Даклизумаб (торговое название Зинбрита ) представляет собой терапевтическое гуманизированное моноклональное антитело , которое применялось для лечения взрослых с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС). Даклизумаб действует путем связывания с CD25 , альфа-субъединицей рецептора IL-2 Т -клеток .
В марте 2018 года компании Biogen и Abbvie добровольно отозвали его с рынка после сообщений об аутоиммунном энцефалите в Европе. [4] [5] [3]
Даклизумаб использовался для лечения взрослых с рецидивирующими формами рассеянного склероза . [6] Его вводят подкожно. [7]
В клинических исследованиях сообщалось о снижении частоты рецидивов в годовом исчислении на 45%, а также о снижении доли пациентов с рецидивами на 41% и уменьшении количества новых поражений на 54%. [7] Кокрейновский систематический обзор 2013 года пришел к выводу, что не было достаточных доказательств для определения эффективности даклизумаба по сравнению с плацебо у людей с ремиттирующим рассеянным склерозом и, прежде чем его прекращение, необходимо изучить более длительную продолжительность лечения и последующее наблюдение. . [8]
Даклизумаб был одобрен и использовался для предотвращения острого отторжения трансплантата почки наряду с циклоспорином и кортикостероидами. [9] По этому показанию побочные эффекты с частотой не менее 10% включали бессонницу, тремор , головную боль, артериальную гипертензию , одышку , желудочно-кишечные побочные эффекты и отеки . В редких случаях препарат может вызвать тяжелую анафилаксию . [10]
В США даклизумаб (хотя он был одобрен) противопоказан людям с нарушениями функции печени, в том числе значительно повышенными уровнями печеночных ферментов ( АЛТ , АСТ ) и аутоиммунным гепатитом . [11]
Европейское агентство лекарственных средств (EMA) первоначально одобрило препарат без каких-либо противопоказаний, кроме известной гиперчувствительности [12] , но потребовало от компании Biogen внедрить руководство по управлению рисками для печени для врачей. [13] В июле 2017 года EMA выпустило предварительное противопоказание для пациентов с уже существующим заболеванием печени или нарушением функции печени. [14] Маркетинговое разрешение было отозвано в ЕС 27 марта 2018 года. Исследование EMA пришло к выводу, что препарат представляет риск серьезных и потенциально фатальных иммунных реакций, поражающих мозг, печень и другие органы. [15]
В клинических исследованиях рассеянного склероза не было случаев смерти, связанных с лечением, или повышенного риска развития рака; Побочные эффекты, которые чаще возникали при приеме даклизумаба по сравнению с интерфероном, включали инфекции (65% против 57%), кожную сыпь (37% против 19%) и осложнения со стороны печени (приблизительно 18% против 12%). [7]
Ожидается, что даклизумаб как антитело имеет очень низкий потенциал фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами. [12]
Даклизумаб блокирует рецепторы IL-2, содержащие субъединицу альфа (CD25), к которым относятся рецепторы с высоким сродством. С другой стороны, рецепторы средней аффинности состоят из двух бета-субъединиц ( CD122 ) и не подвергаются воздействию даклизумаба. Хотя точный механизм неизвестен, конечным эффектом является снижение ответов Т-клеток и увеличение количества ярких естественных клеток-киллеров CD56 . [12]
После подкожного введения однократной дозы даклизумаб имеет биодоступность около 90% и достигает максимальной концентрации в плазме крови через 5–7 дней. При приеме каждые четыре недели стабильные концентрации обнаруживаются после четвертой дозы. Ожидается, что даклизумаб, как и другие антитела, разлагается протеазами до пептидов и, наконец, аминокислот и что он не взаимодействует с ферментами печени цитохрома P450 . [12]
Биологический период полураспада составляет 21 день. Пациенты, у которых выработались антитела против даклизумаба, вывели его на 19% быстрее. [12]
Даклизумаб был создан учеными из PDL BioPharma (в то время называвшейся «Лаборатории белкового дизайна») путем гуманизации мышиного моноклонального антитела под названием anti-Tac, которое нацелено на CD25 , α-цепь рецептора IL-2; он блокирует взаимодействие IL-2 с рецептором IL-2 и предотвращает активацию Т-клеток . [16] Anti-Tac был открыт Томасом А. Вальдманном, доктором медицинских наук, руководителем отделения метаболизма Национального института рака и его командой. Они провели исследования на животных и небольшое клиническое испытание anti-Tac на людях с Т. -клеточная лейкемия с многообещающими результатами, но люди быстро выработали собственные антитела, отвергающие мышиный белок; Затем Уолдман и его коллеги обратились в лабораторию Protein Design Labs с просьбой гуманизировать антитело. [17] Затем PDL и ученые Национального института здравоохранения обратились к Roche , лидеру в области разработки трансплантационной медицины, с просьбой разработать и утвердить препарат, поскольку у PDL не было ресурсов для фактического вывода продукта на рынок. [17] В марте 2018 года препарат был снят с мирового рынка.
В декабре 1997 г. FDA одобрило даклизумаб для использования в сочетании с циклоспорином и кортикостероидами для предотвращения острого отторжения трансплантата почки; это было первое гуманизированное антитело, одобренное где-либо в мире. [18] [19] На момент запуска средняя оптовая цена препарата оценивалась в 6800 долларов США за пять доз, и предполагалось, что годовые продажи составят от 100 до 250 миллионов долларов США в течение пяти лет после запуска, и считалось, что использование препарата будет расширено для использования при трансплантации других органов. [19] Он был одобрен в Европе в 1999 году. [20]
PDL начала клинические испытания даклизумаба самостоятельно, а в сентябре 2004 г., после того как препарат показал многообещающие результаты в ходе исследования фазы II, PDL и Roche договорились расширить свои отношения, включив в него совместную разработку даклизумаба для лечения астмы и других респираторных заболеваний. [21] В августе 2005 года PDL и Biogen Idec договорились о сотрудничестве в разработке даклизумаба по показаниям, выходящим за рамки отторжения органов и респираторных заболеваний. [22] В ноябре 2005 года компании Roche и PDL договорились попытаться разработать препарат даклизумаба, который можно было бы использовать в качестве подкожной инъекции для длительного поддержания при трансплантации органов. [23] В следующем году компании Roche и PDL объявили, что сотрудничество по всем показаниям прекращается, [24] а в 2009 году они объявили, что прекращают выпуск препарата Зенапакс во всем мире «ввиду доступных альтернативных методов лечения и уменьшающегося рыночного спроса» и «не в связи с к любым вопросам безопасности». [25] [26]
В 2008 году PDL выделила свои программы активного развития в компанию Facet Biotech и разработала даклизумаб для лечения рассеянного склероза, и в это отделение было включено партнерство с Biogen. [27] [28] В 2009 году Biogen попыталась выкупить Facet за 350 миллионов долларов; [29] Facet отклонила это предложение и в следующем году была куплена Abbvie за 450 миллионов долларов наличными. [30] В мае 2016 года FDA одобрило даклизумаб для лечения рецидивирующего рассеянного склероза у взрослых в 2016 году под торговым названием «Зинбрита» с требованиями проведения постмаркетинговых исследований и представления официальной стратегии оценки риска и смягчения его последствий. [6] [31]
Даклизумаб изучался в небольшом клиническом исследовании на людях с хориоретинопатией типа «птичья дробь» . [32]