stringtranslate.com

Ингибитор обратного захвата

Эсциталопрам , селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), используемый в качестве антидепрессанта.

Ингибиторы обратного захвата ( РИ ) представляют собой тип модуляторов обратного захвата . Это препарат, который ингибирует опосредованный плазмалеммальным транспортером обратный захват нейромедиатора из синапса в пресинаптический нейрон . Это приводит к увеличению внеклеточной концентрации нейромедиатора и усилению нейротрансмиссии . Различные препараты оказывают свое психологическое и физиологическое воздействие посредством ингибирования обратного захвата, включая многие антидепрессанты и психостимуляторы . [1]

Большинство известных ингибиторов обратного захвата влияют на моноаминовые нейротрансмиттеры серотонин , норадреналин (и адреналин ) и дофамин . [1] Однако существует также ряд фармацевтических препаратов и исследовательских химикатов , которые действуют как ингибиторы обратного захвата других нейротрансмиттеров , таких как глутамат , [2] γ-аминомасляная кислота (ГАМК), [3] глицин , [4] аденозин , [5] ] холин ( предшественник ацетилхолина ) [6] и эндоканнабиноиды [ 7 ] среди других. [1]

Механизм действия

Субстраты-переносчики активного сайта

Тиагабин , селективный ингибитор обратного захвата ГАМК, используемый в качестве противосудорожного средства при лечении эпилепсии и судорог.

Считается , что стандартные ингибиторы обратного захвата действуют просто как конкурентные субстраты , которые действуют путем непосредственного связывания с транспортером плазмалеммы рассматриваемого нейромедиатора . [8] [9] [10] [ 11] Они занимают транспортер вместо соответствующего нейромедиатора и конкурентно блокируют его транспортировку из нервного окончания или синапса в пресинаптический нейрон . При достаточно высоких дозах оккупация достигает 80–90%. На этом уровне ингибирования транспортер будет значительно менее эффективен при удалении избытка нейромедиатора из синапса , что вызывает существенное увеличение внеклеточной концентрации нейромедиатора и, следовательно , увеличение общей нейротрансмиссии .

Субстраты-переносчики аллостерических сайтов

Альтернативно, некоторые ингибиторы обратного захвата связываются с аллостерическими сайтами и ингибируют обратный захват косвенно и неконкурентно .

Было показано, что фенциклидин и родственные ему препараты , такие как беноциклидин , теноциклидин , кетамин и дизоцилпин (МК-801), ингибируют обратный захват моноаминовых нейротрансмиттеров . [12] [13] [14] Они, по-видимому, оказывают ингибирование обратного захвата путем связывания с неопределенно охарактеризованными аллостерическими сайтами на каждом из соответствующих переносчиков моноаминов . [15] [16] [17] [18] [19] Бензтропин , мазиндол и ваноксерин также связываются с этими сайтами и обладают сходными свойствами. [15] [19] [20] Помимо высокого сродства к основному сайту переносчиков моноаминов, некоторые конкурирующие субстраты переносчиков , такие как кокаин и индатралин, также имеют более низкое сродство к этим аллостерическим сайтам. [17] [19] [20]

Некоторые из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как декстроэнантиомер циталопрама , по -видимому, являются аллостерическими ингибиторами обратного захвата серотонина. [21] [22] Вместо связывания с активным сайтом переносчика серотонина они связываются с аллостерическим сайтом, который оказывает свое воздействие, вызывая конформационные изменения в белке-переносчике и тем самым модулируя сродство субстратов к активному сайту. [21] В результате эсциталопрам стал продаваться как аллостерический ингибитор обратного захвата серотонина . Примечательно, что этот аллостерический сайт может быть напрямую связан с вышеупомянутыми сайтами связывания PCP . [15] [20]

Субстраты везикулярных транспортеров

Резерпин , ингибитор везикулярного обратного захвата, который в прошлом использовался для истощения запасов серотонина, норадреналина и дофамина в качестве антипсихотического и антигипертензивного средства. Он был известен тем, что вызывал беспокойство и депрессию, и в результате его заменили более новыми, более современными препаратами.

Второй тип ингибирования обратного захвата влияет на везикулярный транспорт и блокирует внутриклеточную переупаковку нейротрансмиттеров в цитоплазматические везикулы . В отличие от ингибиторов обратного захвата плазмалеммы , ингибиторы везикулярного обратного захвата не увеличивают синаптические концентрации нейромедиатора , а только цитоплазматические концентрации ; если только они не действуют как реверсоры плазмалеммального транспортера посредством фосфорилирования белка -переносчика , также известного как высвобождающий агент . Чистые ингибиторы везикулярного обратного захвата имеют тенденцию фактически снижать концентрации синаптических нейротрансмиттеров , поскольку блокирование переупаковки и хранения рассматриваемого нейротрансмиттера делает их уязвимыми для деградации с помощью таких ферментов , как моноаминоксидаза (МАО) , которые существуют в цитоплазме . При блокировке везикулярного транспорта запасы нейромедиаторов быстро истощаются.

Резерпин (серпасил) является необратимым ингибитором везикулярного переносчика моноаминов 2 (VMAT2) и является прототипным примером ингибитора везикулярного обратного захвата.

Косвенный неизвестный механизм

Гиперфорин , основной активный компонент, ответственный за терапевтический эффект экстракта травы зверобоя продырявленного (зверобой), который используется в качестве антидепрессанта.

Двумя основными активными компонентами лекарственной травы зверобой продырявленный (зверобой) являются гиперфорин и адгиперфорин . [23] [24] Гиперфорин и адгиперфорин являются ингибиторами широкого спектра обратного захвата серотонина, норадреналина, дофамина, глутамата, ГАМК, глицина [25] и холина [26] и оказывают эти эффекты путем связывания и активации переходный рецепторный потенциал катионного канала TRPC6 . [24] [27] Активация TRPC6 индуцирует поступление кальция (Ca 2+ ) и натрия (Na + ) в клетку , что вызывает эффект по неизвестному механизму. [27]

Типы

Типичный

Атипичный

Плазмалеммаль

Везикулярный

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc Иверсен Л. (2006). «Переносчики нейромедиаторов и их влияние на развитие психофармакологии». Бр Джей Фармакол . 147 (1): С82–88. дои : 10.1038/sj.bjp.0706428. ПМК  1760736 . ПМИД  16402124.
  2. ^ Западный Арканзас, член парламента Галлоуэя (1997). «Ингибирование обратного захвата глутамата усиливает эндогенный отток дофамина, облегчаемый оксидом азота, в полосатое тело крыс: исследование микродиализа in vivo». Неврология. Летт . 230 (1): 21–4. дои : 10.1016/S0304-3940(97)00465-5. PMID  9259454. S2CID  1425558.
  3. ^ Поллак М.Х., Рой-Бирн П.П., Ван Америнген М., Снайдер Х., Браун С., Ондрасик Дж., Рикельс К. (2005). «Селективный ингибитор обратного захвата ГАМК тиагабин для лечения генерализованного тревожного расстройства: результаты плацебо-контролируемого исследования». Дж. Клин Психиатрия . 66 (11): 1401–8. doi : 10.4088/JCP.v66n1109. ПМИД  16420077.
  4. ^ Альберати Д., Моро Дж.Л., Лендьел Дж. и др. (февраль 2012 г.). «Ингибитор обратного захвата глицина RG1678: фармакологическая характеристика исследуемого средства для лечения шизофрении». Нейрофармакология . 62 (2): 1152–61. doi :10.1016/j.neuropharm.2011.11.008. PMID  22138164. S2CID  12504169.
  5. ^ Буассар К.Г., Грибков В.К. (1993). «Влияние ингибитора обратного захвата аденозина солуфлазина на синаптические потенциалы и популяционную гипоксическую деполяризацию в области CA1 гиппокампа крысы in vitro». Нейрофармакология . 32 (2): 149–55. дои : 10.1016/0028-3908(93)90095-К. PMID  8383814. S2CID  10716297.
  6. ^ Barkhimer TV, Кирхгоф-младший, Хадсон Р.А., Мессер WS (ноябрь 2002 г.). «Оценка ингибирования захвата холина в синаптосомах методом капиллярного электрофореза с электрохимическим обнаружением». Электрофорез . 23 (21): 3699–704. doi :10.1002/1522-2683(200211)23:21<3699::AID-ELPS3699>3.0.CO;2-E. PMID  12432531. S2CID  11719462.
  7. ^ Коста Б, Синискалько Д, Тровато А.Е., Комелли Ф, Сотджиу М.Л., Коллеони М., Майоне С., Росси Ф., Джаньони Дж. (2006). «AM404, ингибитор поглощения анандамида, предотвращает болевое поведение и модулирует цитокиновые и апоптотические пути на крысиной модели нейропатической боли». Бр Джей Фармакол . 148 (7): 1022–32. дои : 10.1038/sj.bjp.0706798. ПМК 1751928 . ПМИД  16770320. 
  8. ^ Баркер, Эрик Л.; Рэнди Д. Блейкли (1995). Переносчики норадреналина и серотонина: молекулярные мишени антидепрессантов. В кн.: Психофармакология: четвертое поколение прогресса .
  9. ^ Sur C, Betz H, Schloss P (1998). «Особые эффекты имипрамина на поглощение 5-гидрокситриптамина, опосредованное рекомбинантным крысиным переносчиком серотонина SERT1». Журнал нейрохимии . 70 (6): 2545–2553. дои : 10.1046/j.1471-4159.1998.70062545.x . ПМИД  9603221.
  10. ^ Равна А.В., Силте I, Даль С.Г. (2003). «Молекулярный механизм взаимодействия циталопрама и кокаина с переносчиками нейромедиаторов». J Pharmacol Exp Ther . 307 (1): 34–41. дои : 10.1124/jpet.103.054593. PMID  12944499. S2CID  14035346.
  11. ^ Apparsundaram S, Stockdale DJ, Henningsen RA, Milla ME, Martin RS (2008). «Антидепрессанты, воздействующие на транспортер обратного захвата серотонина, действуют через конкурентный механизм». J Pharmacol Exp Ther . 327 (3): 982–990. дои : 10.1124/jpet.108.142315. PMID  18801947. S2CID  15873647.
  12. ^ Печник Р.Н., Брези CJ, Польша RE (2006). «Роль антагонизма нейротрансмиссии, опосредованной рецептором NMDA, и ингибирования обратного захвата дофамина в нейроэндокринных эффектах фенциклидина». Наука о жизни . 78 (17): 2006–11. doi :10.1016/j.lfs.2005.09.018. ПМИД  16288927.
  13. ^ Нисимура М., Сато К., Окада Т., Ёсия И., Шлосс П., Симада С., Тохьяма М. (1998). «Кетамин ингибирует переносчики моноаминов, экспрессируемые в клетках эмбриональной почки человека 293». Анестезиология . 88 (3): 768–74. дои : 10.1097/00000542-199803000-00029 . PMID  9523822. S2CID  30159489.
  14. ^ Нисимура М., Сато К., Окада Т., Шлосс П., Симада С., Тохьяма М. (1998). «МК-801 блокирует транспортеры моноаминов, экспрессируемые в клетках HEK». ФЭБС Летт . 423 (3): 376–380. дои : 10.1016/S0014-5793(98)00126-4 . ПМИД  9515743.
  15. ^ abc Акунне ХК, Рид А.А., Туркауф А., Джейкобсон А.Э., де Коста Б.Р., Райс К.С., Хейес MP, Ротман Р.Б. (1991). «[3H]1-[2-(2-тиенил)циклогексил]пиперидин маркирует два сайта связывания с высоким сродством в коре головного мозга человека: дополнительные доказательства того, что сайты связывания фенциклидина связаны с биогенным комплексом обратного захвата амина». Синапс . 8 (4): 289–300. дои : 10.1002/syn.890080407. PMID  1833849. S2CID  24183939.
  16. ^ Ротман Р.Б., Рид А.А., Монн Дж.А., Джейкобсон А.Е., Райс К.К. (1989). «Психотомиметический препарат фенциклидин маркирует два сайта связывания с высоким сродством в мозге морской свинки: доказательства наличия мест связывания фенциклидина, связанных с N-метил-D-аспартатом и обратным захватом дофамина, связанных с носителем». Мол. Фармакол . 36 (6): 887–896. ПМИД  2557536.
  17. ^ ab Гудман CB, Томас ДН, Перт А, Эмильен Б, Кадет Дж.Л., Кэрролл Ф.И., Блаф Б.Е., Маскарелла С.В., Рогавски М.А., Субраманиам С. и др. (1994). «RTI-4793-14, новый лиганд с высоким сродством и селективностью к (+)-MK801-нечувствительному к [3H]1-]1-(2-тиенил)циклогексил]пиперидину сайту связывания (PCP-сайт 2) морской свинки. мозг". Синапс . 16 (1): 59–65. дои : 10.1002/syn.890160107. PMID  8134901. S2CID  19829696.
  18. ^ Ротман РБ. (1994). «Сайт PCP 2: сайт связывания фенциклидина с высоким сродством, нечувствительный к MK-801». Нейротоксикол Тератол . 16 (4): 343–353. дои : 10.1016/0892-0362(94)90022-1. ПМИД  7968938.
  19. ^ abc Ротман Р.Б., Сильверторн М.Л., Бауманн М.Х., Гудман CB, Кадет Дж.Л., Матека Д., Райс К.К., Кэрролл Ф.И., Ван Дж.Б., Уль ГР и др. (1995). «Исследование биогенных переносчиков аминов. VI. Характеристика нового сайта связывания кокаина, идентифицированного с помощью [125I] RTI-55, в мембранах, полученных из цельного мозга крысы без хвостатого ядра». J Pharmacol Exp Ther . 274 (1): 385–395. ПМИД  7616423.
  20. ^ abc Ротман Р.Б., Кадет Дж.Л., Акунне Х.К., Сильверторн М.Л., Бауманн М.Х., Кэрролл Ф.И., Райс К.К., де Коста Б.Р., Партилла Дж.С., Ван Дж.Б. и др. (1994). «Исследование биогенных переносчиков аминов. IV. Демонстрация множественности мест связывания в хвостатых мембранах крыс для аналога кокаина [125I] RTI-55». J Pharmacol Exp Ther . 270 (1): 296–309. ПМИД  8035327.
  21. ^ аб Чен Ф., Ларсен М.Б., Санчес С., Выборг О. (2005). «S-энантиомер R,S-циталопрама увеличивает связывание ингибитора с переносчиком серотонина человека по аллостерическому механизму. Сравнение с другими ингибиторами переносчика серотонина». Евро. Нейропсихофармакол . 15 (2): 193–198. doi : 10.1016/j.euroneuro.2004.08.008. PMID  15695064. S2CID  22917322.
  22. ^ Мансари М.Э., Выборг О., Мни-Филали О., Бентуркиа Н., Санчес С., Хадджери Н. (2007). «Аллостерическая модуляция эффекта эсциталопрама, пароксетина и флуоксетина: исследования in vitro и in vivo». Int J Нейропсихофармакол . 10 (1): 31–40. дои : 10.1017/S1461145705006462 . ПМИД  16448580.
  23. ^ Мюллер ВЕ, Певец А, Воннеманн М (2001). «Гиперфорин – антидепрессант с новым механизмом действия». Фармакопсихиатрия . 34 (Приложение 1): S98–102. дои : 10.1055/с-2001-15512. PMID  11518085. S2CID  21872392.
  24. ^ аб Чаттерджи СС, Бхаттачарья С.К., Воннеманн М., Сингер А., Мюллер МЫ (1998). «Гиперфорин как возможный антидепрессантный компонент экстракта зверобоя». Наука о жизни . 63 (6): 499–510. дои : 10.1016/S0024-3205(98)00299-9. ПМИД  9718074.
  25. ^ Марш В.Л., Дэвис Дж.А. (октябрь 2002 г.). «Участие ионов натрия и кальция в высвобождении аминокислотных нейромедиаторов из срезов коры головного мозга мыши, вызванном гиперфорином». Естественные науки . 71 (22): 2645–55. дои : 10.1016/S0024-3205(02)02104-5. ПМИД  12354583.
  26. ^ Буххольцер М.Л., Дворжак С., Чаттерджи С.С., Кляйн Дж. (май 2002 г.). «Двойная модуляция высвобождения ацетилхолина в полосатом теле гиперфорином, компонентом зверобоя». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 301 (2): 714–9. дои : 10.1124/jpet.301.2.714. ПМИД  11961077.
  27. ^ аб Лойнер К., Казанский В., Мюллер М. и др. (декабрь 2007 г.). «Гиперфорин – ключевой компонент зверобоя, специфически активирует каналы TRPC6». Журнал ФАСЭБ . 21 (14): 4101–11. дои : 10.1096/fj.07-8110com . PMID  17666455. S2CID  14097884.