Резерпин — это препарат, который используется для лечения высокого кровяного давления , обычно в сочетании с тиазидным диуретиком или вазодилататором. [1] Крупные клинические испытания показали, что комбинированное лечение резерпином и тиазидным диуретиком снижает смертность людей с гипертонией. Хотя использование резерпина в качестве монопрепарата снизилось с тех пор, как он был впервые одобрен FDA в 1955 году, [2] комбинированное использование резерпина и тиазидного диуретика или вазодилататора по-прежнему рекомендуется пациентам, у которых не достигается адекватного снижения кровяного давления с помощью только первой линии лечения препаратами. [3] [4] [5] Комбинированная таблетка резерпина - гидрохлоротиазида была 17-й наиболее часто назначаемой из 43 комбинированных антигипертензивных таблеток, доступных в 2012 году. [6]
Антигипертензивное действие резерпина во многом обусловлено его антинорадренергическими эффектами, которые являются результатом его способности истощать катехоламины (среди других моноаминовых нейротрансмиттеров ) из периферических симпатических нервных окончаний. Эти вещества обычно участвуют в регуляции частоты сердечных сокращений, силы сердечных сокращений и периферического сосудистого сопротивления. [7]
При дозах от 0,05 до 0,2 мг в день резерпин хорошо переносится; [8] наиболее частым побочным эффектом является заложенность носа.
Резерпин также использовался для облегчения психотических симптомов. [9] Обзор показал, что у людей с шизофренией резерпин и хлорпромазин имели схожие показатели побочных эффектов, но резерпин был менее эффективен, чем хлорпромазин, для улучшения общего состояния человека. [10]
Резерпин рекомендуется JNC 8 в качестве альтернативного препарата для лечения гипертонии. [11] Обзор Cochrane 2016 года показал, что резерпин так же эффективен, как и другие антигипертензивные препараты первой линии для снижения артериального давления. [12] Комбинация резерпина и тиазидного диуретика является одним из немногих методов лечения, показавших снижение смертности в рандомизированных контролируемых исследованиях : Программа выявления и последующего наблюдения за гипертонией, [13] Кооперативная исследовательская группа Администрации ветеранов по антигипертензивным препаратам, [14] и Программа систолической гипертонии у пожилых людей. [15] Более того, резерпин был включен в качестве вторичного антигипертензивного варианта для пациентов, которые не достигли целевых показателей снижения артериального давления в исследовании ALLHAT. [16]
Ранее его использовали для лечения симптомов дискинезии у пациентов с болезнью Гентингтона [17] , но сегодня предпочтение отдается альтернативным препаратам [18] .
Суточная доза резерпина при лечении гипотензии составляет всего 0,05–0,25 мг. Использование резерпина в качестве антипсихотического препарата было почти полностью прекращено, но в последнее время он вернулся в качестве вспомогательного лечения в сочетании с другими антипсихотиками, так что более рефрактерные пациенты получают блокаду дофамина от другого антипсихотика и истощение дофамина от резерпина. Дозы для такого рода дополнительных целей можно поддерживать на низком уровне, что приводит к лучшей переносимости. Первоначально для лечения психотических заболеваний использовались дозы от 0,5 мг до 40 мг в день.
Дозы, превышающие 3 мг в день, часто требовали использования антихолинергического препарата для борьбы с чрезмерной холинергической активностью во многих частях тела, а также с паркинсонизмом. Для дополнительного лечения дозы обычно поддерживаются на уровне или ниже 0,25 мг два раза в день.
При дозах менее 0,2 мг/день резерпин имеет мало побочных эффектов, наиболее распространенным из которых является заложенность носа. [19]
Резерпин может вызывать: заложенность носа, тошноту, рвоту, увеличение веса, желудочную непереносимость, язву желудка (из-за повышенной холинергической активности в желудочной ткани и ухудшения качества слизистой оболочки), спазмы желудка и диарею. Препарат вызывает гипотонию и брадикардию и может ухудшить астму. Заложенность носа и эректильная дисфункция являются другими последствиями альфа-блокады. [20]
Воздействие на центральную нервную систему при более высоких дозах (0,5 мг или выше) включает сонливость, головокружение, ночные кошмары, паркинсонизм, общую слабость и утомляемость. [21]
Исследования высоких доз на грызунах показали, что резерпин вызывает фиброаденому груди и злокачественные опухоли семенных пузырьков среди прочего. Ранние предположения о том, что резерпин вызывает рак груди у женщин (риск примерно удвоился), не подтвердились. Он также может вызывать гиперпролактинемию . [20]
Резерпин проникает в грудное молоко и вреден для грудных детей, поэтому его следует по возможности избегать во время грудного вскармливания. [22]
Он может вызывать чрезмерное снижение артериального давления в дозах, необходимых для лечения тревожности, депрессии или психоза. [23]
Резерпин необратимо блокирует связанные с H + везикулярные транспортеры моноаминов , VMAT1 и VMAT2 . VMAT1 в основном экспрессируется в нейроэндокринных клетках. VMAT2 в основном экспрессируется в нейронах. Таким образом, именно блокада нейронального VMAT2 резерпином ингибирует захват и снижает запасы моноаминных нейротрансмиттеров норадреналина , дофамина , серотонина и гистамина в синаптических пузырьках нейронов. [24] VMAT2 обычно транспортирует свободный внутриклеточный норадреналин, серотонин и дофамин в пресинаптическом нервном окончании в пресинаптические пузырьки для последующего высвобождения в синаптическую щель (« экзоцитоз »). Незащищенные нейротрансмиттеры метаболизируются МАО (а также КОМТ ), прикрепленными к внешней мембране митохондрий в цитозоле окончаний аксонов, и, следовательно, никогда не возбуждают постсинаптическую клетку. Таким образом, резерпин увеличивает удаление моноаминовых нейротрансмиттеров из нейронов, уменьшая размер пулов нейротрансмиттеров и, таким образом, уменьшая амплитуду высвобождения нейротрансмиттеров. [25] Поскольку организму может потребоваться от нескольких дней до нескольких недель, чтобы пополнить истощенные VMAT, эффекты резерпина являются долгосрочными. [26]
Резерпин — один из десятков индольных алкалоидов, выделенных из растения Rauvolfia serpentina . [27] В растении Rauvolfia триптофан является исходным материалом в биосинтетическом пути резерпина и преобразуется в триптамин ферментом триптофандекарбоксилазой. Триптамин соединяется с секологанином в присутствии фермента стриктозидинсинтетазы и дает стриктозидин. Различные реакции ферментативного преобразования приводят к синтезу резерпина из стриктозидина. [28]
Резерпин был выделен в 1952 году из высушенного корня Rauvolfia serpentina (индийский змеиный корень), [29] который был известен как Sarpagandha и использовался в течение многих столетий в Индии для лечения безумия, а также лихорадки и укусов змей [30] — Махатма Ганди использовал его в качестве транквилизатора . [31] Он был впервые использован в Соединенных Штатах Робертом Уоллесом Уилкинсом в 1950 году. Его молекулярная структура была выяснена в 1953 году, а природная конфигурация опубликована в 1955 году . [32] Он был представлен в 1954 году, через два года после хлорпромазина . [33] Первый полный синтез был осуществлен Р. Б. Вудвордом в 1958 году. [32]
Резерпин оказал влияние на продвижение идеи биогенной аминогенной гипотезы депрессии. [34] [35] Истощение моноаминовых нейротрансмиттеров в синапсе, вызванное резерпином , предположительно вызывало депрессию и приводилось в качестве доказательства того, что «химический дисбаланс», а именно низкие уровни моноаминовых нейротрансмиттеров, является причиной клинической депрессии у людей. Обзор 2003 года не показал практически никаких доказательств того, что резерпин действительно вызывает депрессию как у пациентов, так и у животных моделей. [36] Примечательно, что резерпин был первым соединением, которое когда-либо было показано как эффективный антидепрессант в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. [37] [38] Систематический обзор 2022 года показал, что исследования влияния резерпина на настроение были крайне непоследовательными, с аналогичными пропорциями исследований, сообщающих о депрессогенных эффектах, отсутствии влияния на настроение и антидепрессивных эффектах. [39] Качество доказательств было ограниченным, и только подмножество исследований были рандомизированными контролируемыми испытаниями . [39] Хотя сам по себе резерпин не может предоставить убедительных доказательств в пользу моноаминовой гипотезы депрессии, другие данные подтверждают идею о том, что повышение уровня серотонина или норадреналина может эффективно лечить депрессию, как это было показано на примере СИОЗС , СИОЗСН и трициклических антидепрессантов .
Резерпин используется как транквилизатор длительного действия для усмирения возбудимых или беспокойных лошадей и незаконно использовался для седации выставочных лошадей, лошадей на продажу и в других обстоятельствах, когда может потребоваться «более спокойная» лошадь. [40]
Его также используют в ружьях для стрельбы дротиками .
Подобно тетрабеназину , резерпин, посредством истощения моноаминовых нейротрансмиттеров , вызывает у животных эффекты, подобные депрессии , а также симптомы отсутствия мотивации или усталости . [41] [42] Это может быть полезно при оценке новых антидепрессантов и психостимуляторов . [41] [42]
Резерпин подавляет образование биопленок золотистым стафилококком и подавляет метаболическую активность бактерий, присутствующих в биопленках. [43]
В исследовании, проведенном Sommer et al. (2014), здоровые крысы, получавшие лечение селективным ингибитором транспорта дофамина (DAT) MRZ-9547 (рис. 1), выбирали высокие усилия и высокое вознаграждение чаще, чем их необработанные контрольные группы.
Несколько недавних исследований были сосредоточены на эффектах [тетрабеназина (TBZ)], связанных с усилием. TBZ ингибирует VMAT-2 (т. е. везикулярный транспортер моноаминов типа 2, кодируемый Slc18a2), что приводит к снижению везикулярного хранения и истощению моноаминов. Наибольшее воздействие TBZ в низких дозах было отмечено на дофамин в стриарном комплексе, который существенно истощен по сравнению с норадреналином и 5-HT (Pettibone et al., 1984; Tanra et al., 1995). Первоначально разработанный как антипсихотик резерпинового типа, TBZ был одобрен для использования в качестве лечения болезни Хантингтона и других двигательных расстройств, но его основные побочные эффекты включают депрессивные симптомы (Frank, 2009, 2010; Guay, 2010; Chen et al., 2012). Как и резерпин, TBZ использовался в исследованиях с участием классических животных моделей депрессии (Preskorn et al., 1984; Kent et al., 1986; Wang et al., 2010). Низкие дозы ТБЗ, снижающие высвобождение дофамина в прилежащем ядре и передачу сигнала, связанного с дофамином, изменяют поведение выбора, связанное с усилием, что оценивается с помощью одновременных процедур нажатия на рычаг/выбора кормления (Нунес и др., 2013b; Рэндалл и др., 2014).