stringtranslate.com

Дофамин бета-гидроксилаза

Дофамин бета-гидроксилаза ( DBH ), также известная как дофамин бета-монооксигеназа , представляет собой фермент ( EC 1.14.17.1), который у человека кодируется геном DBH . Дофамин бета-гидроксилаза катализирует превращение дофамина в норадреналин.

Дофамин преобразуется в норадреналин с помощью фермента дофамин β-гидроксилазы; аскорбиновая кислота служит кофактором

Три субстрата фермента — дофамин , витамин С (аскорбат) и O 2 . Продукты — норадреналин , дегидроаскорбат и H 2 O .

DBH представляет собой 290 кДа медьсодержащую оксигеназу, состоящую из четырех идентичных субъединиц, и для ее активности требуется аскорбат в качестве кофактора . [5]

Это единственный фермент, участвующий в синтезе низкомолекулярных нейротрансмиттеров, который связан с мембраной, что делает норадреналин единственным известным трансмиттером, синтезируемым внутри везикул. Он экспрессируется в норадренергических нейронах центральной нервной системы (т. е. locus coeruleus ) и периферической нервной системы (т. е. симпатических ганглиях), а также в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников .

Механизм катализа

На основании наблюдений за тем, что происходит при отсутствии субстрата или кислорода, следующие этапы, по-видимому, представляют собой реакцию гидроксилирования. [6] [7]

При отсутствии кислорода, дофамина или других субстратов смесь фермента и аскорбата производит восстановленный фермент и дегидроаскорбат. Воздействие кислорода и дофамина на восстановленный фермент приводит к окислению фермента и образованию норадреналина и воды, и этот шаг не требует аскорбата.

Хотя детали механизма DBH еще не подтверждены, DBH гомологичен другому ферменту, пептидилглицин α-гидроксилирующей монооксигеназе (PHM). Поскольку DBH и PHM имеют схожие структуры, можно смоделировать механизм DBH на основе того, что известно о механизме PHM. [8]

Субстратная специфичность

Дофамин бета-гидроксилаза катализирует гидроксилирование не только дофамина, но и других производных фенилэтиламина, если они доступны. Минимальным требованием, по-видимому, является скелет фенилэтиламина : бензольное кольцо с двухуглеродной боковой цепью, которая заканчивается аминогруппой. [6]

Анализы активности DBH в сыворотке крови и спинномозговой жидкости человека

Активность DBH в сыворотке крови человека можно оценить спектрофотометрическим методом [12] или с помощью сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии с фотодиодным детектором (UHPLC-PDA). [13] Чувствительный анализ для определения активности DBH в спинномозговой жидкости с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектором (HPLC-ECD) также был описан ранее. [14]

Экспрессия локусов количественных признаков (eQTL) в локусах DBH

Генетические варианты, такие как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) [15] [16] в локусах DBH, как было обнаружено, связаны с активностью DBH и являются хорошо известными локусами количественного признака экспрессии . Было показано, что аллельные варианты в двух регуляторных SNP, а именно rs1611115 [17] и rs1989787 [18], влияют на транскрипцию этого гена. Было обнаружено, что мутации, выявленные при дефиците дофамин-бета-гидроксилазы [19], и несинонимичные SNP, такие как rs6271 в этом гене, вызывают дефектную секрецию белка из эндоплазматического ретикулума. [20]

Клиническое значение

DBH в первую очередь способствует биосинтезу катехоламинов и следовых аминов . Он также участвует в метаболизме ксенобиотиков , связанных с этими веществами; например, человеческий фермент DBH катализирует бета-гидроксилирование амфетамина и парагидроксиамфетамина , производя норэфедрин и парагидроксинорэфедрин соответственно. [21] [22] [23]

DBH рассматривается как коррелирующий фактор в состояниях, связанных с принятием решений и употреблением наркотических веществ , например, алкоголизм [24] и курение, [25] синдром дефицита внимания и гиперактивности , [26] шизофрения , [27] и болезнь Альцгеймера . [28] Недостаточный DBH называется дефицитом дофамин-бета-гидроксилазы .

Было обнаружено, что проксимальные промотерные SNP rs1989787 и rs1611115 связаны с когнитивными функциями у пациентов с шизофренией . [29] Кроме того, эти SNP (rs1989787; rs1611115) и дистальный промоторный вариант 19bp Ins/Del (rs141116007) были связаны с показателями шкалы аномальных непроизвольных движений у пациентов с шизофренией, имеющих поздние дискинезии . [29] Из трех вариантов проксимальный промоторный SNP (rs1611115) был связан с показателями шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS) у пациентов с шизофренией, имеющих поздние дискинезии . [29] Основной эффект предполагаемого варианта сплайсинга в бета-гидроксилазе дофамина, а именно rs1108580, был связан со скоростью обработки рабочей памяти в исследовании случай-контроль шизофрении в Северной Индии , где было обнаружено, что генотип G/G этого однонуклеотидного полиморфизма (SNP) имеет более низкие когнитивные баллы, чем генотипы A/A и A/G. Кроме того, тот же SNP был связан с точностью эмоций у здоровых людей. [30]

Структура

Экспериментальная структурная модель DBH, основанная на предсказании in silico и физико-химической проверке [31]

Было трудно получить стабильный кристалл дофамин бета-гидроксилазы. Следовательно, доступна модель гомологии, основанная на первичной последовательности и сравнении с PHM. [31]

Однако в 2016 году была также предложена кристаллическая структура. [32]

Регуляция и торможение

Этот белок может использовать модель аллостерической регуляции морфеина . [33]

Ингибиторы

DBH ингибируется дисульфирамом , [34] трополоном , [35] и, наиболее селективно, непикастатом . [36] Он также ингибируется этамикастатом и замикастатом . [37]

DBH обратимо ингибируется гидразоном l-2H-фталазина (гидралазин; HYD), гидразоном 2-1H-пиридинона (2-гидразинопиридин; HP), 2-хинолинкарбоновой кислотой (QCA), l-изохинолинкарбоновой кислотой (IQCA), 2,2'-би-lH-имидазолом (2,2'-биимидазолом; BI) и IH-имидазол-4-уксусной кислотой (имидазол-4-уксусной кислотой; [2] IAA). HYD, QCA и IAA являются аллостерическими конкурентами. [38]

Номенклатура

Систематическое название этого класса ферментов — 3,4-дигидроксифенэтиламин, аскорбат: кислород оксидоредуктаза (бета-гидроксилирующая) .

Другие часто используемые названия включают:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000123454 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000000889 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Раш РА, Геффен ЛБ (1980). «Дофамин бета-гидроксилаза в здоровье и патологии». Критические обзоры в клинических лабораторных науках . 12 (3): 241–77. doi :10.3109/10408368009108731. PMID  6998654.
  6. ^ ab Kaufman S, Bridgers WF, Baron J (1968). "Механизм действия дофаминовой β-гидроксилазы". Окисление органических соединений . Достижения в химии. Т. 77. С. 172–176. doi :10.1021/ba-1968-0077.ch073. ISBN 0-8412-0078-5.
  7. ^ Фридман С., Кауфман С. (май 1966 г.). «Исследование 3,4-дигидроксифенилэтиламин бета-гидроксилазы методом электронного парамагнитного резонанса». Журнал биологической химии . 241 (10): 2256–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)96614-7 . PMID  4287853.
  8. ^ Prigge ST, Mains RE, Eipper BA, Amzel LM (август 2000 г.). «Новые знания о медных монооксигеназах и амидировании пептидов: структура, механизм и функция». Cellular and Molecular Life Sciences . 57 (8–9): 1236–59. doi :10.1007/pl00000763. PMC 11146793 . PMID  11028916. S2CID  12738480. 
  9. ^ Бродли К.Дж. (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. doi :10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. PMID  19948186.
  10. ^ Линдеманн Л., Хёнер М. К. (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. doi :10.1016/j.tips.2005.03.007. PMID  15860375.
  11. ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (февраль 2014). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». European Journal of Pharmacology . 724 : 211–218. doi :10.1016/j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199.
  12. ^ Нагацу Т., Уденфренд С. (1972). «Фотометрический анализ активности дофамин-β-гидроксилазы в крови человека». Клиническая химия . 18 (9): 980–983. doi : 10.1093/clinchem/18.9.980 . PMID  5052101.
  13. ^ Punchaichira TJ, Deshpande SN, Thelma BK (2018). «Определение активности дофамин-β-гидроксилазы в сыворотке человека с использованием обнаружения UHPLC-PDA». Neurochemical Research . 43 (12): 2324–2332. doi :10.1007/s11064-018-2653-1. PMID  30357655. S2CID  53024826.
  14. ^ Matsui H, Kato T, Yamamoto C, Fujita K, Nagatsu T (1981). «Высокочувствительный анализ активности дофамин-бета-гидроксилазы в спинномозговой жидкости человека с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии — электрохимическое обнаружение: свойства фермента». Journal of Neurochemistry . 37 (2): 289–296. doi :10.1111/j.1471-4159.1981.tb00454.x. PMID  7264660. S2CID  42736106.
  15. ^ Zabetian CP, Anderson GM, Buxbaum SG, Elston RC, Ichinose H, Nagatsu T, Kim KS, Kim CH, Malison RT, Gelernter J, Cubells JF (2001). «Анализ количественных признаков активности бета-гидроксилазы дофамина плазмы человека: доказательства основного функционального полиморфизма в локусе DBH». American Journal of Human Genetics . 68 (2): 515–22. doi :10.1086/318198. PMC 1235285 . PMID  11170900. 
  16. ^ Punchaichira TJ, Prasad S, Deshpande SN, Thelma BK (2016). «Глубокое секвенирование выявляет новые регуляторные варианты в дистальной области промотора гена дофамин-бета-гидроксилазы». Pharmacogenetics and Genomics . 26 (7): 311–23. doi :10.1097/FPC.00000000000000214. PMID  26959714. S2CID  205601803.
  17. ^ Chen Y, Wen G, Rao F, Zhang K, Wang L, Rodriguez-Flores JL, Sanchez, AP, Mahata M, Taupenot L, Sun P, Mahata SK, Tayo B, Schork NJ, Ziegler MG, Hamilton BA, O'Connor DT (2010). "Регуляторный полиморфизм бета-гидроксилазы дофамина (DBH) человека, влияющий на ферментативную активность, автономную функцию и артериальное давление". Journal of Hypertension . 28 (1): 76–86. doi :10.1097/HJH.0b013e328332bc87. PMC 2860271. PMID  20009769 . 
  18. ^ Chen Y, Zhang K, Wen G, Rao F, Sanchez AP, Wang L, Rodriguez-Flores JL, Mahata M, Mahata SK, Waalen J, Ziegler MG, Hamilton BA, O'Connor DT (2011). «Вариант промотора бета-гидроксилазы дофамина человека изменяет транскрипцию в хромаффинных клетках, секрецию ферментов и кровяное давление». American Journal of Hypertension . 24 (1): 24–32. doi :10.1038/ajh.2010.186. PMC 4906639 . PMID  20814407. 
  19. ^ Kim CH, Leung A, Huh YH, Yang E, Kim DJ, Leblanc P, Ryu H, Kim K, Kim DW, Garland EM, Raj SR, Biaggioni I, Robertson D, Kim KS (2011). «Дефицит норадреналина вызван комбинированной аномальной обработкой мРНК и дефектным транспортом белка дофамин-бета-гидроксилазы». Журнал биологической химии . 286 (11): 9196–204. doi : 10.1074/jbc.M110.192351 . PMC 3059068. PMID  21209083 . 
  20. ^ Punchaichira TJ, Dey SK, Mukhopadhyay A, Kundu S, Thelma BK (2017). «Характеристика однонуклеотидных полиморфизмов в гене дофамин-бета-гидроксилазы, дающая новое представление о его структурно-функциональной связи». Neurogenetics . 18 (3): 155–168. doi :10.1007/s10048-017-0519-3. PMID  28707163. S2CID  5259134.
  21. ^ Glennon RA (2013). «Стимуляторы фенилизопропиламина: агенты, связанные с амфетамином». В Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (ред.). Принципы медицинской химии Фойе (7-е изд.). Филадельфия, США: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. стр. 646–648. ISBN 9781609133450. Архивировано из оригинала 8 марта 2024 г. . Получено 11 сентября 2015 г. Фаза 1 метаболизма аналогов амфетамина катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до p -гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA β-гидроксилазой дает p -гидроксинорэфедрин. Альтернативно, прямое окисление амфетамина DA β-гидроксилазой может дать норэфедрин.
  22. ^ Taylor KB (январь 1974). "Dopamine-beta-hydroxylase. Stereochemical course of the response" (PDF) . J. Biol. Chem . 249 (2): 454–458. doi : 10.1016/S0021-9258(19)43051-2 . PMID  4809526. Архивировано (PDF) из оригинала 7 октября 2018 г. . Получено 6 ноября 2014 г. . Допамин-β-гидроксилаза катализирует удаление атома водорода pro-R и образование 1-норэфедрина, (2S,1R)-2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана, из d-амфетамина.
  23. ^ Horwitz D, Alexander RW, Lovenberg W, Keiser HR (май 1973 г.). «Дофамин-β-гидроксилаза сыворотки человека. Связь с гипертонией и симпатической активностью». Circ. Res . 32 (5): 594–599. doi : 10.1161/01.RES.32.5.594 . PMID  4713201. Субъекты с исключительно низким уровнем активности дофамин-β-гидроксилазы сыворотки показали нормальную сердечно-сосудистую функцию и нормальное β-гидроксилирование введенного синтетического субстрата, гидроксиамфетамина.
  24. ^ Mutschler J, Abbruzzese E, Witt SH, Dirican G, Nieratschker V, Frank J, Grosshans M, Rietschel M, Kiefer F (август 2012 г.). «Функциональный полиморфизм гена дофаминовой β-гидроксилазы связан с повышенным риском неблагоприятных эффектов, вызванных дисульфирамом, у пациентов с алкогольной зависимостью». Журнал клинической психофармакологии . 32 (4): 578–80. doi :10.1097/jcp.0b013e31825ddbe6. PMID  22760354.
  25. ^ Элла Э., Сато Н., Нисидзава Д., Кагеяма С., Ямада Х., Курабе Н., Ишино К., Тао Х., Таниока Ф., Нодзава А., Реньин К., Синмура К., Икеда К., Сугимура Х. (июнь 2012 г.). «Связь между полиморфизмом rs5320 дофамин-бета-гидроксилазы и курением у пожилых японцев». Журнал генетики человека . 57 (6): 385–90. doi : 10.1038/jhg.2012.40 . PMID  22513716.
  26. ^ Bhaduri N, Sinha S, Chattopadhyay A, Gangopadhyay PK, Singh M, Mukhopadhyay KK (февраль 2005 г.). «Анализ полиморфизмов гена бета-гидроксилазы дофамина: связь с синдромом дефицита внимания и гиперактивности у индийских детей». Indian Pediatrics . 42 (2): 123–9. PMID  15767706.
  27. ^ Cubells JF, Sun X, Li W, Bonsall RW, McGrath JA, Avramopoulos D, Lasseter VK, Wolyniec PS, Tang YL, Mercer K, Pulver AE, Elston RC (ноябрь 2011 г.). «Анализ сцепления активности β-гидроксилазы дофамина плазмы в семьях пациентов с шизофренией». Генетика человека . 130 (5): 635–43. doi :10.1007/s00439-011-0989-6. PMC 3193571. PMID  21509519 . 
  28. ^ Комбаррос О, Уорден Д.Р., Хаммонд Н., Кортина-Борха М., Белбин О., Леманн М.Г., Уилкок Г.К., Браун К., Кехо П.Г., Барбер Р., Кото Э., Альварес В., Делокас П., Гвиллиам Р., Хойн Р., Кёльш Х. , Матео И., Улхай А., Ариас-Васкес А., Шур М., Аульченко Ю.С., Икрам М.А., Бретелер М.М., ван Дуйн СМ, Морган К., Смит А.Д., Леманн DJ (2010). «Полиморфизм дофамин-β-гидроксилазы -1021C/T связан с риском болезни Альцгеймера в проекте Epistasis». BMC Медицинская генетика . 11 (161): 162. doi : 10.1186/1471-2350-11-162 . PMC 2994840. PMID  21070631 . 
  29. ^ abc Punchaichira TJ, Mukhopadhyay A, Kukshal P, Bhatia T, Deshpande SN, Thelma BK (2020). «Связь регуляторных вариантов дофаминовой β-гидроксилазы с когнитивными функциями и поздней дискинезией у больных шизофренией». Журнал психофармакологии . 34 (3): 358–369. doi :10.1177/0269881119895539. PMC 7150076. PMID  31913053. 
  30. ^ Punchaichira TJ, Kukshal P, Bhatia T, Deshpande SN (2023). «Влияние rs1108580 гена DBH и rs1006737 гена CACNA1C на когнитивные функции и позднюю дискинезию в когорте больных шизофренией в Северной Индии». Молекулярная нейробиология . 60 (12): 6826–6839. doi :10.1007/s12035-023-03496-4. PMID  37493923. S2CID  260162784.
  31. ^ ab Kapoor A, Shandilya M, Kundu S (2011). «Структурное понимание дофамин β-гидроксилазы, лекарственной мишени для сложных признаков, и функциональное значение экзонных однонуклеотидных полиморфизмов». PLOS ONE . ​​6 (10): e26509. Bibcode :2011PLoSO...626509K. doi : 10.1371/journal.pone.0026509 . PMC 3197665 . PMID  22028891. 
  32. ^ Vendelboe TV, Harris P, Zhao Y, Walter TS, Harlos K, Omari KE, Christensen HM (2016). «Кристаллическая структура человеческой дофаминовой β-гидроксилазы при разрешении 2,9 Å». Science Advances . 2 (4): e1500980. Bibcode : 2016SciA....2E0980V. doi : 10.1126/sciadv.1500980. PMC 4846438. PMID 27152332  . 
  33. ^ Selwood T, Jaffe EK (март 2012). «Динамические диссоциирующие гомоолигомеры и контроль функции белка». Архивы биохимии и биофизики . 519 (2): 131–43. doi :10.1016/j.abb.2011.11.020. PMC 3298769. PMID 22182754  . 
  34. ^ Goldstein M, Anagnoste B, Lauber E, Mcckeregham MR (июль 1964). «Ингибирование дофамин-β-гидроксилазы дисульфирамом». Life Sciences . 3 (7): 763–7. doi :10.1016/0024-3205(64)90031-1. PMID  14203977.
  35. ^ Goldstein M, Lauber E, Mckereghan MR (июль 1964). «Ингибирование дофамин-β-гидроксилазы трополоном и другими хелатирующими агентами». Биохимическая фармакология . 13 (7): 1103–6. doi :10.1016/0006-2952(64)90109-1. PMID  14201135.
  36. ^ Stanley WC, Li B, Bonhaus DW, Johnson LG, Lee K, Porter S, Walker K, Martinez G, Eglen RM, Whiting RL, Hegde SS (август 1997 г.). «Катехоламиновые модуляторные эффекты непикастата (RS-25560-197), нового, мощного и селективного ингибитора дофамин-бета-гидроксилазы». British Journal of Pharmacology . 121 (8): 1803–9. doi :10.1038/sj.bjp.0701315. PMC 1564872. PMID  9283721 . 
  37. ^ Dey SK, Saini M, Prabhakar P, Kundu S (сентябрь 2020 г.). «Дофамин β гидроксилаза как потенциальная лекарственная мишень для борьбы с гипертонией». Expert Opin Investig Drugs . 29 (9): 1043–1057. doi :10.1080/13543784.2020.1795830. PMID  32658551.
  38. ^ Таунс С., Титоне С., Розенберг Р.С. (февраль 1990 г.). «Ингибирование бета-гидроксилазы дофамина бидентатными хелатирующими агентами». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1037 (2): 240–7. doi :10.1016/0167-4838(90)90174-E. PMID  2306475.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки