Эритропоэз (от греческого «erythro», означающего «красный», и «poiesis», «создавать») — это процесс производства красных кровяных телец (эритроцитов), который представляет собой развитие эритропоэтических стволовых клеток в зрелые эритроциты. [2]
Это стимулируется снижением содержания O 2 в кровообращении, что обнаруживается почками , которые затем выделяют гормон эритропоэтин . [3] Этот гормон стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников эритроцитов, что активирует усиление эритропоэза в кроветворных тканях, в конечном итоге продуцируя эритроциты (эритроциты). [3] У птиц и млекопитающих в постнатальном периоде (включая человека ) это обычно происходит в красном костном мозге . [3] У раннего плода эритропоэз происходит в мезодермальных клетках желточного мешка . К третьему-четвертому месяцу эритропоэз перемещается в печень. [4] Через семь месяцев в костном мозге возникает эритропоэз. Повышенный уровень физической активности может вызвать усиление эритропоэза. [5] Однако у людей с некоторыми заболеваниями и у некоторых животных эритропоэз происходит и за пределами костного мозга , в селезенке или печени . Это называется экстрамедуллярным эритропоэзом .
Костный мозг практически всех костей производит эритроциты, пока человеку не исполнится около пяти лет . Примерно к 25 годам большеберцовая и бедренная кости перестают быть важными участками кроветворения ; позвонки , грудина , таз и ребра , а также кости черепа продолжают вырабатывать эритроциты на протяжении всей жизни . До 20 лет эритроциты вырабатываются из красного костного мозга всех костей (длинных костей и всех плоских костей). После 20 лет эритроциты образуются из перепончатых костей, таких как позвонки, грудина, ребра, лопатки и подвздошные кости. После 20 лет стержень длинных костей из-за отложения жира становится желтым костным мозгом и теряет эритропоэтическую функцию. [6]
Сравнение продукции эритроцитов линиями стволовых клеток костного мозга от старых и молодых взрослых доноров не выявило существенных различий. [7] Это открытие означает, что пролиферативная способность эритропоэтических стволовых клеток незначительна или вообще не исчерпывается в течение жизни нормального функционирования. [7]
В процессе созревания эритроцитов клетка претерпевает ряд дифференцировок . В костном мозге происходят следующие стадии развития :
Клетка высвобождается из костного мозга после стадии 7, поэтому во вновь циркулирующих эритроцитах содержится около 1% ретикулоцитов. Через один-два дня они в конечном итоге становятся «эритроцитами» или зрелыми эритроцитами.
Эти стадии соответствуют специфическому внешнему виду клетки при окрашивании красителем Райта и исследовании с помощью световой микроскопии, а также соответствуют другим биохимическим изменениям.
В процессе созревания базофильный пронормобласт преобразуется из клетки с крупным ядром объемом 900 фл в энуклеированный диск объемом 95 фл. На стадии ретикулоцита клетка уже выпустила свое ядро, но все еще способна вырабатывать гемоглобин.
Для созревания эритроцитов необходимы витамин B 12 (кобаламин) и витамин B 9 (фолат). Недостаток того и другого вызывает нарушение созревания в процессе эритропоэза, что клинически проявляется ретикулоцитопенией – аномально низким количеством ретикулоцитов.
По мере взросления изменяются ряд характеристик эритроцитов:
Производство всех клеток крови начинается с гемоцитобласта, мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки. Гемоцитобласты обладают величайшей способностью к самообновлению среди любой взрослой клетки. Они находятся в костном мозге и при необходимости могут быть мобилизованы в циркулирующую кровь. Некоторые гемоцитобласты дифференцируются в общие миелоидные клетки-предшественники, которые в дальнейшем производят эритроциты, а также тучные клетки, мегакариоциты и миелобласты. Процесс, посредством которого общие миелоидные клетки-предшественники становятся полностью зрелыми эритроцитами, включает несколько стадий. Во-первых, они становятся нормобластами (эритробластами), которые обычно присутствуют только в костном мозге. Затем они теряют свое ядро, превращаясь в ретикулоциты, которые можно рассматривать как незрелые эритроциты. Некоторые из них попадают в периферическое кровообращение. Наконец, ретикулоциты теряют оставшиеся органеллы по мере того, как созревают в эритроциты, которые представляют собой полностью зрелые эритроциты. Средняя продолжительность жизни эритроцита составляет около 120 дней. Во время этого процесса созревания происходит экструзия ядра, то есть зрелые эритроциты не имеют ядра. Ядерные эритроциты, присутствующие в образце костного мозга, могут указывать на высвобождение неполностью развитых клеток. Это может произойти при таких патологиях, как талассемия, тяжелая анемия или злокачественные гематологические заболевания.
Петля обратной связи, включающая эритропоэтин, помогает регулировать процесс эритропоэза так, что в здоровых состояниях выработка эритроцитов равна разрушению эритроцитов, а количество эритроцитов достаточно для поддержания адекватного уровня кислорода в тканях, но не настолько высокий, чтобы вызвать образование слизи, тромбоз или инсульт . Эритропоэтин вырабатывается в почках и печени в ответ на низкий уровень кислорода. Кроме того, эритропоэтин связывается циркулирующими эритроцитами; низкие циркулирующие количества приводят к относительно высокому уровню несвязанного эритропоэтина, который стимулирует выработку в костном мозге.
Недавние исследования также показали, что пептидный гормон гепсидин может играть роль в регуляции выработки гемоглобина и, таким образом, влиять на эритропоэз. Печень вырабатывает гепсидин. Гепсидин контролирует всасывание железа в желудочно-кишечном тракте и высвобождение железа из ретикулоэндотелиальной ткани. Железо должно высвобождаться из макрофагов костного мозга, чтобы включиться в гемовую группу гемоглобина в эритроцитах. Существуют колониеобразующие единицы, которым следуют клетки во время своего формирования. Эти клетки называются коммитированными клетками, включая гранулоцитарно-моноцитарные колониеобразующие единицы.
Секреция гепсидина ингибируется другим гормоном, эритроферроном , вырабатываемым эритробластами в ответ на эритропоэтин и выявленным в 2014 году. [9] [10] Похоже, что это связывает управляемый эритропоэтином эритропоэз с мобилизацией железа, необходимой для синтеза гемоглобина.
Потеря функции рецептора эритропоэтина или JAK2 в клетках мышей вызывает сбой в эритропоэзе, поэтому нарушается производство эритроцитов у эмбрионов и рост. Если нет системного ингибирования по обратной связи, например, уменьшения или отсутствия супрессоров цитокиновых сигнальных белков, может возникнуть гигантизм , как показано на моделях мышей . [11] [12]
Помимо устойчивого состояния эритропоэза, острая анемия, вероятно, стимулирует еще одну реакцию, которая приводит к быстрому развитию новых эритроцитов. Это было изучено на крысах и происходит в печени за счет активации BMP4-зависимого пути стрессового эритропоэза. [13]
Эритропоэз
Синтез гема координируется с синтезом глобина во время эритропоэза и поэтому не происходит в зрелых эритроцитах. Эритропоэз – это развитие зрелых эритроцитов из эритропоэтических стволовых клеток. Первой морфологически распознаваемой клеткой эритроцитного пути является проэритробласт. В базофильном эритробласте ядро становится несколько меньше, приобретает более грубый вид, а цитоплазма становится более базофильной за счет присутствия рибосом. Когда клетка начинает вырабатывать гемоглобин, цитоплазма притягивает как основные, так и эозиновые красители и называется полихроматофильным эритробластом. По мере продолжения созревания ортохроматофильный эритробласт выдавливает свое ядро, и клетка попадает в кровоток как ретикулоцит. Когда ретикулоциты теряют свои полирибосомы, они становятся зрелыми эритроцитами.