Дендритная клетка ( ДК ) — это антигенпрезентирующая клетка (также известная как вспомогательная клетка ) иммунной системы млекопитающих . Основная функция ДК — обработка антигенного материала и представление его на поверхности клетки Т-клеткам иммунной системы. Они действуют как посредники между врожденной и адаптивной иммунной системой . [1]
Дендритные клетки присутствуют в тканях, которые контактируют с внешней средой организма, таких как кожа (где имеется специализированный тип дендритных клеток, называемый клетками Лангерганса ), а также во внутренней оболочке носа , легких , желудка и кишечника . Их также можно обнаружить в крови в незрелом и зрелом состоянии . После активации они мигрируют в лимфатические узлы , где взаимодействуют с Т- и В-клетками , инициируя и формируя адаптивный иммунный ответ. На определенных стадиях развития у них вырастают разветвленные отростки, дендриты , которые дали клетке ее название (δένδρον или déndron по-гречески означает «дерево»). Хотя эти структуры внешне похожи на дендриты нейронов , они отличаются от них. Незрелые дендритные клетки также называют скрытыми клетками , поскольку они обладают большими цитоплазматическими «вуулями», а не дендритами. [ нужна цитата ]
Дендритные клетки были впервые описаны Полом Лангергансом (отсюда и клетки Лангерганса ) в конце девятнадцатого века. Термин «дендритные клетки» был придуман в 1973 году Ральфом М. Стейнманом и Занвилом А. Коном . [2] За открытие центральной роли дендритных клеток в адаптивном иммунном ответе [3] Штейнман был удостоен премии Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования в 2007 году [4] и Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2011 году. [5]
Морфология дендритных клеток приводит к очень большому соотношению поверхности к объему. То есть дендритная клетка имеет очень большую площадь поверхности по сравнению с общим объемом клетки.
Наиболее распространенным делением дендритных клеток является разделение обычных дендритных клеток (также известных как миелоидные дендритные клетки ) по сравнению с плазмоцитоидными дендритными клетками (скорее всего, лимфоидного происхождения), как описано в таблице ниже:
Маркеры BDCA-2 , BDCA-3 и BDCA-4 можно использовать для различения типов. [10]
Лимфоидные и миелоидные ДК развиваются из лимфоидных и миелоидных предшественников соответственно и, таким образом, имеют гематопоэтическое происхождение. Напротив, фолликулярные дендритные клетки (ФДК), вероятно, имеют мезенхимальное, а не гематопоэтическое происхождение и не экспрессируют MHC класса II , но названы так потому, что они расположены в лимфоидных фолликулах и имеют длинные «дендритные» отростки.
ДК крови обычно идентифицируются и подсчитываются с помощью проточной цитометрии . В крови человека определены три типа ДК: миелоидные ДК CD1c+, миелоидные ДК CD141 + и CD303 +плазмоцитоидные ДК. Это номенклатура, предложенная номенклатурным комитетом Международного союза иммунологических обществ . [11] Дендритные клетки, циркулирующие в крови, не имеют всех типичных особенностей своих аналогов в тканях, т.е. они менее зрелые и не имеют дендритов. Тем не менее, они могут выполнять сложные функции, включая продукцию хемокинов (в CD1c+ миелоидных ДК), перекрестную презентацию (в CD141+ миелоидных ДК) и продукцию IFNальфа (в CD303+ плазмацитоидных ДК).
В некоторых отношениях дендритные клетки, культивированные in vitro , не проявляют такого же поведения или способностей, как дендритные клетки, выделенные ex vivo . Тем не менее, их часто используют для исследований, поскольку они по-прежнему гораздо более доступны, чем настоящие DC.
Дендритные клетки происходят из гемопоэтических клеток-предшественников костного мозга (HSC). Эти клетки-предшественники первоначально трансформируются в незрелые дендритные клетки. Эти клетки характеризуются высокой эндоцитарной активностью и низким потенциалом активации Т-клеток. Незрелые дендритные клетки постоянно проверяют окружающую среду на наличие патогенов, таких как вирусы и бактерии . Это делается с помощью рецепторов распознавания образов (PRR), таких как толл-подобные рецепторы (TLR). TLR распознают определенные химические признаки, обнаруженные у подмножеств патогенов. Незрелые дендритные клетки также могут фагоцитировать небольшие количества мембран живых собственных клеток в процессе, называемом откусыванием. Как только они вступают в контакт с презентабельным антигеном, они активируются в зрелые дендритные клетки и начинают мигрировать в лимфатический узел . Незрелые дендритные клетки фагоцитируют патогены и расщепляют их белки на мелкие кусочки, а после созревания представляют эти фрагменты на поверхности своих клеток с помощью молекул MHC . Одновременно они активируют рецепторы клеточной поверхности, которые действуют как корецепторы при активации Т-клеток, такие как CD80 (B7.1), CD86 (B7.2) и CD40, значительно повышая их способность активировать Т-клетки. Они также активируют CCR7 , хемотаксический рецептор, который заставляет дендритные клетки перемещаться через кровоток в селезенку или через лимфатическую систему в лимфатический узел . Здесь они действуют как антигенпрезентирующие клетки : они активируют Т-хелперы и Т-киллеры, а также В-клетки , презентуя им антигены, полученные из патогена, наряду с неантигенспецифическими костимулирующими сигналами. Дендритные клетки также могут индуцировать толерантность Т-клеток (невосприимчивость). Определенные рецепторы лектина C-типа (CLR) на поверхности дендритных клеток, некоторые из которых функционируют как PRR, помогают инструктировать дендритные клетки о том, когда уместно индуцировать иммунную толерантность, а не активацию лимфоцитов. [13]
Каждая Т-хелперная клетка специфична к одному конкретному антигену. Только профессиональные антигенпрезентирующие клетки (APC: макрофаги, B-лимфоциты и дендритные клетки) способны активировать покоящиеся Т-хелперные клетки при представлении соответствующего антигена. Однако в нелимфоидных органах макрофаги и В-клетки могут активировать только Т - клетки памяти , тогда как дендритные клетки могут активировать как память, так и наивные Т-клетки и являются наиболее мощными из всех антигенпрезентирующих клеток. В лимфатическом узле и вторичных лимфоидных органах все три АПК могут активировать наивные Т-клетки. В то время как зрелые дендритные клетки способны активировать антигенспецифические наивные CD8 + Т-клетки, образование CD8 + Т-клеток памяти требует взаимодействия дендритных клеток с CD4 + Т-хелперными клетками . [14] Эта помощь со стороны CD4 + Т-клеток дополнительно активирует созревшие дендритные клетки и дает им возможность эффективно индуцировать CD8 + Т-клетки памяти, которые также способны расширяться во второй раз. [14] [15] Для этой активации CD8+, по- видимому, необходимо одновременное взаимодействие всех трех типов клеток, а именно CD4 + Т-хелперных клеток, CD8 + Т-клеток и дендритных клеток. [15]
Как упоминалось выше, мДК, вероятно, возникают из моноцитов , лейкоцитов, которые циркулируют в организме и, в зависимости от правильного сигнала, могут превращаться либо в дендритные клетки, либо в макрофаги . Моноциты, в свою очередь, образуются из стволовых клеток костного мозга . Дендритные клетки, полученные из моноцитов, могут быть получены in vitro из мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС). Покрытие РВМС в колбу для тканевой культуры обеспечивает прикрепление моноцитов. Обработка этих моноцитов интерлейкином 4 (IL-4) и колониестимулирующим фактором гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF) приводит к дифференцировке в незрелые дендритные клетки (iDC) примерно за неделю. Последующее лечение фактором некроза опухоли (TNF) дополнительно дифференцирует iDC в зрелые дендритные клетки. Моноциты можно стимулировать к дифференцировке в дендритные клетки с помощью собственного пептида Ep1.B, полученного из аполипопротеина E. [16] В первую очередь это толерогенные плазмоцитоидные дендритные клетки . [17]
Было подсчитано, что у мышей дендритные клетки пополняются из крови со скоростью 4000 клеток в час и претерпевают ограниченное количество делений во время своего пребывания в селезенке в течение 10–14 дней. [18]
Точный генезис и развитие различных типов и подмножеств дендритных клеток, а также их взаимоотношения в настоящее время изучены лишь незначительно [ когда? ] , поскольку дендритные клетки настолько редки и их трудно изолировать, что только в последние годы они стали предметом целенаправленных исследований. Отдельные поверхностные антигены, характеризующие дендритные клетки, стали известны только с 2000 года; до этого исследователям приходилось работать с «коктейлем» из нескольких антигенов, использование которых в комбинации приводило к выделению клеток с характеристиками, уникальными для ДК. [ нужна цитата ]
Дендритные клетки постоянно находятся в контакте с другими клетками организма. Эта коммуникация может принимать форму прямого межклеточного контакта, основанного на взаимодействии белков клеточной поверхности. Примером этого является взаимодействие мембранных белков семейства B7 дендритной клетки с CD28 , присутствующим на лимфоците . Однако межклеточное взаимодействие может происходить и на расстоянии посредством цитокинов . [ нужна цитата ]
Например, стимуляция дендритных клеток in vivo микробными экстрактами приводит к тому, что дендритные клетки быстро начинают вырабатывать IL-12 . [19] IL-12 представляет собой сигнал, который помогает направить наивные Т-клетки CD4 к фенотипу Th1 . Конечным следствием является подготовка и активация иммунной системы для атаки на антигены, которые дендритная клетка представляет на своей поверхности. Однако существуют различия в продуцируемых цитокинах в зависимости от типа дендритной клетки. Плазмоцитоидные DC обладают способностью продуцировать огромное количество IFN 1-го типа , которые привлекают больше активированных макрофагов для обеспечения фагоцитоза. [20]
Бластное плазмоцитоидное новообразование дендритных клеток — редкий тип миелоидного рака, при котором злокачественные пДК инфильтрируют кожу, костный мозг, центральную нервную систему и другие ткани. Обычно заболевание проявляется поражениями кожи (например, узелками, опухолями , папулами, синяками и/или язвами), которые чаще всего возникают на голове, лице и верхней части туловища. [21] Это проявление может сопровождаться инфильтрацией ЦПК в другие ткани, что приводит к увеличению лимфатических узлов , увеличению печени, увеличенной селезенки, симптомам дисфункции центральной нервной системы и аналогичным нарушениям в молочной железе, глазах, почках, легких, желудочно-кишечном тракте, костях. носовые пазухи, уши и/или яички. [22] Заболевание также может проявляться в виде лейкоза пДК , т.е. повышенного уровня злокачественных пДК в крови (т.е. >2% ядросодержащих клеток) и костном мозге, а также признаков (т.е. цитопении ) недостаточности костного мозга . [22] Бластное плазмоцитоидное новообразование дендритных клеток имеет высокую частоту рецидивов после первоначального лечения различными режимами химиотерапии . В результате болезнь имеет плохой общий прогноз, и в настоящее время изучаются новые химиотерапевтические и новые нехимиотерапевтические схемы лечения для улучшения ситуации. [23]
ВИЧ , вызывающий СПИД , может связываться с дендритными клетками через различные рецепторы, экспрессируемые на клетке. Наиболее изученным примером является DC-SIGN (обычно в подгруппе 1 MDC, но также и в других подгруппах при определенных условиях; поскольку не все подгруппы дендритных клеток экспрессируют DC-SIGN, его точная роль в передаче ВИЧ-1 половым путем не ясна) нужный ] . Когда дендритная клетка поглощает ВИЧ и затем попадает в лимфатический узел, вирус может передаваться CD4+ Т-клеткам-хелперам, [24] способствуя развитию инфекции. Заражение дендритных клеток ВИЧ объясняет один механизм, посредством которого вирус может сохраняться после длительной ВААРТ . [ нужна цитата ]
Многие другие вирусы, такие как вирус атипичной пневмонии , похоже, используют DC-SIGN, чтобы «автостопом» добраться до клеток-мишеней. [25] Однако большая часть работ по связыванию вируса с клетками, экспрессирующими DC-SIGN, проводилась с использованием клеток, полученных in vitro, таких как moDC. Физиологическую роль DC-SIGN in vivo установить сложнее.
Дендритные клетки обычно немногочисленны в местах опухоли, но повышенная плотность популяций дендритных клеток связана с лучшим клиническим исходом, что позволяет предположить, что эти клетки могут участвовать в контроле прогрессирования рака. [26] [27] Было обнаружено, что рак легких включает четыре различных подмножества дендритных клеток: три классических подмножества дендритных клеток и одно подмножество плазмоцитоидных дендритных клеток. [28] По крайней мере, некоторые из этих подмножеств дендритных клеток могут активировать CD4+ Т-хелперные Т-клетки и CD8+ цитотоксические Т-клетки , которые являются иммунными клетками, которые также могут подавлять рост опухоли . В экспериментальных моделях также было показано, что дендритные клетки способствуют успеху иммунотерапии рака, например, с помощью блокатора иммунных контрольных точек анти-PD-1. [29] [30]
Также известно, что измененная функция дендритных клеток играет важную или даже ключевую роль в развитии аллергии и аутоиммунных заболеваний , таких как красная волчанка и воспалительные заболевания кишечника ( болезнь Крона и язвенный колит ). [31] [32] [33]
Вышесказанное относится и к человеку. У других организмов функции дендритных клеток могут незначительно отличаться. Однако основная функция дендритных клеток, известная на сегодняшний день, всегда заключается в том, чтобы действовать как иммунный страж. Они исследуют тело и собирают информацию, имеющую отношение к иммунной системе, а затем могут инструктировать и направлять адаптивные руки для реагирования на вызовы.
Кроме того, был идентифицирован непосредственный предшественник миелоидных и лимфоидных дендритных клеток селезенки. [34] Этот предшественник, называемый пре-ДК, не имеет поверхностной экспрессии MHC класса II и отличается от моноцитов, которые в первую очередь дают ДК в нелимфоидных тканях.
Дендритные клетки также были обнаружены у черепах. [35]
Дендритные клетки были обнаружены у радужной форели ( Oncorhynchus mykiss ) и рыбок данио ( Danio rerio ), но их роль до сих пор не до конца понята [36]