stringtranslate.com

N-нитрозодиметиламин

N -нитрозодиметиламин ( НДМА ), также известный как диметилнитрозамин ( ДМН ), представляет собой органическое соединение формулы (CH 3 ) 2 NNO. Это один из простейших представителей большого класса нитрозаминов . Это летучее желтое масло. НДМА привлек широкое внимание как высокогепатотоксичный и известный канцероген для лабораторных животных. [2]

Вхождение

Питьевая вода

В более общем плане НДМА можно получить путем очистки воды путем хлорирования или хлораминирования . Вопрос в том, на каком уровне это производится. В американском штате Калифорния допустимый уровень составляет 10 нанограмм/литр. [3] Канадская провинция Онтарио установила стандарт на уровне 9 нг/л. Потенциальная проблема еще более серьезна для оборотной воды, которая может содержать диметиламин . [4] Кроме того, НДМА может образовываться или выщелачиваться во время обработки воды анионообменными смолами . [5]

Загрязнение питьевой воды НДМА вызывает особую озабоченность из-за минимальных концентраций, при которых он вреден, сложности его обнаружения в этих концентрациях и сложности удаления его из питьевой воды. Он не легко биоразлагается, адсорбируется или улетучивается. [ нужна цитация ] Таким образом, он не может быть удален активированным углем и легко проходит через почву.

Относительно высокие уровни УФ- излучения в диапазоне от 200 до 260  нм разрушают связь N–N. Таким образом, его можно использовать для ухудшения качества NDMA. Кроме того, обратный осмос удаляет примерно 50% NDMA. [6]

Вяленое мясо

НДМА обнаруживается в небольших количествах во многих продуктах потребления человеком, включая колбасные изделия, рыбу, пиво, а также при употреблении табачных изделий и вдыхании табачного дыма. [5] [7]

Ракетное горючие

Несимметричный диметилгидразин , ракетное топливо, является высокоэффективным предшественником НДМА:

(CH 3 ) 2 NNH 2 + 2 O → (CH 3 ) 2 NNO + H 2 O

Грунтовые воды вблизи мест запуска ракет часто содержат высокий уровень NDMA. [6]

Регулирование

Соединенные Штаты

Агентство по охране окружающей среды США (EPA) установило, что максимально допустимая концентрация НДМА в питьевой воде составляет 7 нг/л. [8] По состоянию на июль 2020 года Агентство по охране окружающей среды не установило нормативный максимальный уровень загрязнения (MCL) для питьевой воды. В высоких дозах это «мощный гепатотоксин , который может вызвать фиброз печени » у крыс. [9] Индукция опухолей печени у крыс после хронического воздействия низких доз хорошо документирована. [10] Его токсическое воздействие на человека выведено из экспериментов на животных, но не установлено экспериментально.

Он классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в Соединенных Штатах, как это определено в разделе 302 Закона США о чрезвычайном планировании и праве общества на информацию (42 USC 11002), и на него распространяются строгие требования к отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят или использовать его в значительных количествах. [11]

Евросоюз

В июле 2020 года Комитет по лекарственным препаратам для использования человеком (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) опубликовал заключение, требующее от компаний принять меры по максимальному ограничению присутствия нитрозаминов в лекарствах для человека и обеспечению уровней этих веществ. примеси не превышают установленных пределов. [12] [13] Нитрозамины классифицируются как вероятные канцерогены для человека (вещества, которые могут вызывать рак). Предельные значения содержания нитрозаминов в лекарственных средствах установлены с использованием согласованных на международном уровне стандартов (ICH M7(R1)), основанных на воздействии на протяжении всей жизни. [12] Как правило, люди не должны подвергаться в течение жизни риску развития рака, превышающему 1 на 100 000, из-за нитрозаминов в их лекарствах. [12] Регуляторы ЕС впервые узнали о наличии нитрозаминов в лекарствах в середине 2018 года и приняли регуляторные меры, в том числе отозвали лекарства и прекратили использование активных веществ от некоторых производителей. [12] Последующий обзор сартанов от артериального давления, проведенный CHMP в 2019 году, привел к появлению новых требований к производству сартанов, а в обзоре ранитидина, проведенном в 2020 году, было рекомендовано приостановить производство ранитидина на территории всего ЕС. [12]

Химия

Ядро C 2 N 2 O NDMA плоское, как установлено методом рентгеновской кристаллографии . Центральный азот связан с двумя метильными группами и группой NO с валентными углами 120°. Расстояния NN и NO составляют 1,32 и 1,26 Å соответственно. [14]

NDMA образуется из различных диметиламинсодержащих соединений, например, при гидролизе диметилформамида . Диметиламин подвержен окислению до несимметричного диметилгидразина , который на воздухе окисляется до НДМА. [15]

В лаборатории НДМА можно синтезировать реакцией азотистой кислоты с диметиламином :

HONO + (CH 3 ) 2 NH → (CH 3 ) 2 NNO + H 2 O

Механизм его канцерогенности включает стадии метаболической активации, приводящие к образованию диазометана, алкилирующего агента . [2]

Метаболическая активация NDMA, имеющая отношение к его канцерогенности. [2]

Как яд

Несколько инцидентов, в которых НДМА был намеренно использован для отравления другого человека, привлекли внимание средств массовой информации. В 1978 году учитель из Ульма (Германия) был приговорен к пожизненному заключению за попытку убить свою жену, отравив варенье НДМА и скормив его ей. И жена, и учитель позже умерли от печеночной недостаточности. [16] [17]

В 1978 году Стивен Рой Харпер добавил в лимонад NDMA в доме семьи Джонсонов в Омахе , штат Небраска . В результате инцидента погибли 30-летний Дуэйн Джонсон и 11-месячный Чад Шелтон. За свое преступление Харпер был приговорен к смертной казни, но покончил жизнь самоубийством в тюрьме до того, как его казнили. [18]

В деле об отравлении в Фудане в 2013 году Хуан Ян, аспирант-медик Фуданьского университета , стал жертвой отравления в Шанхае , Китай . Хуана отравил его сосед по комнате Линь Сенхао, который поместил НДМА в кулер с водой в их общежитии. Лин заявил, что сделал это всего лишь как первоапрельскую шутку. Он получил смертный приговор и был казнен в 2015 году. [19]

В 2018 году НДМА использовался при попытке отравления в Королевском университете в Кингстоне, Канада. [20]

Загрязнение наркотиками

В 2018 году, а затем и в 2019 году валсартан различных марок был отозван из-за загрязнения НДМА. [21] [22] В 2019 году ранитидин был отозван во всем мире из-за загрязнения НДМА. [23] В декабре 2019 года FDA начало тестирование образцов препарата для лечения диабета метформина на наличие NDMA. [24] Заявление FDA последовало за отзывом трех версий метформина в Сингапуре и требованием Европейского агентства по лекарственным средствам о том, чтобы производители провели тестирование на NDMA. [25] [26]

В сентябре 2019 года N -нитрозодиметиламин был обнаружен в продукции ранитидина ряда производителей, что привело к отзыву продукции. [27] [28] [29] [30] [31] [32] В апреле 2020 года ранитидин был отозван с рынка США, приостановлен в Европейском Союзе и в Австралии из-за опасений по поводу NDMA. [29] [33] [34] [35] [36]

В августе 2021 года был объявлен отзыв лекарственных средств класса 2 на партию метформина гидрохлорида для перорального применения 500 мг/5 мл от Rosemont Pharmaceuticals Limited, которая была впервые распространена в декабре 2020 года, в связи с выявлением уровней NDMA, превышающих допустимые. [37]

Влияние на биологические системы

Исследование показало, что NDMA нарушает биосинтез аргинина, поддержание митохондриального генома и восстановление повреждений ДНК у дрожжей. [38]

Рекомендации

  1. ^ abcdef Карманный справочник NIOSH по химическим опасностям. «#0461». Национальный институт охраны труда и здоровья (NIOSH).
  2. ^ abc Трикер, Арканзас; Пройсманн, Р. (1991). «Канцерогенные N -нитрозамины в пище: возникновение, образование, механизмы и канцерогенный потенциал». Исследования мутаций/Генетическая токсикология . 259 (3–4): 277–289. дои : 10.1016/0165-1218(91)90123-4. ПМИД  2017213.
  3. ^ «Нитрозамины - проблемы с питьевой водой | Совет по контролю за водными ресурсами штата Калифорния» .
  4. ^ Дэвид Л. Седлак; Рула А. Диб; Элизабет Л. Хоули; Уильям А. Митч; Тимоти Д. Дурбин; Сэм Моубрей; Стив Карр (2005). «Источники и судьба нитрозодиметиламина и его предшественников на городских очистных сооружениях». Исследования водной среды . 77 (1, Новые микрозагрязнители в системах очистки (январь – февраль 2005 г.)): 32–39. Бибкод : 2005WaEnR..77...32S. дои : 10.2175/106143005X41591 . JSTOR  25045835. PMID  15765933. S2CID  9690388.
  5. ^ Аб Наджм, И.; Трасселл, Р.Р. (2001). «Образование НДМА в воде и сточных водах». Журнал Американской ассоциации водопроводных предприятий . 93 (2): 92–99. Бибкод : 2001JAWWA..93b..92N. doi :10.1002/j.1551-8833.2001.tb09129.x. ISSN  0003-150X. S2CID  93202942.
  6. ^ аб Митч, Вашингтон; Шарп, Джо; Трасселл, Р.Р.; Валентин, РЛ; Альварес-Коэн, Л .; Седлак, Д.Л. (2003). «N-нитрозодиметиламин (НДМА) как загрязнитель питьевой воды: обзор». Экологическая инженерия . 20 (5): 389–404. CiteSeerX 10.1.1.184.204 . дои : 10.1089/109287503768335896. 
  7. ^ Хехт, Стивен С. (1998). «Биохимия, биология и канцерогенность табачных N-нитрозаминов †». Химические исследования в токсикологии . 11 (6): 559–603. дои : 10.1021/tx980005y. ПМИД  9625726.
  8. ^ Анджеевский, П.; Каспршик-Хордерн, Б.; Навроцкий, Дж. (2005). «Опасность образования N-нитрозодиметиламина (НДМА) при дезинфекции воды сильными окислителями». Опреснение . 176 (1–3): 37–45. Бибкод : 2005Desal.176...37A. doi :10.1016/j.desal.2004.11.009.
  9. ^ Джордж, Дж.; Рао, КР; Стерн, Р.; Чандракасан, Г. (2001). «Повреждение печени у крыс, вызванное диметилнитрозамином: раннее отложение коллагена». Токсикология . 156 (2–3): 129–138. Бибкод : 2001Toxgy.156..129G. дои : 10.1016/S0300-483X(00)00352-8. ПМИД  11164615.
  10. ^ Пето, Р.; Грей, Р.; Брантом, П.; Грассо, П. (1991). «Зависимость дозы и времени для индукции опухоли в печени и пищеводе у 4080 инбредных крыс при хроническом приеме N-нитрозодиэтиламина или N-нитрозодиметиламина». Исследования рака . 51 (23 Часть 2): 6452–6469. ПМИД  1933907.
  11. ^ «40 CFR 355: Приложение A к Части 355 — Список чрезвычайно опасных веществ и их пороговые плановые количества» (изд. 14 февраля 2024 г.). Государственная типография . Проверено 16 февраля 2024 г.
  12. ^ abcde «EMA завершает заключение о наличии нитрозаминов в лекарствах». Европейское агентство лекарственных средств (EMA) (пресс-релиз). 9 июля 2020 г. Проверено 11 июля 2020 г.Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  13. ^ «Примеси нитрозаминов». Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 23 октября 2019 г. Проверено 11 июля 2020 г.Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  14. ^ Кребс, Бернт; Мандт, Юрген (1975). «Кристаллструктура N- нитрозодиметиламинов». Химише Берихте . 108 (4): 1130–1137. дои : 10.1002/cber.19751080419.
  15. ^ Митч, Уильям А.; Седлак, Дэвид Л. (2002). «Образование N-нитрозодиметиламина (НДМА) из диметиламина при хлорировании». Экологические науки и технологии . 36 (4): 588–595. Бибкод : 2002EnST...36..588M. дои : 10.1021/es010684q. ПМИД  11878371.
  16. ^ Ein teuflischer Plan: Tod aus dem Marmeladeglas (архив из оригинала, на немецком языке).
  17. ^ Карстен Стрей: «Die Welt der Gifte», Lehmanns, 2. Издание, стр. 193 (на немецком языке).
  18. ↑ Руше, Бертон (25 января 1982 г.). «Прогноз для этого пациента ужасен». Житель Нью-Йорка . стр. 57–71 . Проверено 2 июля 2021 г.
  19. ^ «15 дней пребывания в больнице» . Архивировано из оригинала 9 января 2014 г. Проверено 30 апреля 2013 г.
  20. ^ «Мужчина признается, что отравил коллегу-исследователя из Кингстона» . Кингстонский вигский стандарт . 1 декабря 1969 года . Проверено 2 июля 2021 г.
  21. ^ «Обновления FDA и объявления в прессе об отзыве блокаторов рецепторов ангиотензина II (ARB) (валсартан, лозартан и ирбесартан)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 7 ноября 2019 г. Проверено 15 ноября 2019 г.
  22. ^ «EMA проверяет лекарства, содержащие валсартан, из провинции Чжэцзян Хуахай после обнаружения примеси: некоторые из них отзываются по всему ЕС» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) (пресс-релиз). 17 сентября 2018 года . Проверено 3 декабря 2019 г.Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  23. ↑ Сотрудники BBC (29 сентября 2019 г.). «Продажа лекарства от изжоги приостановлена ​​из-за опасений рака». Новости BBC . Проверено 3 декабря 2019 г.
  24. ^ «Обновления FDA и объявления в прессе о NDMA в метформине» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 2 июля 2020 г. Проверено 11 июля 2020 г.
  25. ↑ Лауэрман, Джон (4 декабря 2019 г.). «Последние лекарства от диабета, предназначенные для изучения канцерогенов». Блумберг Бизнес . Проверено 5 января 2020 г.
  26. ^ Кениг, Д. (6 декабря 2019 г.). «FDA исследует метформин на предмет возможного канцерогена». Медскейп . Проверено 14 декабря 2019 г.
  27. ^ «Министерство здравоохранения Канады оценивает NDMA в ранитидине» . Здоровье Канады . 13 сентября 2019 года. Архивировано из оригинала 26 сентября 2019 года . Проверено 26 сентября 2019 г.
  28. ^ «Заявление, предупреждающее пациентов и медицинских работников об обнаружении NDMA в образцах ранитидина» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 13 сентября 2019 года. Архивировано из оригинала 26 сентября 2019 года . Проверено 26 сентября 2019 г.Всеобщее достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  29. ^ ab «Вопросы и ответы: примеси NDMA в ранитидине (широко известном как Zantac)». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 11 октября 2019 года. Архивировано из оригинала 24 октября 2019 года . Проверено 23 октября 2019 г. Всеобщее достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  30. ^ «EMA предоставит рекомендации по предотвращению использования нитрозаминов в лекарствах для человека» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) (пресс-релиз). 13 сентября 2019 года . Проверено 19 сентября 2019 г.Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  31. ^ «EMA проведет проверку лекарств с ранитидином после обнаружения NDMA» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) (пресс-релиз). 13 сентября 2019 года . Проверено 19 сентября 2019 г.Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  32. ^ «Обновления FDA и объявления в прессе о NDMA в Зантаке (ранитидин)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 28 октября 2019 года. Архивировано из оригинала 29 октября 2019 года . Проверено 28 октября 2019 г. FDA отметило, что в методе тестирования, используемом сторонней лабораторией, используются более высокие температуры. Из-за процедуры тестирования более высокие температуры привели к очень высоким уровням NDMA в продуктах с ранитидином. FDA опубликовало метод тестирования блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) на наличие примесей нитрозаминов. Этот метод не подходит для тестирования ранитидина, поскольку при нагревании образца образуется НДМА. FDA рекомендует использовать протокол тестирования LC-HRMS для тестирования образцов ранитидина. Метод тестирования LC-HRMS FDA не использует повышенные температуры и показал наличие гораздо более низких уровней NDMA в лекарствах с ранитидином, чем сообщалось сторонней лабораторией. Международные регулирующие органы, использующие аналогичные методы тестирования LC-MS, также показали наличие низких уровней NDMA в образцах ранитидина.
     Всеобщее достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  33. ^ «FDA требует удаления с рынка всех продуктов ранитидина (Zantac)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (пресс-релиз). 1 апреля 2020 г. Проверено 1 апреля 2020 г. Всеобщее достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  34. ^ «Приостановление приема препаратов ранитидина в ЕС». Европейское агентство лекарственных средств (EMA) (пресс-релиз). 30 апреля 2020 г. Проверено 2 июня 2020 г.Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  35. ^ «Лекарственные средства, содержащие ранитидин». Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 30 апреля 2020 г. Проверено 6 мая 2020 г.Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  36. ^ «Ранитидин». Управление терапевтических товаров (TGA) . 2 апреля 2020 года. Архивировано из оригинала 29 августа 2021 года . Проверено 19 июля 2020 г.
  37. ^ «Отзыв о лекарствах класса 2: Rosemont Pharmaceuticals Limited, метформина гидрохлорид 500 мг/5 мл пероральный раствор, PL 00427/0139, EL (21)A/20» . GOV.UK. ​Проверено 27 августа 2021 г.
  38. ^ Огбеде, Дж. Ю., Гиавер, Г. и Нислоу, К. Полногеномный портрет распространенных загрязнителей наркотиков. Sci Rep 11, 12487 (2021). дои : 10.1038/s41598-021-91792-1

Внешние ссылки