Дж . 394 (Часть 3): 527–43. дои : 10.1042/BJ20051922. ПМК 1383703 . ПМИД  16492141. 
  6. ^ Беннетт М.В., Зукин Р.С. (февраль 2004 г.). «Электрическая связь и синхронизация нейронов в мозгу млекопитающих». Нейрон . 41 (4): 495–511. дои : 10.1016/s0896-6273(04)00043-1 . PMID  14980200. S2CID  18566176.
  7. ^ Мусил Л.С., Гуденаф Д.А. (сентябрь 1993 г.). «Мультисубъединичная сборка интегрального белка канала плазматической мембраны, коннексина щелевого соединения 43, происходит после выхода из ЭР». Клетка . 74 (6): 1065–77. дои : 10.1016/0092-8674(93)90728-9. PMID  7691412. S2CID  12169415.
  8. ^ Эванс WH, Ахмад С, Диз Дж, Джордж Ч., Кендалл Дж. М., Мартин П. Е. (1999). «Пути торговли людьми, ведущие к образованию щелевых соединений». Симпозиум 219 Фонда Novartis — Межклеточная передача сигналов, опосредованная щелевыми соединениями, в здоровье и заболеваниях . Симпозиумы Фонда Новартис. Том. 219. стр. 44–54, обсуждение 54–9. дои : 10.1002/9780470515587.ch4. ISBN 9780470515587. ПМИД  10207897.
  9. ^ Джордж CH, Кендалл JM, Эванс WH (март 1999 г.). «Пути внутриклеточного транспорта при сборке коннексинов в щелевые соединения». Ж. Биол. Хим . 274 (13): 8678–85. дои : 10.1074/jbc.274.13.8678 . ПМИД  10085106.
  10. ^ Джордж CH, Кендалл JM, Кэмпбелл AK, Эванс WH (ноябрь 1998 г.). «Химеры коннексин-экворин сообщают о цитоплазматической среде кальция по путям транспортировки, что приводит к биогенезу щелевых соединений в живых клетках COS-7». Ж. Биол. Хим . 273 (45): 29822–9. дои : 10.1074/jbc.273.45.29822 . ПМИД  9792698.
  11. ^ Мартин П.Е., Джордж Ч.С., Кастро С., Кендалл Дж.М., Кэпел Дж., Кэмпбелл А.К., Ревилла А., Баррио Л.К., Эванс У.Х. (январь 1998 г.). «Сборка химерных белков коннексин-экворин в функциональные каналы щелевых соединений. Отчет о внутриклеточной и плазматической мембранной среде кальция». Ж. Биол. Хим . 273 (3): 1719–26. дои : 10.1074/jbc.273.3.1719 . ПМИД  9430718.
  12. ^ Мартин П.Е., Эррингтон Р.Дж., Эванс WH (2001). «Сборка щелевых соединений: множественные флуорофоры коннексина идентифицируют сложные пути транспортировки». Сотовая коммуникация. Клеи . 8 (4–6): 243–8. дои : 10.3109/15419060109080731 . PMID  12064596. S2CID  3029281.
  13. ^ Томас Т., Джордан К., Симек Дж., Шао К., Джедеско С., Уолтон П., Лэрд Д.В. (октябрь 2005 г.). «Механизмы транспорта Cx43 и Cx26 к плазматической мембране и регенерации щелевых контактов». Дж. Клеточная наука . 118 (Часть 19): 4451–62. дои : 10.1242/jcs.02569. PMID  16159960. S2CID  13486416.
  14. ^ Йонген В.М., Фицджеральд DJ, Асамото М., Пикколи С., Слага Т.Дж., Грос Д., Такеичи М., Ямасаки Х (август 1991 г.). «Регуляция межклеточной коммуникации через щелевые соединения, опосредованной коннексином 43, с помощью Ca2+ в эпидермальных клетках мыши контролируется E-кадгерином». Дж. Клеточная Биол . 114 (3): 545–55. дои : 10.1083/jcb.114.3.545. ПМК 2289094 . ПМИД  1650371. 
  15. ^ Вэй CJ, Фрэнсис Р., Сюй X, Ло CW (май 2005 г.). «Коннексин43, связанный с мультибелковым комплексом, содержащим N-кадгерин, необходим для образования щелевых соединений в клетках NIH3T3» (PDF) . Ж. Биол. Хим . 280 (20): 19925–36. дои : 10.1074/jbc.M412921200 . PMID  15741167. S2CID  770387.
  16. ^ Дбук Х.А., Мру Р.М., Эль-Саббан М.Э., Талхук Р.С. (март 2009 г.). «Коннексины: множество функций, выходящих за рамки сборки каналов щелевых соединений». Сигнал сотовой связи . 7 :4. дои : 10.1186/1478-811X-7-4 . ПМК 2660342 . ПМИД  19284610. 
  17. ^ Кихара А.Х., де Кастро Л.М., Мориско А.С., Хамассаки Д.Э. (май 2006 г.). «Длительная темновая адаптация меняет экспрессию коннексина в сетчатке мыши». J Neurosci Res . 83 (7): 1331–41. дои : 10.1002/мл.20815. PMID  16496335. S2CID  2919282.
  18. ^ ab Decrock E, De Bock M, Wang N, Bultynck G, Giaume C, Naus CC, Green CR, Leybaert L (август 2015 г.). «Сигнальные пути коннексина и паннексина, архитектурный проект физиологии и патологии ЦНС?». Клетка. Мол. Наука о жизни . 72 (15): 2823–51. дои : 10.1007/s00018-015-1962-7. ISSN  1420-9071. PMID  26118660. S2CID  17170098.
  19. ^ Гольдберг Г.С., Морено А.П., Лампе П.Д. (сентябрь 2002 г.). «Щелевые соединения между клетками, экспрессирующими коннексин 43 или 32, демонстрируют обратную селективность по отношению к аденозину и АТФ». Ж. Биол. Хим . 277 (39): 36725–30. дои : 10.1074/jbc.M109797200 . ISSN  0021-9258. ПМИД  12119284.
  20. ^ ab Ароника Э, Гортер Дж.А., Янсен Г.Х., Леенстра С., Янкая Б., Трост Д. (май 2001 г.). «Экспрессия белков щелевых соединений коннексина 43 и коннексина 32 в опухолях головного мозга, связанных с эпилепсией, и в эпилептической коре головного мозга, связанной с эпилепсией». Акта Нейропатол . 101 (5): 449–59. дои : 10.1007/s004010000305. PMID  11484816. S2CID  6738913.
  21. ^ Верхёле С., ван Кемпен М.Дж., Те Вельшер П.Х., Квак Б.Р., Йонгсма Х.Дж. (май 1997 г.). «Характеристика каналов щелевых соединений в миокарде предсердий и желудочков взрослого кролика». Цирк. Рез . 80 (5): 673–81. дои : 10.1161/01.res.80.5.673. ПМИД  9130448.
  22. ^ Голлоб М.Х., Джонс Д.Л., Кран А.Д., Дэнис Л., Гонг XQ, Шао К. и др. (июнь 2006 г.). «Соматические мутации гена коннексина 40 (GJA5) при фибрилляции предсердий». Н. англ. Дж. Мед . 354 (25): 2677–88. doi : 10.1056/NEJMoa052800 . ПМИД  16790700.
  23. ↑ Мэсси, Стивен (16 января 2009 г.). Коннексины: Руководство (1-е изд.). Спрингер-Верлаг Гмбх. стр. 3–?. ISBN 978-1-934115-46-6.
  24. ^ Бейер, Эрик С.; Бертаунд, Вивиана М. (16 января 2009 г.). Коннексины: Руководство (1-е изд.). Спрингер-Верлаг Гмбх. стр. 387–417. ISBN 978-1-934115-46-6.
  25. ^ abc Авшалумова Л, Фабрикант Дж, Кориакос А (февраль 2014 г.). «Обзор кожных заболеваний, связанных с мутациями гена коннексина». Инт Дж Дерматол . 53 (2): 192–205. дои : 10.1111/ijd.12062. PMID  23675785. S2CID  205187359.
  26. ^ Фонсека ПК, Нихеи ОК, Урбан-Мальдонадо М, Абреу С, де Карвальо AC, Спрей DC, Савино В, Алвес Л.А. (июнь 2004 г.). «Характеристика коннексина 30.3 и 43 в тимоцитах». Иммунол. Летт . 94 (1–2): 65–75. doi :10.1016/j.imlet.2004.03.019. ПМИД  15234537.
  27. ^ Тай М.Х., Олсон Л.К., Мадукар Б.В., Линнинг К.Д., Ван Кэмп Л., Цао М.С., Троско Дж.Е. (январь 2003 г.). «Характеристика межклеточной коммуникации щелевых соединений в иммортализованных эпителиальных клетках протоков поджелудочной железы человека с характеристиками стволовых клеток». Поджелудочная железа . 26 (1): е18–26. дои : 10.1097/00006676-200301000-00025. PMID  12499933. S2CID  34571252.
  28. ^ Камасава Н., Сик А., Морита М., Ясумура Т., Дэвидсон К.Г., Надь Дж.И., Раш Дж.Е. (2005). «Коннексин-47 и коннексин-32 в щелевых соединениях сомат олигодендроцитов, миелиновых оболочках, паранодальных петлях и инцурах Шмидта-Лантермана: значение для ионного гомеостаза и откачивания калия». Нейронаука . 136 (1): 65–86. doi :10.1016/j.neuroscience.2005.08.027. ПМК 1550704 . ПМИД  16203097. 
  29. ^ Саргианниду I, Ан М, Энрикес А.Д., Пейнадо А., Рейнольдс Р., Абрамс С., Шерер СС, Клеопа К.А. (май 2008 г.). «Человеческие олигодендроциты экспрессируют Cx31.3: функция и взаимодействие с мутантами Cx32». Нейробиол. Дис . 30 (2): 221–33. дои : 10.1016/j.nbd.2008.01.009. ПМК 2704064 . ПМИД  18353664. 
  30. ^ Коннорс Б.В., Лонг, Массачусетс (2004). «Электрические синапсы в мозге млекопитающих». Анну. Преподобный Нейроски . 27 : 393–418. doi : 10.1146/annurev.neuro.26.041002.131128. ПМИД  15217338.
  31. ^ Пфеннигер А, Вольвенд А, Квак БР (январь 2011 г.). «Мутации в генах коннексина и болезни». Евро. Дж. Клин. Вкладывать деньги . 41 (1): 103–16. дои : 10.1111/j.1365-2362.2010.02378.x . ISSN  1365-2362. PMID  20840374. S2CID  24404442.
  32. ^ Фанг Дж.С., Берт Дж.М. (сентябрь 2022 г.). «Коннексин37 регулирует клеточный цикл в сосудистой сети». Дж. Васк Рес . 60 (2): 73–86. дои : 10.1159/000525619 . ПМИД  36067749.
  33. ^ Молика Ф, Минс М.Дж., Морель С., Квак Б.Р. (сентябрь 2014 г.). «Мутации в генах сердечно-сосудистых коннексинов». Биология клетки . 106 (9): 269–93. дои : 10.1111/boc.201400038. PMID  24966059. S2CID  10070999.

Источники

Внешние ссылки