stringtranslate.com

Корегулятор транскрипции

В молекулярной биологии и генетике корегуляторы транскрипции — это белки , которые взаимодействуют с факторами транскрипции , чтобы активировать или подавить транскрипцию определенных генов. [1] Корегуляторы транскрипции, которые активируют транскрипцию генов, называются коактиваторами , а те, которые подавляют, называются корепрессорами . Механизм действия корегуляторов транскрипции заключается в изменении структуры хроматина и, таким образом, в том, чтобы сделать связанную ДНК более или менее доступной для транскрипции. У людей известно от нескольких десятков до нескольких сотен корегуляторов, в зависимости от уровня уверенности, с которым можно охарактеризовать белок как корегулятор. [2] Один класс корегуляторов транскрипции изменяет структуру хроматина посредством ковалентной модификации гистонов . Второй класс, зависящий от АТФ, изменяет конформацию хроматина. [3]

Гистонацетилтрансферазы

Ядерная ДНК обычно плотно обмотана вокруг гистонов, что делает ДНК недоступной для общего механизма транскрипции, и, следовательно, эта тесная связь предотвращает транскрипцию ДНК. При физиологическом pH фосфатный компонент остова ДНК депротонирован , что придает ДНК чистый отрицательный заряд. Гистоны богаты остатками лизина , которые при физиологическом pH протонированы и, следовательно, заряжены положительно. Электростатическое притяжение между этими противоположными зарядами в значительной степени отвечает за прочное связывание ДНК с гистонами.

Многие коактиваторные белки обладают внутренней каталитической активностью гистонацетилтрансферазы (HAT) или привлекают другие белки с этой активностью к промоторам . Эти белки HAT способны ацетилировать аминогруппу в боковой цепи остатков лизина гистона, что делает лизин гораздо менее основным, не протонированным при физиологическом pH, и, следовательно, нейтрализует положительные заряды в гистоновых белках. Эта нейтрализация заряда ослабляет связывание ДНК с гистонами, заставляя ДНК раскручиваться от гистоновых белков и, таким образом, значительно увеличивает скорость транскрипции этой ДНК.

Многие корепрессоры могут привлекать ферменты гистондеацетилазы (HDAC) к промоторам. Эти ферменты катализируют гидролиз остатков ацетилированного лизина, восстанавливая положительный заряд гистоновых белков и, следовательно, связь между гистоном и ДНК. PELP-1 может действовать как транскрипционный корепрессор для факторов транскрипции в семействе ядерных рецепторов , таких как глюкокортикоидные рецепторы . [4]

Коактиваторы ядерных рецепторов

Ядерные рецепторы связываются с коактиваторами лиганд-зависимым образом. Общей чертой коактиваторов ядерных рецепторов является то, что они содержат один или несколько связывающих мотивов LXXLL (непрерывная последовательность из 5 аминокислот, где L = лейцин, а X = любая аминокислота), называемых NR (ядерный рецептор)-боксами. С помощью рентгеновской кристаллографии было показано, что связывающие мотивы LXXLL связываются с бороздкой на поверхности лиганд-связывающего домена ядерных рецепторов. [5] Примеры включают:

Корепрессоры ядерных рецепторов

Белки-корепрессоры также связываются с поверхностью домена связывания лиганда ядерных рецепторов, но через мотив аминокислот LXXXIXXX(I/L) (где L = лейцин, I = изолейцин и X = любая аминокислота). [7] Кроме того, компрессоры связываются преимущественно с апо (свободной от лиганда) формой ядерного рецептора (или, возможно, антагонистически связанного рецептора).

Двойная функция активатора/репрессора

АТФ-зависимые факторы ремоделирования

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Glass CK, Rosenfeld MG (2000). «Обмен корегуляторами в транскрипционных функциях ядерных рецепторов». Genes Dev . 14 (2): 121–41. doi : 10.1101/gad.14.2.121 . PMID  10652267. S2CID  12793980.
  2. ^ Schaefer U, Schmeier S, Bajic VB (январь 2011 г.). "TcoF-DB: база данных dragon для человеческих кофакторов транскрипции и белков, взаимодействующих с факторами транскрипции". Nucleic Acids Res . 39 (выпуск базы данных): D106-10. doi :10.1093/nar/gkq945. PMC 3013796. PMID  20965969 . 
  3. ^ Kingston RE, Narlikar GJ (1999). «АТФ-зависимое ремоделирование и ацетилирование как регуляторы текучести хроматина». Genes Dev . 13 (18): 2339–52. doi : 10.1101/gad.13.18.2339 . PMID  10500090.
  4. ^ ab Choi YB, Ko JK, Shin J (2004). «Транскрипционный корепрессор PELP1 рекрутирует HDAC2 и маскирует гистоны, используя два отдельных домена». J Biol Chem . 279 (49): 50930–41. doi : 10.1074/jbc.M406831200 . PMID  15456770.
  5. ^ Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, Greene GL (1998). «Структурная основа распознавания рецептора эстрогена/коактиватора и антагонизм этого взаимодействия тамоксифеном». Cell . 95 (7): 927–37. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81717-1 . PMID  9875847. S2CID  10265320.
  6. ^ Vadlamudi RK, Wang RA, Mazumdar A, Kim Y, Shin J, Sahin A, Kumar R (2001). «Молекулярное клонирование и характеристика PELP1, нового человеческого корегулятора эстрогенового рецептора альфа». J Biol Chem . 276 (41): 38272–9. doi : 10.1074/jbc.M103783200 . PMID  11481323.
  7. ^ Xu HE, Stanley TB, Montana VG, Lambert MH, Shearer BG, Cobb JE, McKee DD, Galardi CM, Plunket KD, Nolte RT, Parks DJ, Moore JT, Kliewer SA, Willson TM, Stimmel JB (2002). "Структурная основа для антагонист-опосредованного рекрутирования ядерных корепрессоров PPARalpha". Nature . 415 (6873): 813–7. Bibcode :2002Natur.415..813X. doi :10.1038/415813a. PMID  11845213. S2CID  4402122.

Внешние ссылки