Распределение в фармакологии — раздел фармакокинетики , описывающий обратимый перенос лекарственного средства из одного места в другое в организме.
После того, как лекарство попадает в системный кровоток путем абсорбции или прямого введения, оно должно быть распределено в интерстициальных и внутриклеточных жидкостях. Каждый орган или ткань могут получать различные дозы лекарства, и лекарство может оставаться в различных органах или тканях в течение различного периода времени. [1] Распределение лекарства между тканями зависит от проницаемости сосудов , регионального кровотока, сердечного выброса и скорости перфузии ткани, а также от способности лекарства связывать белки ткани и плазмы и его липидной растворимости. Распределение pH также играет важную роль. Лекарство легко распределяется в сильно перфузируемых органах, таких как печень, сердце и почки. Оно распределяется в небольших количествах через менее перфузируемые ткани, такие как мышцы, жир и периферические органы. Лекарство может перемещаться из плазмы в ткань до тех пор, пока не установится равновесие (для несвязанного лекарства, присутствующего в плазме).
При обсуждении распределения препарата необходимо учитывать концепцию компартментализации организма. Эта концепция используется в фармакокинетическом моделировании.
Существует множество факторов, влияющих на распределение препарата по организму, но Паскуццо [1] считает, что наиболее важными из них являются следующие: физический объем организма, скорость выведения и степень, в которой препарат связывается с белками плазмы и/или тканями.
Эта концепция связана с мультикомпартментализацией. Любые препараты в организме будут действовать как растворенное вещество , а ткани организма будут действовать как растворители . Различная специфика разных тканей приведет к разным концентрациям препарата в каждой группе. Следовательно, химические характеристики препарата будут определять его распределение в организме. Например, жирорастворимый препарат будет иметь тенденцию накапливаться в жире тела, а водорастворимые препараты будут иметь тенденцию накапливаться во внеклеточных жидкостях. Объем распределения (V D ) препарата — это свойство, которое количественно определяет степень его распределения. Его можно определить как теоретический объем, который должен был бы занимать препарат (если бы он был равномерно распределен), чтобы обеспечить ту же концентрацию, что и в плазме крови. Его можно определить по следующей формуле: Где: — общее количество препарата в организме, — концентрация препарата в плазме.
Поскольку значение эквивалентно дозе введенного препарата, формула показывает нам, что существует обратно пропорциональная зависимость между и . То есть, чем больше , тем меньше будет и наоборот. Следовательно, следует, что факторы, которые увеличивают , уменьшат . Это дает представление о важности знаний, касающихся концентрации препарата в плазме и факторов, которые ее изменяют.
Если применить эту формулу к понятиям, касающимся биодоступности, то можно рассчитать количество препарата, которое необходимо ввести для получения необходимой концентрации препарата в организме (« нагрузочная доза »):
Эта концепция представляет клинический интерес, поскольку иногда необходимо достичь определенной концентрации препарата, которая заведомо является оптимальной для того, чтобы он оказал необходимое воздействие на организм (например, если пациенту предстоит сканирование).
Скорость выведения препарата будет определяться долей препарата, которая выводится из кровообращения каждым органом после того, как препарат был доставлен в орган циркулирующим кровотоком. [1] Эта новая концепция основана на более ранних идеях и зависит от ряда различных факторов:
Некоторые препараты обладают способностью связываться с определенными типами белков, которые переносятся в плазме крови. Это важно, поскольку только препараты, которые присутствуют в плазме в свободной форме, могут транспортироваться в ткани. Препараты, которые связаны с белками плазмы, поэтому действуют как резервуар препарата внутри организма, и это связывание снижает конечную концентрацию препарата в тканях. Связывание между препаратом и белком плазмы редко бывает специфичным и обычно лабильным и обратимым. Связывание обычно включает ионные связи , водородные связи , силы Ван-дер-Ваальса и, реже, ковалентные связи . Это означает, что связь между препаратом и белком может быть разорвана, и препарат может быть заменен другим веществом (или другим препаратом), и что, независимо от этого, связывание с белком подлежит насыщению . Равновесие также существует между свободным препаратом в плазме крови и связанным с белками, что означает, что доля препарата, связанного с белками плазмы, будет стабильной, независимо от его общей концентрации в плазме.
Исследования in vitro, проведенные в оптимальных условиях, показали, что равновесие между концентрацией препарата в плазме и его концентрацией в тканях существенно изменяется только при скоростях связывания с белками плазмы более 90%. Выше этих уровней препарат «секвестрируется», что снижает его присутствие в тканях до 50%. Это важно при рассмотрении фармакологических взаимодействий: концентрация препарата в тканях со скоростью связывания с белками плазмы менее 90% не будет значительно увеличиваться, если этот препарат будет вытеснен из соединения с белком другим веществом. С другой стороны, при скоростях связывания более 95% небольшие изменения могут вызвать важные изменения в концентрации препарата в тканях. Это, в свою очередь, увеличит риск токсического воздействия препарата на ткани.
Возможно, наиболее важными белками плазмы являются альбумины , поскольку они присутствуют в относительно высоких концентрациях и легко связываются с другими веществами. Другие важные белки включают гликопротеины , липопротеины и в меньшей степени глобулины .
Поэтому легко увидеть, что клинические состояния, которые изменяют уровни белков плазмы (например, гипоальбуминемия , вызванная нарушением функции почек), могут влиять на действие и токсичность препарата, имеющего степень связывания с белками плазмы более 90%.
Высоколипидорастворимые препараты, вводимые внутривенно или ингаляционным способом, первоначально распределяются по органам с высоким кровотоком. Позднее менее васкуляризированные, но более объемные ткани (такие как мышцы и жир) поглощают препарат — концентрация в плазме падает, и препарат выводится из этих мест. Если место действия препарата находилось в одном из сильно перфузируемых органов, перераспределение приводит к прекращению действия препарата. Чем выше липидорастворимость препарата, тем быстрее будет происходить его перераспределение. Например, анестезирующее действие тиопентана прекращается через несколько минут из-за перераспределения. Однако, когда один и тот же препарат вводится повторно или непрерывно в течение длительного времени, участки с низкой перфузией и высокой емкостью постепенно заполняются, и препарат становится более длительно действующим.
