Фармакодинамика ( ФД ) — изучение биохимических и физиологических эффектов лекарственных средств (особенно фармацевтических препаратов ). Эффекты могут включать эффекты, проявляющиеся у животных (включая человека), микроорганизмов или комбинаций организмов (например, инфекция ).
Фармакодинамика и фармакокинетика — основные разделы фармакологии , которые сами по себе являются разделом биологии , заинтересованным в изучении взаимодействий как эндогенных, так и экзогенных химических веществ с живыми организмами.
В частности, фармакодинамика — это изучение того, как лекарство влияет на организм, тогда как фармакокинетика — это изучение того, как организм влияет на лекарство. Оба вместе влияют на дозировку , пользу и побочные эффекты . Фармакодинамику иногда называют ПД, а фармакокинетику — ФК, особенно в комбинированных источниках (например, когда речь идет о моделях ФК/ФД ).
Фармакодинамика уделяет особое внимание взаимосвязи «доза-реакция» , то есть взаимосвязи между концентрацией лекарственного средства и его эффектом. [1] Одним из доминирующих примеров является взаимодействие лекарственного средства с рецептором, смоделированное
где L , R и LR представляют собой концентрации лиганда (лекарства), рецептора и комплекса лиганд-рецептор соответственно. Это уравнение представляет собой упрощенную модель динамики реакций , которую можно изучать математически с помощью таких инструментов, как карты свободной энергии .
Фармакодинамика : изучение фармакологического действия на живые системы, включая реакции с клеточными компонентами и связывание с ними, а также биохимические и физиологические последствия этих действий. [2]
Существует четыре основных белковых мишени, с которыми могут взаимодействовать лекарства:
NMBD = нервно-мышечные блокаторы; NMDA = N-метил-d-аспартат; EGF = эпидермальный фактор роста. [3]
Большинство препаратов либо
Выделяют 7 основных действий препарата: [4]
Желаемая активность препарата обусловлена главным образом успешным воздействием на одно из следующих факторов:
Когда-то считалось, что общие анестетики действуют, нарушая нервные мембраны, тем самым изменяя приток Na + . Антациды и хелатирующие агенты химически комбинируются в организме. Связывание фермента с субстратом — это способ изменить выработку или метаболизм ключевых эндогенных химических веществ, например, аспирин необратимо ингибирует фермент простагландинсинтетазу (циклооксигеназу) , тем самым предотвращая воспалительную реакцию. Колхицин , препарат от подагры, нарушает функцию структурного белка тубулина , в то время как наперстянка , препарат, до сих пор используемый при сердечной недостаточности, ингибирует активность молекулы-носителя, насоса Na-K-АТФазы . Самый широкий класс лекарств действует как лиганды, которые связываются с рецепторами, определяющими клеточные эффекты. При связывании лекарственного средства рецепторы могут вызывать свое нормальное действие (агонист), блокированное действие (антагонист) или даже действие, противоположное нормальному (обратный агонист).
В принципе, фармаколог будет стремиться к достижению целевой концентрации препарата в плазме для желаемого уровня ответа. На самом деле существует множество факторов, влияющих на эту цель. Фармакокинетические факторы определяют пиковые концентрации, и концентрации не могут поддерживаться с абсолютной стабильностью из-за метаболического распада и выведения из организма. Могут существовать генетические факторы, которые могут изменить метаболизм или само действие препарата, а непосредственное состояние пациента также может повлиять на указанную дозировку.
К нежелательным эффектам препарата относятся:
Терапевтическое окно — это количество лекарства между количеством, которое дает эффект ( эффективная доза ), и количеством, которое дает больше побочных эффектов , чем желаемые эффекты. Например, лекарства с небольшим фармацевтическим окном следует применять с осторожностью и контролем, например, путем частого измерения концентрации препарата в крови, поскольку оно легко теряет действие или вызывает побочные эффекты.
Продолжительность действия лекарства – это период времени, в течение которого конкретный препарат эффективен. [5] Продолжительность действия является функцией нескольких параметров, включая период полувыведения из плазмы , время достижения равновесия между плазмой и целевыми компартментами, а также скорость отклонения препарата от его биологической мишени . [6]
В сфере рекреационных психоактивных наркотиков продолжительность относится к периоду времени, в течение которого проявляются субъективные эффекты психоактивного вещества . Продолжительность можно разбить на 6 частей: (1) общая продолжительность (2) начало (3) наступление (4) пик (5) смещение и (6) последствия. В зависимости от потребляемого вещества каждый из этих процессов происходит отдельно и непрерывно.
Общая продолжительность действия вещества может быть определена как количество времени, которое требуется для того, чтобы действие вещества полностью исчезло и наступило состояние трезвости, начиная с момента первого приема вещества.
Фазу начала можно определить как период, пока не будут обнаружены самые первые изменения в восприятии (т. е. «первые сигналы тревоги»).
Фазу «подъёма» можно определить как период между первыми заметными изменениями в восприятии и точкой наивысшей субъективной интенсивности. В просторечии это называется «подниматься».
Пиковую фазу можно определить как период времени, в течение которого интенсивность воздействия вещества достигает максимума.
Фазу смещения можно определить как промежуток времени между завершением пика и переходом в трезвое состояние. В просторечии это называется «спуском».
Последствия можно определить как любые остаточные эффекты, которые могут остаться после завершения опыта. Последствия зависят от вещества и использования. В просторечии это известно как «похмелье» при негативном последействии таких веществ, как алкоголь , кокаин и МДМА , или «послесвечение» при описании типично положительного, приятного эффекта, обычно встречающегося в таких веществах, как каннабис , ЛСД в низкой или низкой степени. высокие дозы и кетамин .
Связывание лигандов (лекарств) с рецепторами регулируется законом действия масс , который связывает крупномасштабный статус со скоростью многочисленных молекулярных процессов. Скорость образования и разложения можно использовать для определения равновесной концентрации связанных рецепторов. Равновесная константа диссоциации определяется как:
где L = лиганд, R = рецептор, квадратные скобки [] обозначают концентрацию. Доля связанных рецепторов составляет
Где находится доля рецептора, связанная лигандом.
Это выражение является одним из способов рассмотрения эффекта препарата, при котором ответ связан с долей связанных рецепторов (см.: Уравнение Хилла ). Доля связанных рецепторов известна как занятость. Связь между занятостью и фармакологической реакцией обычно нелинейна. Это объясняет так называемый феномен резерва рецепторов , т.е. концентрация, обеспечивающая 50% занятости, обычно выше, чем концентрация, обеспечивающая 50% максимального ответа. Точнее, резерв рецепторов относится к явлению, при котором стимуляция только части всей популяции рецепторов, по-видимому, вызывает максимальный эффект, достижимый в конкретной ткани.
Самая простая интерпретация резерва рецепторов заключается в том, что это модель, которая утверждает, что на поверхности клетки имеется избыток рецепторов, чем необходимо для полного эффекта. При более сложном подходе резерв рецептора является интегративной мерой способности агониста вызывать ответ (в некоторых моделях рецепторов это называется внутренней эффективностью или внутренней активностью ) и способности усиления сигнала соответствующего рецептора (и его последующей передачи сигналов). пути). Таким образом, существование (и величина) резерва рецептора зависит от агониста ( эффективности ), ткани (способности усиления сигнала) и измеряемого эффекта (пути, активируемые для усиления сигнала). Поскольку резерв рецептора очень чувствителен к внутренней эффективности агониста, его обычно определяют только для полных (высокоэффективных) агонистов. [7] [8] [9]
Часто отклик определяется как функция log[ L ] для учета концентрации на многие порядки. Однако не существует биологической или физической теории, связывающей эффекты с логарифмом концентрации. Это просто удобно для построения графиков. Полезно отметить, что 50 % рецепторов связываются, когда [ L ]= Kd .
Представленный график представляет собой ответ conc для двух гипотетических агонистов рецептора, построенный в полулогарифмическом виде. Кривая слева представляет более высокую эффективность (стрелка активности не указывает направление повышения), поскольку для данного ответа необходимы более низкие концентрации. Эффект увеличивается в зависимости от концентрации.
Концепция фармакодинамики была расширена за счет включения многоклеточной фармакодинамики (MCPD). MCPD — это исследование статических и динамических свойств и взаимосвязей между набором лекарств и динамической и разнообразной многоклеточной четырехмерной организацией. Это исследование действия лекарства на минимальную многоклеточную систему (mMCS) как in vivo , так и in silico . Сетевая многоклеточная фармакодинамика (Net-MCPD) еще больше расширяет концепцию MCPD для моделирования регуляторных геномных сетей вместе с путями передачи сигнала как части комплекса взаимодействующих компонентов в клетке. [10]
Фармакокинетика и фармакодинамика в области экотоксикологии называются токсикокинетикой и токсикодинамикой . Здесь основное внимание уделяется токсическому воздействию на широкий круг организмов. Соответствующие модели называются токсикокинетико-токсикодинамическими моделями. [11]
![{\displaystyle K_{d}={\frac {[L][R]}{[LR]}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/1f2887ea134915835c428d80e9c182a60010be8c)
![{\displaystyle {p}_{LR}={\frac {[LR]}{[R]+[LR]}}={\frac {1}{1+{\frac {K_{d}}{[ Л]}}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/0944b402f7a195ef192b2a52ad0a67736990e77d)
