Фармакокинетика

Отделение фармакологии

График, показывающий типичный временной ход концентрации лекарственного средства в плазме в течение 96 часов при пероральном приеме каждые 24 часа. Аннотированы основные фармакокинетические показатели. Устойчивое состояние достигается примерно через 5 × 12 = 60 часов.

Фармакокинетика (от древнегреческого pharmakon «лекарство» и кинетикос «движение, приведение в движение»; см. химическая кинетика ), иногда сокращенно ПК , — раздел фармакологии , посвященный описанию того, как на организм влияет определенное вещество после его приема. ^[1] Вещества, представляющие интерес, включают любые химические ксенобиотики , такие как фармацевтические препараты , пестициды , пищевые добавки , косметика и т. д. Он пытается проанализировать химический метаболизм и выяснить судьбу химического вещества с момента его введения до момента его введения. при котором он полностью выводится из организма . Фармакокинетика основана на математическом моделировании, в котором большое внимание уделяется взаимосвязи между концентрацией препарата в плазме и временем, прошедшим с момента введения препарата. Фармакокинетика – это изучение того, как лекарство влияет на организм, тогда как фармакодинамика (ФД) – это изучение того, как лекарство влияет на организм. Оба вместе влияют на дозировку , пользу и побочные эффекты , как видно на моделях ФК/ФД .

определение ИЮПАК

Фармакокинетика :

1. Процесс поступления лекарств в организм, биотрансформация, которой они подвергаются, распределение лекарств и их метаболитов в тканях и выведение лекарств и их метаболитов из организма в течение определенного периода времени.
2. Изучение большего количества подобных связанных процессов ^[2]

АДМЕ

Когда лекарство вступает в контакт с организмом, происходит ряд фаз, которые описываются аббревиатурой ADME (или LADME, если высвобождение включено как отдельный этап от абсорбции):

• Высвобождение – процесс отделения активного ингредиента от егофармацевтическогосостава. ^[3][4]См. такжеIVIVC.
• Всасывание – процесс поступления лекарственного средства в системный кровоток из места введения.
• Распределение – рассеивание или распространение веществ по жидкостям итканям организма.
• Метаболизм (или биотрансформация, или инактивация) – химические реакции препарата и необратимый распад наметаболиты(например, с помощью метаболическихферментов,таких какцитохром P450, илиглюкуронозилтрансферазы).
• Экскреция – выведение вещества или метаболитов из организма. В редких случаях некоторыелекарстванеобратимо накапливаются втканях организма. ^{[ нужна цитата ]}

Некоторые учебники объединяют первые две фазы, поскольку препарат часто назначают в активной форме, а это означает, что фазы высвобождения нет. Другие включают фазу, которая объединяет распределение, метаболизм и выведение в фазу диспозиции. Другие авторы включают токсикологический аспект препарата в так называемое ADME-Tox или ADMET . Две фазы метаболизма и выведения можно объединить под названием «Элиминация» .

Изучение этих отдельных фаз включает использование и манипулирование базовыми концепциями для понимания динамики процесса. По этой причине, чтобы полностью понять кинетику лекарственного средства, необходимо иметь подробные знания о ряде факторов, таких как: свойства веществ, которые действуют как вспомогательные вещества , характеристики соответствующих биологических мембран и способ их действия. вещества могут пересекать их, или особенности ферментативных реакций , инактивирующих препарат.

Метрики

Ниже приведены наиболее часто измеряемые фармакокинетические показатели: ^[5] Единицы дозы в таблице выражены в молях (моль) и молях (М). Чтобы выразить показатели таблицы в единицах массы, вместо количества вещества просто замените «моль» на «г», а «М» на «г/дм3». Аналогичным образом, другие единицы в таблице могут быть выражены в единицах эквивалентного размера путем масштабирования. ^[6]

В фармакокинетике устойчивое состояние относится к ситуации, когда общий прием лекарственного средства находится в динамическом равновесии с его выведением. На практике обычно считается, что после начала регулярного приема лекарственного средства равновесное состояние достигается через период полувыведения, в 3–5 раз превышающий его период полувыведения. В равновесном состоянии и при линейной фармакокинетике AUC _τ =AUC _∞ . ^[8]

Моделирование

Модели были разработаны для упрощения концептуализации многих процессов, происходящих при взаимодействии организма с химическим веществом. Фармакокинетическое моделирование может быть выполнено либо некомпартментными, либо компартментарными методами. Многокамерные модели наилучшим образом приближены к реальности; однако сложность добавления параметров при таком подходе к моделированию означает, что наиболее часто используются однокамерные модели и, прежде всего, двухкамерные модели . Результаты модели лекарственного средства могут использоваться в промышленности (например, при расчете биоэквивалентности при разработке непатентованных лекарств) или при клиническом применении фармакокинетических концепций. Клиническая фармакокинетика предоставляет множество рекомендаций по эффективному и действенному использованию лекарств для специалистов в области здравоохранения и ветеринарной медицины .

Модели обычно принимают форму математических формул , имеющих соответствующее графическое представление . Использование этих моделей позволяет понять характеристики молекулы , а также то, как будет вести себя конкретное лекарственное средство, учитывая информацию о некоторых его основных характеристиках, таких как константа диссоциации кислоты (pKa), биодоступность и растворимость , абсорбционная способность и распределение. в организме. Для разработки моделей можно использовать различные методы анализа, такие как нелинейная регрессия или удаление кривой.

Некомпартментный анализ

Некомпартментные методы оценивают параметры ФК непосредственно из таблицы измерений концентрации во времени. Некомпартментные методы универсальны, поскольку не предполагают какой-либо конкретной модели и обычно дают точные результаты, приемлемые для исследований биоэквивалентности. Общее воздействие препарата чаще всего оценивается с помощью методов площади под кривой (AUC), при этом наиболее распространенным методом является правило трапеций ( числовое интегрирование ). Из-за зависимости от длины x в правиле трапеций оценка площади сильно зависит от графика отбора проб крови/плазмы. То есть, чем ближе моменты времени, тем точнее трапеции отражают реальную форму кривой концентрации-времени. Количество временных точек, доступных для успешного проведения анализа NCA, должно быть достаточным, чтобы охватить фазы всасывания, распределения и выведения, чтобы точно охарактеризовать лекарственное средство. Помимо показателей воздействия AUC, с использованием методов NCA также можно сообщать такие параметры, как Cmax (максимальная концентрация), Tmax (время достижения максимальной концентрации), CL и Vd.

Компартментальный анализ

Методы моделей отсеков оценивают график зависимости концентрации от времени, моделируя его как систему дифференциальных уравнений. Эти модели основаны на рассмотрении организма как ряда связанных между собой компартментов . Используются как однокамерные, так и многокамерные модели . Комментарные модели ПК часто похожи на кинетические модели, используемые в других научных дисциплинах, таких как химическая кинетика и термодинамика . Преимущество компартментального анализа перед некомпартментным анализом заключается в возможности изменять параметры и экстраполировать на новые ситуации. Недостатком является сложность разработки и проверки правильной модели. Хотя модели компартментов способны реалистично моделировать ситуацию внутри организма, модели неизбежно делают упрощающие предположения и не будут применимы во всех ситуациях. Какой бы сложной и точной ни была модель, она по-прежнему не отражает реальности, несмотря на усилия, затраченные на получение различных значений распределения лекарственного средства. Это связано с тем, что понятие объема распределения является относительным понятием и не является истинным отражением реальности. Таким образом, выбор модели сводится к решению, какая из них обеспечивает наименьшую погрешность для используемого препарата.

Однокамерная модель

График, представляющий модель однокамерного действия

Простейшей моделью ПК является однокамерная модель ПК. Это моделирует организм как одно однородное отделение. Эта однокамерная модель предполагает, что концентрации лекарственного средства в плазме крови являются единственной информацией, необходимой для определения концентрации лекарственного средства в других жидкостях и тканях. Например, концентрация в других областях может быть приблизительно связана известными постоянными факторами с концентрацией в плазме крови.

В этой однокамерной модели наиболее распространенной моделью выведения является кинетика первого порядка , где выведение препарата прямо пропорционально концентрации препарата в организме. Это часто называют линейной фармакокинетикой , поскольку изменение концентрации с течением времени можно выразить как линейное дифференциальное уравнение . Предполагая, что однократная внутривенная болюсная доза приводит к концентрации в определенный момент времени , уравнение можно решить и получить : ${\textstyle {\frac {dC}{dt}}=-k_{\text{el}}C}$ ${\displaystyle C_{\text{initial}}}$ ${\displaystyle t=0}$ ${\displaystyle C=C_{\text{initial}}\times e^{-k_{\text{el}}\times t}}$

Двухкамерная модель

Не все ткани организма имеют одинаковое кровоснабжение , поэтому распределение препарата в этих тканях будет медленнее, чем в других с лучшим кровоснабжением. Кроме того, существуют некоторые ткани (например, ткань головного мозга ), которые представляют собой настоящий барьер для распространения лекарств, который можно преодолеть с большей или меньшей легкостью в зависимости от характеристик лекарства. Если эти относительные условия для различных типов тканей учитывать вместе со скоростью элиминации, можно считать, что организм действует как два отсека: один, который мы можем назвать центральным отсеком , который имеет более быстрое распределение и включает в себя органы и системы с хорошо развитое кровоснабжение; и периферический отдел , состоящий из органов с более низким кровотоком. Другие ткани, например головной мозг, могут занимать различное положение в зависимости от способности лекарства преодолевать барьер , отделяющий орган от кровоснабжения.

Двухкамерные модели различаются в зависимости от того, в каком отделе происходит выведение. Наиболее распространенной ситуацией является то, что выведение происходит в центральном отсеке, поскольку печень и почки являются органами с хорошим кровоснабжением. Однако в некоторых ситуациях элиминация может происходить в периферическом отделе или даже в обоих. Это может означать, что существует три возможных варианта двухкамерной модели, которые еще не охватывают всех возможностей. ^[9]

Многокамерные модели

Графики абсорбции и выведения для нелинейной фармакокинетической модели

В реальном мире каждая ткань будет иметь свои собственные характеристики распределения, и ни одна из них не будет строго линейной. Двухкамерная модель может быть неприменима в ситуациях, когда некоторые ферменты, ответственные за метаболизм препарата, становятся насыщенными или когда присутствует механизм активного выведения, независимый от концентрации препарата в плазме. Если обозначить объем распределения препарата в организме Vd _F и объем его распределения в ткани Vd _T , то первый будет описываться уравнением, учитывающим все ткани, действующие по-разному, то есть:

${\displaystyle Vd_{F}=Vd_{T1}+Vd_{T2}+Vd_{T3}+\cdots +Vd_{Tn}\,}$

Это представляет собой модель с несколькими отсеками и множеством кривых, которые выражают сложные уравнения для получения общей кривой. Для построения этих уравнений был разработан ряд компьютерных программ . ^[9] Наиболее сложные модели PK (называемые моделями PBPK ) основаны на использовании физиологической информации для облегчения разработки и проверки.

График нелинейной зависимости между различными факторами представлен кривой ; взаимосвязь между факторами затем можно найти путем расчета размеров различных областей под кривой. Модели, используемые в нелинейной фармакокинетике, в основном основаны на кинетике Михаэлиса-Ментен . К факторам нелинейности реакции относятся следующие:

• Многофазная абсорбция: лекарства, вводимые внутривенно, выводятся из плазмы посредством двух основных механизмов: (1) распределения в тканях организма и (2) метаболизма + выведения лекарств. Результирующее снижение концентрации препарата в плазме носит двухфазный характер (см. рисунок).

  

  Концентрация лекарственного средства в плазме в зависимости от времени после внутривенного введения дозы

  • Альфа-фаза: начальная фаза быстрого снижения концентрации в плазме. Снижение в первую очередь связано с распределением лекарства из центрального отдела (кровообращение) в периферические отделы (ткани тела). Эта фаза заканчивается, когда между центральным и периферическим отделами устанавливается псевдоравновесие концентрации лекарственного средства.
  • Бета-фаза: фаза постепенного снижения концентрации в плазме после альфа-фазы. Снижение в первую очередь связано с выведением препарата, то есть метаболизмом и выведением. ^[10]
  • Иногда наблюдаются дополнительные фазы (гамма, дельта и т. д.). ^[11]
• Характеристики препарата позволяют четко различать ткани с высоким и низким кровотоком.
• Ферментативное насыщение : когда доза лекарства, выведение которого зависит от биотрансформации, увеличивается выше определенного порога, ферменты, ответственные за его метаболизм, становятся насыщенными. Концентрация препарата в плазме будет непропорционально увеличиваться, и его выведение перестанет быть постоянным.
• Индукция или ферментативное ингибирование : некоторые лекарства обладают способностью ингибировать или стимулировать собственный метаболизм в реакциях отрицательной или положительной обратной связи . То же самое происходит с флувоксамином , флуоксетином и фенитоином . При введении более высоких доз этих фармацевтических препаратов концентрация неметаболизированного препарата в плазме увеличивается, а период полувыведения увеличивается. Поэтому необходимо корректировать дозу или другие параметры лечения, когда требуется высокая дозировка.
• Почки также могут устанавливать механизмы активного выведения некоторых препаратов, независимые от их концентрации в плазме.

Таким образом, можно видеть, что нелинейность может возникать по причинам, которые влияют на всю фармакокинетическую последовательность: абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение.

Биодоступность

Различные формы таблеток, которые после приема будут иметь различное фармакокинетическое поведение.

На практическом уровне биодоступность лекарства можно определить как долю лекарства, которая достигает места своего действия. С этой точки зрения внутривенное введение лекарства обеспечивает максимально возможную биодоступность, и считается, что этот метод дает биодоступность 1 (или 100%). Биодоступность других способов доставки сравнивают с биодоступностью при внутривенном введении (абсолютная биодоступность) или со стандартным значением, связанным с другими методами доставки в конкретном исследовании (относительная биодоступность).

${\displaystyle B_{A}={\frac {[ABC]_{P}\cdot D_{IV}}{[ABC]_{IV}\cdot D_{P}}}}$

${\displaystyle {\mathit {B}}_{R}={\frac {[ABC]_{A}\cdot {\text{dose}}_{B}}{[ABC]_{B}\cdot {\text{dose}}_{A}}}}$

После того, как установлена ​​биодоступность лекарства, можно рассчитать изменения, которые необходимо внести в его дозировку, чтобы достичь необходимого уровня в плазме крови. Таким образом, биодоступность является математическим фактором для каждого отдельного препарата, влияющим на вводимую дозу. Рассчитать количество препарата в плазме крови, которое имеет реальный потенциал оказать свое действие, можно по формуле:

${\displaystyle De=B\cdot Da\,}$

где De – эффективная доза , B – биодоступность и Da – введенная доза.

Следовательно, если лекарство имеет биодоступность 0,8 (или 80%) и его вводят в дозе 100 мг, уравнение будет демонстрировать следующее:

Де = 0,8 × 100 мг = 80 мг

То есть введенные 100 мг представляют собой концентрацию в плазме крови 80 мг, которая способна оказывать фармацевтический эффект.

Эта концепция зависит от ряда факторов, присущих каждому препарату, таких как: ^[12]

• Фармацевтическая форма
• Химическая форма
• Путь введения
• Стабильность
• Метаболизм

Эти концепции, которые подробно обсуждаются в соответствующих озаглавленных статьях, можно выразить математически количественно и интегрировать для получения общего математического уравнения:

${\displaystyle De=Q\cdot Da\cdot B\,}$

где Q — чистота препарата. ^[12]

${\displaystyle Va={\frac {Da\cdot B\cdot Q}{\tau }}}$

где – скорость введения лекарственного средства и – скорость, с которой абсорбированное лекарственное средство достигает системы кровообращения. ${\displaystyle Va}$ ${\displaystyle \tau }$

Наконец, используя уравнение Хендерсона-Хассельбаха и зная pH препарата ( рН, при котором существует равновесие между его ионизированными и неионизированными молекулами), можно рассчитать неионизированную концентрацию лекарства и, следовательно, концентрацию, которая будет подлежат поглощению: ${\displaystyle pKa\,}$

${\displaystyle \mathrm {pH} =\mathrm {pKa} +\log {\frac {B}{A}}}$

Когда два препарата имеют одинаковую биодоступность, их называют биологическими эквивалентами или биоэквивалентами. Эта концепция биоэквивалентности важна, поскольку в настоящее время она используется в качестве критерия при разрешении непатентованных лекарств во многих странах.

Анализ

Биоаналитические методы

Биоаналитические методы необходимы для построения профиля концентрации во времени. Химические методы используются для измерения концентрации лекарств в биологическом матриксе , чаще всего в плазме. Надлежащие биоаналитические методы должны быть избирательными и чувствительными. Например, микромасштабный термофорез можно использовать для количественной оценки того, как биологическая матрица/жидкость влияет на сродство лекарства к его мишени. ^{[13] [14]}

Масс-спектрометрии

Фармакокинетику часто изучают с помощью масс-спектрометрии из-за сложной природы матрицы (часто плазмы или мочи) и необходимости высокой чувствительности для наблюдения за концентрацией после низкой дозы и длительного периода времени. Наиболее распространенным прибором, используемым в этом приложении, является ЖХ-МС с тройным квадрупольным масс-спектрометром . Для большей специфичности обычно используется тандемная масс-спектрометрия . Стандартные кривые и внутренние стандарты обычно используются для количественного определения одного фармацевтического препарата в образцах. Образцы представляют разные моменты времени, когда фармацевтический препарат вводится, а затем метаболизируется или выводится из организма. Пустые образцы, взятые перед введением, важны для определения фона и обеспечения целостности данных в таких сложных матрицах образцов. Большое внимание уделяется линейности стандартной кривой; однако обычно используют аппроксимацию кривой с более сложными функциями, такими как квадратичные, поскольку отклик большинства масс-спектрометров не является линейным в больших диапазонах концентраций. ^{[15] [16] [17]}

В настоящее время существует значительный интерес к использованию масс-спектрометрии очень высокой чувствительности для исследований микродозирования , которые рассматриваются как многообещающая альтернатива экспериментам на животных . ^[18] Недавние исследования показывают, что вторичная ионизация электрораспылением (SESI-MS) может использоваться для мониторинга лекарств, что дает преимущество, позволяющее избежать жертвоприношения животных. ^[19]

Популяционная фармакокинетика

Популяционная фармакокинетика — это исследование источников и коррелятов вариабельности концентраций лекарственного средства среди лиц, входящих в целевую популяцию пациентов, получающих клинически значимые дозы интересующего лекарственного средства. ^{[20] [21] [22]} Определенные демографические, патофизиологические и терапевтические особенности пациента, такие как масса тела, выделительные и метаболические функции, а также наличие других методов лечения, могут регулярно изменять соотношение дозы и концентрации и объяснять вариабельность экспозиции. Например, равновесные концентрации лекарств, выводимых преимущественно почками, обычно выше у пациентов с почечной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной функцией почек, получающих ту же дозу лекарства. Популяционная фармакокинетика направлена ​​на выявление измеримых патофизиологических факторов и объяснение источников вариабельности, которые вызывают изменения во взаимосвязи доза-концентрация и степень этих изменений, чтобы, если такие изменения связаны с клинически значимыми и значительными изменениями в воздействии, которые влияют на терапевтический индекс , дозировка может быть соответствующим образом изменена. Преимуществом популяционного фармакокинетического моделирования является его способность анализировать разреженные наборы данных (иногда доступно только одно измерение концентрации для каждого пациента).

Клиническая фармакокинетика

Клиническая фармакокинетика (возникающая в результате клинического использования популяционной фармакокинетики) — это прямое применение в терапевтической ситуации знаний о фармакокинетике лекарственного средства и характеристиках популяции, к которой принадлежит (или к которой может быть отнесен) пациент.

Примером может служить возобновление использования циклоспорина в качестве иммуносупрессора для облегчения трансплантации органов. Первоначально были продемонстрированы терапевтические свойства препарата, но он практически не использовался после того, как было обнаружено, что он вызывает нефротоксичность у ряда пациентов. ^[23] Однако затем стало понятно, что можно индивидуализировать дозу циклоспорина для пациента путем анализа его плазменных концентраций (фармакокинетический мониторинг). Эта практика позволила снова использовать этот препарат и облегчила трансплантацию большого количества органов.

Клинический мониторинг обычно проводится путем определения концентрации в плазме, поскольку эти данные обычно легче всего получить и они наиболее надежны. К основным причинам определения концентрации препарата в плазме относятся: ^[24]

• Узкий терапевтический диапазон (разница между токсичными и терапевтическими концентрациями)
• Высокая токсичность
• Высокий риск для жизни.

Экотоксикология

Экотоксикология — это отрасль науки, которая изучает природу, воздействие и взаимодействие веществ, вредных для окружающей среды, таких как микропластик и другие вредные для биосферы вещества. ^{[25] [26]} Экотоксикология изучается в области фармакокинетики, поскольку вещества, наносящие вред окружающей среде, такие как пестициды , могут проникать в тела живых организмов. Таким образом, влияние этих химикатов на здоровье является предметом исследований и испытаний на безопасность со стороны правительства или международных агентств, таких как Агентство по охране окружающей среды или ВОЗ . ^{[27] [28]} Как долго эти химические вещества остаются в организме , смертельная доза и другие факторы являются основным предметом внимания экотоксикологии.

Смотрите также

• Уравнение Бейтмана
• Концентрация алкоголя в крови
• Биологический период полураспада
• Биодоступность
• Куперстаунский коктейль
• Кинетика ферментов
• Фармакодинамика
• Идиосинкразическая реакция на лекарство
• Взаимодействие лекарств
• Патлакский сюжет
• Фармакометрика
• Аптека
• Биоэквивалентность
• Общие лекарства
• Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование
• Принцип плато
• Токсикокинетика

Рекомендации

1. Фармакокинетика. (2006). В словаре медицины, сестринского дела и медицинских профессий Мосби . Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Health Sciences. Получено 11 декабря 2008 г. с http://www.credoreference.com/entry/6686418.
2. Нордберг М., Даффус Дж., Темплтон Д.М. (1 января 2004 г.). «Словарь терминов, используемых в токсикокинетике (Рекомендации ИЮПАК, 2003 г.)». Чистая и прикладная химия . 76 (5): 1033–1082. дои : 10.1351/pac200476051033 . S2CID  98275795.
3. Кох Х.П., Ритшель В.А. (1986). «Освобождение». Synopsis der Biopharmazie und Pharmakokinetik (на немецком языке). Ландсберг, Мюнхен: Экомед. стр. 99–131. ISBN 3-609-64970-4.
4. Руис-Гарсия А., Бермехо М., Мосс А., Касабо В.Г. (февраль 2008 г.). «Фармакокинетика в открытии лекарств». Журнал фармацевтических наук . 97 (2): 654–90. дои : 10.1002/jps.21009. ПМИД  17630642.
5. Рабочая группа AGAH ФАРМАКОКИНЕТИКА (16 февраля 2004 г.). «Сборник терминов, символов, уравнений и объяснений общих фармакокинетических и фармакодинамических параметров, а также некоторых статистических функций» (PDF) . Arbeitsgemeinschaft für Angewandte Humanpharmakologie (AGAH) (Ассоциация прикладной фармакологии человека). Архивировано из оригинала (PDF) 8 мая 2016 г. Проверено 4 апреля 2011 г.
6. Халлар, Иерихон; Герриетс, Валери (2021), «Half Life», StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID  32119385 , получено 25 декабря 2021 г.
7. Халлар, Иерихон; Герриетс, Валери (2023), «Half Life», StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID  32119385 , получено 23 мая 2023 г.
8. «Фармакокинетика - Интернет-контент для студентов» .
9. Мило Гибальди, Дональд Перье. Farmacocinética Reverté, 1982, страницы 1–10. ISBN 84-291-5535-X , 9788429155358 
10. Гилл С.К., Мун-Макдермотт Л., Хант Т.Л., Дерезински С., Блашке Т., Сандхаус Р.А. (сентябрь 1999 г.). «Фаза I Фармакокинетика липосомального амикацина (МиКасоме) у людей: зависимость от дозы и клиренс с мочой». Abstr Intersci Conf Химия противомикробных агентов . 39 : 33 (реферат № 1195).
11. Вайнер Д., Габриэльссон Дж (2000). «ПК24 – Нелинейная кинетика – Поток II». Фармакокинетический/фармакодинамический анализ данных: концепции и приложения . Apotekarsocieteten. стр. 527–36. ISBN 91-86274-92-9.
12. Майкл Э. Винтер, Мэри Энн Кода-Кимпл, Ллойд Ю. Янг, Эмилио Пол Янгуас Farmacocinética clínica básica Ediciones Díaz de Santos, 1994, стр. 8–14 ISBN 84-7978-147-5 , 9788479781477 (на испанском языке) 
13. Бааске П., Винкен С.Дж., Райнек П., Дур С., Браун Д. (март 2010 г.). «Оптический термофорез для количественной оценки буферной зависимости связывания аптамеров». Ангеванде Хеми . 49 (12): 2238–41. дои : 10.1002/anie.200903998. ПМИД  20186894.
    • «Горячий путь к новым лекарствам». Физика.орг . 24 февраля 2010 г.
14. Винкен CJ, Бааске П., Ротбауэр Ю, Браун Д., Дур С. (октябрь 2010 г.). «Анализ связывания белков в биологических жидкостях с использованием микромасштабного термофореза». Природные коммуникации . 1 (7): 100. Бибкод : 2010NatCo...1..100W. дои : 10.1038/ncomms1093 . ПМИД  20981028.
15. Се Ю., Корфмахер В.А. (июнь 2006 г.). «Повышение скорости и производительности при использовании систем ВЭЖХ-МС/МС для метаболизма лекарств и фармакокинетического скрининга». Современный метаболизм лекарств . 7 (5): 479–89. дои : 10.2174/138920006777697963. PMID  16787157. S2CID  13612670.
16. Кови Т.Р., Ли ЭД, Хенион Дж.Д. (октябрь 1986 г.). «Высокоскоростная жидкостная хроматография/тандемная масс-спектрометрия для определения лекарственных средств в биологических образцах». Аналитическая химия . 58 (12): 2453–60. дои : 10.1021/ac00125a022. ПМИД  3789400.
17. Кови Т.Р., Кроутер Дж.Б., Дьюи Э.А., Хенион Дж.Д. (февраль 1985 г.). «Термоспрей-жидкостная хроматография/масс-спектрометрическое определение лекарственных средств и их метаболитов в биологических жидкостях». Аналитическая химия . 57 (2): 474–81. дои : 10.1021/ac50001a036. ПМИД  3977076.
18. Комитет по лекарственным препаратам для использования человеком (CHMP) (декабрь 2009 г.). «Руководство ICH M3(R2) по доклиническим исследованиям безопасности для проведения клинических испытаний на людях и регистрации фармацевтических препаратов» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам , Оценка лекарственных средств для использования человеком. EMA/CPMP/ICH/286/1995 . Проверено 4 мая 2013 г.
19. Ли, Сюэ; Мартинес-Лозано Синуэс, Пабло; Даллманн, Роберт; Бреги, Лукас; Хольмен, Майя; Пру, Стивен; Браун, Стивен А.; Детмар, Майкл; Колер, Малькольм; Зеноби, Ренато (26 июня 2015 г.). «Фармакокинетика лекарственного средства, определенная с помощью анализа дыхания мыши в реальном времени». Angewandte Chemie, международное издание . 54 (27): 7815–7818. дои : 10.1002/anie.201503312. hdl : 20.500.11850/102558 . ПМИД  26015026.
20. Шейнер Л.Б., Розенберг Б., Марат В.В. (октябрь 1977 г.). «Оценка популяционных характеристик фармакокинетических параметров по рутинным клиническим данным». Журнал фармакокинетики и биофармацевтики . 5 (5): 445–79. дои : 10.1007/BF01061728. PMID  925881. S2CID  28622472.
21. Шейнер Л.Б., Бил С., Розенберг Б., Марат В.В. (сентябрь 1979 г.). «Прогнозирование индивидуальной фармакокинетики». Клиническая фармакология и терапия . 26 (3): 294–305. дои : 10.1002/cpt1979263294. PMID  466923. S2CID  41194071.
22. Бонате PL (октябрь 2005 г.). «Рекомендуемая литература по популяционной фармакокинетической фармакодинамике». Журнал AAPS . 7 (2): E363–73. дои : 10.1208/aapsj070237. ПМК 2750974 . ПМИД  16353916. 
23. О'Валле, Ф.; Гарсиа дель Мораль, Р.; Андухар, М. (1995). «Механизмы нефротоксичности циклоспорина А на уровне клеток». Нефрология (на испанском языке). 15 Приложение 1.
24. Хоакин Эррера Карранса Руководство по фармацевтической клинике и Atención Farmacéutica (на испанском языке). Опубликовано Elsevier España, 2003 г.; стр. 159. ISBN 84-8174-658-4. 
25. Ягер Т., Альберт С., Пройсс Т.Г., Ашауэр Р. (апрель 2011 г.). «Общая унифицированная пороговая модель выживания - токсикокинетико-токсикодинамическая основа экотоксикологии». Экологические науки и технологии . 45 (7): 2529–40. Бибкод : 2011EnST...45.2529J. дои : 10.1021/es103092a. ПМИД  21366215.
26. Ашауэр Р. «Токсикокинетико-токсикодинамические модели - экотоксикология и модели». Швейцарский федеральный институт водных наук и технологий. Архивировано из оригинала 5 апреля 2012 г. Проверено 3 декабря 2011 г.
27. Агентство по охране окружающей среды США, OMS (17 ноября 2016 г.). «Темы химических веществ и токсичности». www.epa.gov . Проверено 15 мая 2022 г.
28. «Химическая безопасность». www.who.int . Проверено 15 мая 2022 г.

Внешние ссылки

Программное обеспечение

Некомпартментарный

• Бесплатное ПО: Bear и PK для R , MetidaNCA для Юлии.
• Коммерческие: PumasCP, MLAB , EquivTest, Kinetica, MATLAB/SimBiology, PKMP, Phoenix/WinNonlin, PK Solutions, RapidNCA.

На основе отсеков

• Бесплатное ПО: ADAPT, Boomer (GUI), SBPKPD.org (системная биологическая фармакокинетика и фармакодинамика), WinSAAM, PKfit for R, PharmaCalc и PharmaCalcCL, приложения Java.
• Коммерческие: Pumas, PrecisionPK, Imalytics, Kinetica, MATLAB/SimBiology, Phoenix/WinNonlin, PK Solutions, PottersWheel , ProcessDB, SAAM II.

Физиологически обоснованный

• Бесплатное ПО: MCSim.
• Коммерческие: Pumas, acslX, Cloe PK, GastroPlus, MATLAB/SimBiology, PK-Sim, ProcessDB, Simcyp, Entelos PhysioLab Phoenix/WinNonlin, ADME Workbench.

Население ПК

• Бесплатное ПО: WinBUGS , ADAPT, S-ADAPT/SADAPT-TRAN, Boomer, PKBugs, Pmetrics for R.
• Коммерческие: Pumas, PrecisionPK, Kinetica, MATLAB/SimBiology, Monolix, NONMEM , Phoenix/NLME, PopKinetics для SAAM II, USC*PACK, DoseMe-Rx, Navigator Workbench.

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ)

• Коммерческий: Лив, PrecisionPK

Моделирование

Все программное обеспечение на основе моделей, указанное выше.

• Бесплатное ПО: Pumas, COPASI , Беркли Мадонна , MEGen.

Образовательные центры

Глобальные центры с самым высоким профилем обеспечения углубленного обучения включают университеты Буффало , Флориды , Гетеборга , Лейдена , Отаго , Сан-Франциско , Пекина , Токио, Уппсалы , Вашингтона , Манчестера , Университета Монаша и Университета Шеффилда . ^[1]

1. Такер GT (июнь 2012 г.). «Приоритеты исследований в области фармакокинетики». Британский журнал клинической фармакологии . 73 (6): 924–6. дои : 10.1111/j.1365-2125.2012.04238.x. ПМК 3391520 . ПМИД  22360418.