Эритропоэз (от греческого «erythro» — «красный» и «poiesis» — «делать») — это процесс, в результате которого образуются красные кровяные клетки (эритроциты), что представляет собой развитие эритропоэтической стволовой клетки в зрелую красную кровяную клетку. [1]
Он стимулируется снижением O2 в кровотоке, что обнаруживается почками , которые затем секретируют гормон эритропоэтин . [2] Этот гормон стимулирует пролиферацию и дифференциацию предшественников эритроцитов, что активирует повышенный эритропоэз в кроветворных тканях, в конечном итоге производя красные кровяные клетки (эритроциты). [2] У постнатальных птиц и млекопитающих (включая человека ) это обычно происходит в красном костном мозге . [2] У раннего плода эритропоэз происходит в мезодермальных клетках желточного мешка . К третьему или четвертому месяцу эритропоэз перемещается в печень. [3] Через семь месяцев эритропоэз происходит в костном мозге. Повышенный уровень физической активности может вызвать увеличение эритропоэза. [4] Однако у людей с некоторыми заболеваниями и у некоторых животных эритропоэз происходит также вне костного мозга , в селезенке или печени . Это называется экстрамедуллярным эритропоэзом .
Костный мозг практически всех костей вырабатывает эритроциты, пока человеку не исполнится около пяти лет . Большеберцовая и бедренная кости перестают быть важными участками кроветворения примерно к 25 годам; позвонки , грудина , таз и ребра , а также кости черепа продолжают вырабатывать эритроциты на протяжении всей жизни. До 20 лет эритроциты вырабатываются из красного костного мозга всех костей (длинных костей и всех плоских костей). После 20 лет эритроциты вырабатываются из мембранных костей, таких как позвонки, грудина, ребра, лопатки и подвздошные кости. После 20 лет стержень длинных костей становится желтым костным мозгом из-за отложения жира и теряет эритропоэтическую функцию. [5]
Сравнение продукции эритроцитов линиями стволовых клеток костного мозга от старых и молодых взрослых доноров не выявило существенных различий. [6] Это открытие подразумевает, что пролиферативная способность эритропоэтических стволовых клеток в незначительной степени или вообще не исчерпывается в течение жизни при нормальном функционировании. [6]
В процессе созревания эритроцита клетка проходит ряд дифференциаций . Следующие стадии развития происходят в костном мозге :
Клетка высвобождается из костного мозга после 7-й стадии, и поэтому в новых циркулирующих эритроцитах содержится около 1% ретикулоцитов. Через один-два дня они в конечном итоге становятся «эритроцитами» или зрелыми эритроцитами.
Эти стадии соответствуют определенному внешнему виду клетки при окрашивании ее красителем Райта и исследовании с помощью светового микроскопа, а также другим биохимическим изменениям.
В процессе созревания базофильный пронормобласт превращается из клетки с большим ядром и объемом 900 фл в безъядерный диск объемом 95 фл. К стадии ретикулоцита клетка выталкивает свое ядро, но все еще способна продуцировать гемоглобин.
Для созревания эритроцитов необходимы витамин B12 ( кобаламин) и витамин B9 ( фолат). Недостаток любого из них приводит к нарушению созревания в процессе эритропоэза, что клинически проявляется ретикулоцитопенией — аномально низким количеством ретикулоцитов.
По мере созревания эритроцитов изменяются ряд характеристик:
Производство всех клеток крови начинается с гемоцитобласта, мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки. Гемоцитобласты обладают наибольшей способностью к самообновлению среди всех взрослых клеток. Они находятся в костном мозге и могут быть мобилизованы в циркулирующую кровь при необходимости. Некоторые гемоцитобласты дифференцируются в общие миелоидные клетки-предшественники, которые затем производят эритроциты, а также тучные клетки, мегакариоциты и миелобласты. Процесс, посредством которого общие миелоидные клетки-предшественники становятся полностью зрелыми эритроцитами, включает несколько стадий. Сначала они становятся нормобластами (или эритробластами), которые обычно присутствуют только в костном мозге. Затем они теряют свое ядро, созрев в ретикулоциты, которые можно рассматривать как незрелые эритроциты. Некоторые из них высвобождаются в периферическое кровообращение. Наконец, ретикулоциты теряют свои оставшиеся органеллы, созрев в эритроциты, которые являются полностью зрелыми эритроцитами. Средняя продолжительность жизни эритроцита составляет около 120 дней. В ходе этого процесса созревания происходит ядерная экструзия, т. е. зрелые эритроциты не имеют ядра. Ядросодержащие эритроциты, присутствующие в образце костного мозга, могут указывать на высвобождение не полностью развившихся клеток. Это может произойти при таких патологиях, как талассемия, тяжелая анемия или гематологическая злокачественная опухоль.
Обратная связь с участием эритропоэтина помогает регулировать процесс эритропоэза таким образом, что в непатологических состояниях производство эритроцитов равно разрушению эритроцитов, а количество эритроцитов достаточно для поддержания адекватного уровня кислорода в тканях, но не настолько велико, чтобы вызвать застой, тромбоз или инсульт . Эритропоэтин вырабатывается в почках и печени в ответ на низкий уровень кислорода. Кроме того, эритропоэтин связывается циркулирующими эритроцитами; низкое циркулирующее количество приводит к относительно высокому уровню несвязанного эритропоэтина, который стимулирует выработку в костном мозге.
Недавние исследования также показали, что пептидный гормон гепсидин может играть роль в регуляции продукции гемоглобина и, таким образом, влиять на эритропоэз. Печень вырабатывает гепсидин. Гепсидин контролирует всасывание железа в желудочно-кишечном тракте и высвобождение железа из ретикулоэндотелиальной ткани. Железо должно высвобождаться из макрофагов в костном мозге, чтобы быть включенным в гемовую группу гемоглобина в эритроцитах. Существуют колониеобразующие единицы, которым клетки следуют во время своего формирования. Эти клетки называются комитированными клетками, включая колониеобразующие единицы гранулоцитов-моноцитов.
Секреция гепсидина подавляется другим гормоном, эритроферроном , который вырабатывается эритробластами в ответ на эритропоэтин и был идентифицирован в 2014 году. [8] [9] По-видимому, это связывает эритропоэз, управляемый эритропоэтином, с мобилизацией железа, необходимой для синтеза гемоглобина.
Потеря функции рецептора эритропоэтина или JAK2 в клетках мышей вызывает сбой в эритропоэзе, поэтому производство эритроцитов в эмбрионах и рост нарушаются. Если нет системного ингибирования обратной связи, например, уменьшения или отсутствия супрессоров сигнальных белков цитокинов, может возникнуть гигантизм , как показано в моделях мышей . [10] [11]
В дополнение к устойчивому эритропоэзу, острая анемия, вероятно, стимулирует другой ответ, который приводит к быстрому развитию новых эритроцитов. Это было изучено на крысах и происходит в печени через активацию пути стрессового эритропоэза, зависимого от BMP4. [12]
Эритропоэз
Синтез гема координируется с синтезом глобина во время эритропоэза и, как таковой, не происходит в зрелом эритроците. Эритропоэз — это развитие зрелых эритроцитов из эритропоэтических стволовых клеток. Первая клетка, которая морфологически распознается в пути эритроцитов, — это проэритробласт. В базофильном эритробласте ядро становится несколько меньше, проявляя более грубый вид, а цитоплазма становится более базофильной из-за наличия рибосом. Когда клетка начинает вырабатывать гемоглобин, цитоплазма привлекает как основные, так и эозиновые красители и называется полихроматофильным эритробластом. По мере продолжения созревания ортохроматофильный эритробласт выталкивает свое ядро, и клетка попадает в кровоток как ретикулоцит. Когда ретикулоциты теряют свои полирибосомы, они становятся зрелыми эритроцитами.