stringtranslate.com

Метилирование ДНК при раке

Метилирование ДНК при раке играет различные роли, помогая изменять здоровые клетки путем регуляции экспрессии генов в раковых клетках или в больных клетках . Одним из наиболее широко изученных нарушений регуляции метилирования ДНК является гиперметилирование промотора, при котором CPG-островки в промоторных областях метилируются, способствуя или вызывая подавление генов. [1]

Все клетки млекопитающих, произошедшие от оплодотворенной яйцеклетки ( зиготы ), имеют общую последовательность ДНК (за исключением новых мутаций в некоторых линиях). Однако в процессе развития и формирования различных тканей эпигенетические факторы изменяются. Изменения включают модификации гистонов , метилирование CpG-островков и реорганизацию хроматина, которые могут вызывать стабильное подавление или активацию определенных генов. [2] После формирования дифференцированных тканей метилирование CpG-островков обычно стабильно наследуется от одного деления клетки к другому через механизм поддержания метилирования ДНК. [2]

При раке в генах, кодирующих белки, обнаруживается ряд мутационных изменений. Колоректальный рак обычно имеет от 3 до 6 мутаций драйвера и от 33 до 66 мутаций попутчика или пассажира, которые подавляют экспрессию белка в затронутых генах. [3] Однако транскрипционное подавление может быть более важным, чем мутация, в вызывании подавления генов при прогрессировании в рак. [4] При колоректальном раке около 600-800 генов транскрипционно подавлены, по сравнению с соседними нормально выглядящими тканями, метилированием CpG-островков. Такое метилирование CpG-островков также было описано при глиобластоме [5] и мезотелиоме . [6] Транскрипционная репрессия при раке может также происходить другими эпигенетическими механизмами, такими как измененная экспрессия микроРНК . [7]

CpG-островки часто являются элементами управления

Острова CpG обычно имеют длину от 200 до 2000 пар оснований, имеют содержание пар оснований C:G >50% и имеют частые последовательности 5' → 3' CpG. Около 70% человеческих промоутеров , расположенных вблизи стартовой точки транскрипции гена, содержат остров CpG . [8] [9]

Промоторы, расположенные на расстоянии от стартовой точки транскрипции гена, также часто содержат CpG-островки. Например, был идентифицирован промотор гена репарации ДНК ERCC1 , который был расположен примерно на 5400 нуклеотидов выше его кодирующей области. [10] CpG-островки также часто встречаются в промоторах для функциональных некодирующих РНК, таких как микроРНК и длинные некодирующие РНК (lncRNA).

Метилирование CpG-островков в промоторах стабильно подавляет гены

Гены могут быть подавлены путем множественного метилирования участков CpG на островах CpG их промоторов.[11] Даже если подавление гена инициируется другим механизмом, за этим часто следует метилирование участков CpG на острове CpG промотора для стабилизации подавления гена.[11] С другой стороны, гипометилирование островов CpG на промоторах может привести к сверхэкспрессии гена.

Причинами гиперметилирования ДНК являются: - Опосредование мутировавшего белка jun, индуцированного K-ras (Serra RW. et al. 2014; Leppä S. et al. 1998) - Ингибирующее действие lnRNA на miRNA, вызывающее деметилирование - Их «поглощение» в эффекте губки или прямое подавление факторов деметилирования TET1 и TGD (Thakur S. Brenner C. 2017; Ratti M. et al. 2020; Morita S. et al. 2013) - Активация ДНК-метилаз (Kwon JJ. et al. 2018) - Изменения в изоцитратдегидрогеназе (Christensen BC. et al. 2011) - Воздействие вирусов (Wang X. et al. )

 Причины гипометилирования ДНК: - Влияние мутировавшего K-ras на длинные некодирующие РНК, которые, воздействуя, а) напрямую подавляют активность или трансляцию генов, кодирующих ДНК-метилазы (Sarkar D. et al. 2015) б) скорее «губки» впитывают miRNA (Ratti M. et al. 2020), что должно обеспечивать функционирование ДНК-метилаз - Влияние мутировавшего K-Ras через активацию оси myc-ODC, комплекса mTor, со следствием синтеза полиаминов , активация которых, образно говоря, «откачивает» одноуглеродные фрагменты из Метионинового цикла и создает недостаток субстрата для метилирования ДНК, приводя к гипометилированному состоянию ДНК (Урба К. 1991) - Изменение активности метилаз DNMT1/3A/3B, их релокализация (Hoffmann MJ, Schulz WA. 2005; Nishiyama A. et al. 2021) - Изменения в работе TET (Nishiyama A. et al. 2021) - Изменения в синтезе SAM из метионина из-за изменений в ферментах MAT (Frau M. et al. 2013) - Изменения в катаболизме серина (Snell K., Weber G. 1986), вызывающие более интенсивное удаление гомоцистеина из метионинового цикла, когда серин связывается с гомоцистеином (Урба К. 1991) - Другие, неуточненные причины снабжения цикла Met одноуглеродными фрагментами, вызывающие, например, феномен «метильной ловушки» (Shane B. Stokstad EL. 1985; Zheng Y, Cantley LC. 2019), сиетин и нарушения метаболизма витамина B12, нарушение пути ресинтеза запасного метионина (Ouyang Y. et al. 2020; Ozyerli-Goknar E, Bagci-Onder T. 2021; Barekatain, Yasaman et al. 2021) или другие нарушения метаболизма одноуглеродных фрагментов (Urba K. 1991).

Гипер/гипометилирование промотора CpG при раке

При раке потеря экспрессии генов происходит примерно в 10 раз чаще из-за гиперметилирования промоторных CpG-островков, чем из-за мутаций. Например, в опухолях толстой кишки по сравнению с прилегающей нормальной слизистой оболочкой толстой кишки, около 600–800 сильно метилированных CpG-островков встречаются в промоторах генов в опухолях, тогда как эти CpG-островки не метилированы в прилегающей слизистой оболочке. [11] [12] [13] Напротив, как указывают Фогельштейн и др. [3] , при колоректальном раке обычно наблюдается всего около 3–6 мутаций драйвера и 33–66 мутаций попутчика или пассажира.

Подавление гена репарации ДНК при раке

При спорадических видах рака дефицит репарации ДНК иногда обнаруживается из-за мутации в гене репарации ДНК. Однако гораздо чаще снижение или отсутствие экспрессии гена репарации ДНК при раке происходит из-за метилирования его промотора. Например, из 113 исследованных случаев колоректального рака только четыре имели миссенс -мутацию в гене репарации ДНК MGMT , в то время как большинство имели сниженную экспрессию MGMT из-за метилирования области промотора MGMT . [14] Аналогично, среди 119 случаев колоректального рака с дефицитом репарации несоответствий, в которых отсутствовала экспрессия гена репарации ДНК PMS2 , в 6 случаях была мутация в гене PMS2 , в то время как в 103 случаях PMS2 был дефицитным, поскольку его партнер по спариванию MLH1 был подавлен из-за метилирования промотора (белок PMS2 нестабилен при отсутствии MLH1). [15] В остальных 10 случаях потеря экспрессии PMS2, вероятно, была вызвана эпигенетической сверхэкспрессией микроРНК miR-155, которая подавляет MLH1. [16]

Частота гиперметилирования генов репарации ДНК при раке

Двадцать два гена репарации ДНК с гиперметилированными промоторами и сниженной или отсутствующей экспрессией были обнаружены среди 17 типов рака, как указано в двух обзорных статьях. [17] Гиперметилирование промотора MGMT часто встречается при ряде видов рака, включая 93% случаев рака мочевого пузыря, 88% случаев рака желудка, 74% случаев рака щитовидной железы, 40%-90% случаев колоректального рака и 50% случаев рака мозга. [ необходима ссылка ] Этот обзор также показал, что гиперметилирование промотора LIG4 , NEIL1 , ATM , MLH1 или FANCB встречается с частотой от 33% до 82% при одном или нескольких видах рака головы и шеи , немелкоклеточном раке легких или немелкоклеточном раке легких, плоскоклеточном раке. Статья «Эпигенетическая инактивация гена синдрома Вернера, вызывающего преждевременное старение, при раке человека» указывает на то, что ген репарации ДНК WRN имеет промотор, который часто гиперметилируется при ряде видов рака, при этом гиперметилирование встречается в 11–38% случаев рака прямой и толстой кишки , головы и шеи , желудка , предстательной железы , молочной железы , щитовидной железы , неходжкинской лимфомы , хондросаркомы и остеосаркомы (см. WRN ).

Вероятная роль гиперметилирования генов репарации ДНК в развитии рака

Как обсуждали Джин и Робертсон в своем обзоре, [17] подавление гена репарации ДНК гиперметилированием может быть очень ранним шагом в прогрессировании рака. Предполагается, что такое подавление действует аналогично мутации зародышевой линии в гене репарации ДНК и предрасполагает клетку и ее потомков к прогрессированию рака. Другой обзор [18] также указал на раннюю роль гиперметилирования генов репарации ДНК в раке. Если ген, необходимый для репарации ДНК, гиперметилирован, что приводит к недостаточному восстановлению ДНК, повреждения ДНК будут накапливаться. Увеличенное повреждение ДНК имеет тенденцию вызывать увеличение ошибок во время синтеза ДНК, что приводит к мутациям, которые могут привести к возникновению рака.

Если гиперметилирование гена репарации ДНК является ранним этапом канцерогенеза, то оно может также происходить в нормальных на вид тканях, окружающих рак, из которого он возник ( дефект поля ). Смотрите таблицу ниже.

В то время как повреждения ДНК могут приводить к мутациям посредством подверженного ошибкам синтеза транслезионных повреждений , повреждения ДНК могут также приводить к эпигенетическим изменениям во время ошибочных процессов репарации ДНК. [28] [29] [30] [31] Повреждения ДНК, которые накапливаются из-за гиперметилирования промоторов генов репарации ДНК, могут быть источником повышенных эпигенетических изменений, обнаруженных во многих генах при раке.

В раннем исследовании, рассматривающем ограниченный набор транскрипционных промоутеров, Фернандес и др. [32] изучили профили метилирования ДНК 855 первичных опухолей. Сравнивая каждый тип опухоли с соответствующей ему нормальной тканью, 729 участков CpG-островков (55% из 1322 оцененных участков CpG-островков) показали дифференциальное метилирование ДНК. Из этих участков 496 были гиперметилированы (репрессированы), а 233 были гипометилированы (активированы). Таким образом, в опухолях наблюдается высокий уровень изменений метилирования промоутеров. Некоторые из этих изменений могут способствовать прогрессированию рака.

Метилирование ДНК микроРНК при раке

У млекопитающих микроРНК (миРНК) регулируют транскрипционную активность около 60% генов, кодирующих белки. [33] Каждая из отдельных микроРНК может нацеливаться и подавлять транскрипцию в среднем около 200 матричных РНК генов, кодирующих белки. [34] Промоторы примерно одной трети из 167 микроРНК, оцененных Врбой и соавторами [35] в нормальных тканях молочной железы, были дифференциально гипер/гипометилированы при раке молочной железы. Более позднее исследование показало, что 167 микроРНК, оцененных Врбой и соавторами, составляли всего 10% от микроРНК, обнаруженных в тканях молочной железы. [36] Это более позднее исследование показало, что 58% микроРНК в ткани молочной железы имели дифференциально метилированные области в своих промоторах при раке молочной железы, включая 278 гиперметилированных микроРНК и 802 гипометилированных микроРНК.

Одной из miRNA, которая сверхэкспрессируется примерно в 100 раз при раке молочной железы, является miR-182. [37] MiR-182 воздействует на РНК-носитель BRCA1 и может быть основной причиной снижения экспрессии белка BRCA1 при многих видах рака молочной железы [38] (см. также BRCA1 ).

микроРНК, контролирующие гены ДНК-метилтрансферазы при раке

Некоторые miRNA нацелены на матричные РНК для генов ДНК-метилтрансферазы DNMT1 , DNMT3A и DNMT3B , чьи генные продукты необходимы для инициирования и стабилизации метилирования промотора. Как суммировано в трех обзорах, [39] [40] [41] miRNA miR-29a, miR-29b и miR-29c нацелены на DNMT3A и DNMT3B; miR-148a и miR-148b нацелены на DNMT3B; и miR-152 и miR-301 нацелены на DNMT1. Кроме того, miR-34b нацелен на DNMT1, а сам промотор miR-34b гиперметилирован и недостаточно экспрессирован в большинстве случаев рака простаты. [42] Когда экспрессия этих микроРНК изменяется, они также могут быть источником гипер/гипометилирования промоторов генов, кодирующих белки при раке.

Ссылки

  1. ^ Das, Partha M.; Singal, Rakesh (2004), «DNA Methylation and Cancer», Journal of Clinical Oncology , 22 (22): 4632–4642, doi : 10.1200/JCO.2004.07.151, PMID  15542813 , получено 1 октября 2022 г.
  2. ^ ab Seisenberger S, Peat JR, Hore TA, Santos F, Dean W, Reik W (2013). «Перепрограммирование метилирования ДНК в жизненном цикле млекопитающих: создание и преодоление эпигенетических барьеров». Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci . 368 (1609): 20110330. doi :10.1098/rstb.2011.0330. PMC 3539359 . PMID  23166394. 
  3. ^ ab Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (2013). «Пейзажи генома рака». Science . 339 (6127): 1546–1558. Bibcode :2013Sci...339.1546V. doi :10.1126/science.1235122. PMC 3749880 . PMID  23539594. 
  4. ^ Wang YP, Lei QY (2018). «Метаболическое перекодирование эпигенетики при раке». Cancer Commun (Lond) . 38 (1): 1–8. doi : 10.1186/s40880-018-0302-3 . PMC 5993135. PMID  29784032 . 
  5. ^ Noushmehr, Houtan; Weisenberger, Daniel J.; Diefes, Kristin; Phillips, Heidi S.; Pujara, Kanan; Berman, Benjamin P.; Pan, Fei; Pelloski, Christopher E.; Sulman, Erik P.; Bhat, Krishna P.; Verhaak, Roel GW; Hoadley, Katherine A.; Hayes, D. Neil; Perou, Charles M.; Schmidt, Heather K. (18.05.2010). «Идентификация фенотипа метилатора CpG-островка, который определяет отдельную подгруппу глиомы». Cancer Cell . 17 (5): 510–522. doi :10.1016/j.ccr.2010.03.017. ISSN  1535-6108. PMC 2872684. PMID  20399149 . 
  6. ^ Манджианте, Лиз; Алькала, Николас; Секстон-Оутс, Александра; Ди Дженова, Алекс; Гонсалес-Перес, Абель; Хандекар, Азхар; Бергстром, Эрик Н.; Ким, Джехи; Лю, Сиран; Блазкес-Энсинас, Рикардо; Джакоби, Колин; Ле Станг, Нолвенн; Бойо, Сандрин; Куэнин, Сирилл; Табоне-Эглингер, Северин (16.03.2023). «Мультиомный анализ злокачественной плевральной мезотелиомы выявляет молекулярные оси и специализированные профили опухолей, обусловливающие гетерогенность опухолей». Nature Genetics . 55 (4): 607–618. doi :10.1038/s41588-023-01321-1. ISSN  1546-1718. PMC 10101853. PMID  36928603 . 
  7. ^ Тесситоре А, Чиччарелли Г, Дель Веккьо Ф, Гаджано А, Верцелла Д, Фискьетти М, Веккиотти Д, Капече Д, Заззерони Ф, Алессе Э (2014). «МикроРНК в сети повреждения/восстановления ДНК и раке». Инт Джей Геном . 2014 : 1–10. дои : 10.1155/2014/820248 . ПМЦ 3926391 . ПМИД  24616890. 
  8. ^ Saxonov S, Berg P, Brutlag DL (2006). «Анализ CpG-динуклеотидов в геноме человека по всему геному различает два различных класса промоторов». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (5): 1412–1417. Bibcode :2006PNAS..103.1412S. doi : 10.1073/pnas.0510310103 . PMC 1345710 . PMID  16432200. 
  9. ^ Deaton AM, Bird A (2011). «CpG-островки и регуляция транскрипции». Genes Dev . 25 (10): 1010–1022. doi :10.1101/gad.2037511. PMC 3093116. PMID  21576262 . 
  10. ^ Chen HY, Shao CJ, Chen FR, Kwan AL, Chen ZP (2010). «Роль гиперметилирования промотора ERCC1 в лекарственной устойчивости к цисплатину в глиомах человека». Int. J. Cancer . 126 (8): 1944–1954. doi : 10.1002/ijc.24772 . PMID  19626585.
  11. ^ Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP (2010). «Острова CpG-сирот идентифицируют многочисленные консервативные промоторы в геноме млекопитающих». PLOS Genet . 6 (9): e1001134. doi : 10.1371/journal.pgen.1001134 . PMC 2944787. PMID  20885785 . 
  12. ^ Wei J, Li G, Dang S, Zhou Y, Zeng K, Liu M (2016). «Открытие и проверка гиперметилированных маркеров колоректального рака». Dis. Markers . 2016 : 1–7. doi : 10.1155/2016/2192853 . PMC 4963574. PMID  27493446 . 
  13. ^ Беггс AD, Джонс A, Эль-Бахрави M, Эль-Бахвари M, Абулафи M, Ходжсон SV, Томлинсон IP (2013). «Анализ метилирования всего генома доброкачественных и злокачественных колоректальных опухолей». J. Pathol . 229 (5): 697–704. doi :10.1002/path.4132. PMC 3619233. PMID  23096130 . 
  14. ^ Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I (июнь 2005 г.). «O(6)-метилгуанинметилтрансфераза при колоректальном раке: обнаружение мутаций, потеря экспрессии и слабая связь с переходами G:C>A:T». Gut . 54 (6): 797–802. doi :10.1136/gut.2004.059535. PMC 1774551 . PMID  15888787. 
  15. ^ Truninger K, Menigatti M, Luz J, et al. (Май 2005). «Иммуногистохимический анализ выявляет высокую частоту дефектов PMS2 при колоректальном раке». Гастроэнтерология . 128 (5): 1160–1171. doi : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . PMID  15887099.
  16. ^ Валери Н., Гаспарини П., Фаббри М. и др. (апрель 2010 г.). «Модуляция репарации несоответствий и геномной стабильности с помощью miR-155». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (15): 6982–6987. Bibcode : 2010PNAS..107.6982V . doi : 10.1073/pnas.1002472107 . JSTOR  25665289. PMC 2872463. PMID  20351277. 
  17. ^ ab Jin B, Robertson KD (2013). «ДНК-метилтрансферазы, восстановление повреждений ДНК и рак». Эпигенетические изменения в онкогенезе . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Том 754. С. 3–29. doi :10.1007/978-1-4419-9967-2_1. ISBN 978-1-4419-9966-5. PMC  3707278 . PMID  22956494.
  18. ^ Бернстайн C, Нфонсам V, Прасад AR, Бернстайн H (2013). «Дефекты эпигенетических полей при прогрессировании рака». World J Gastrointest Oncol . 5 (3): 43–49. doi : 10.4251/wjgo.v5.i3.43 . PMC 3648662. PMID  23671730 . 
  19. ^ Svrcek M, Buhard O, Colas C, Coulet F, Dumont S, Massaoudi I, Lamri A, Hamelin R, Cosnes J, Oliveira C, Seruca R, Gaub MP, Legrain M, Collura A, Lascols O, Tiret E, Fléjou JF, Duval A (ноябрь 2010 г.). «Толерантность к метилированию из-за дефекта поля O6-метилгуанин ДНК-метилтрансферазы (MGMT) в слизистой оболочке толстой кишки: начальный этап развития колоректального рака с дефицитом репарации несоответствий». Gut . 59 (11): 1516–1526. doi :10.1136/gut.2009.194787. PMID  20947886. S2CID  206950452.
  20. ^ Lee KH, Lee JS, Nam JH, Choi C, Lee MC, Park CS, Juhng SW, Lee JH (2011). «Статус метилирования промотора генов hMLH1, hMSH2 и MGMT при колоректальном раке, связанный с последовательностью аденома-карцинома». Langenbecks Arch Surg . 396 (7): 1017–1026. doi :10.1007/s00423-011-0812-9. PMID  21706233. S2CID  8069716.
  21. ^ Kawasaki T, Ohnishi M, Suemoto Y, Kirkner GJ, Liu Z, Yamamoto H, Loda M, Fuchs CS, Ogino S (2008). «Метилирование промотора WRN, возможно, связывает муцинозную дифференцировку, нестабильность микросателлитов и фенотип метилатора острова CpG при колоректальном раке». Mod. Pathol . 21 (2): 150–158. doi : 10.1038/modpathol.3800996 . PMID  18084250.
  22. ^ Палущак Дж., Мисиак П., Вежбицка М., Возняк А., Баер-Дубовска В. (февраль 2011 г.). «Частое гиперметилирование DAPK, RARbeta, MGMT, RASSF1A и FHIT при плоскоклеточном раке гортани и прилегающей нормальной слизистой оболочке». Оральный онкол . 47 (2): 104–107. doi : 10.1016/j.oraloncology.2010.11.006. ПМИД  21147548.
  23. ^ Zuo C, Zhang H, Spencer HJ, Vural E, Suen JY, Schichman SA, Smoller BR, Kokoska MS, Fan CY (октябрь 2009 г.). «Повышенная нестабильность микросателлитов и эпигенетическая инактивация гена hMLH1 при плоскоклеточной карциноме головы и шеи». Otolaryngol Head Neck Surg . 141 (4): 484–490. doi :10.1016/j.otohns.2009.07.007. PMID  19786217. S2CID  8357370.
  24. ^ ab Safar AM, Spencer H, Su X, Coffey M, Cooney CA, Ratnasinghe LD, Hutchins LF, Fan CY (2005). «Профилирование метилирования архивированного немелкоклеточного рака легких: многообещающая прогностическая система». Clin. Cancer Res . 11 (12): 4400–4405. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-2378 . PMID  15958624.
  25. ^ Zou XP, Zhang B, Zhang XQ, Chen M, Cao J, Liu WJ (ноябрь 2009 г.). «Промоторное гиперметилирование множественных генов при ранней аденокарциноме желудка и предраковых поражениях». Hum. Pathol . 40 (11): 1534–1542. doi :10.1016/j.humpath.2009.01.029. PMID  19695681.
  26. ^ Вани М., Афрозе Д., Махдуми М., Хамид И., Вани Б., Бхат Г., Вани Р., Вани К. (2012). «Статус метилирования промотора гена репарации ДНК (hMLH1) у пациентов с карциномой желудка в долине Кашмира». Asian Pac. J. Cancer Prev . 13 (8): 4177–4181. doi : 10.7314/APJCP.2012.13.8.4177 . PMID  23098428.
  27. ^ Агарвал А, Полинени Р, Хуссейн З, Вигода И, Бхагат ТД, Бхаттачарья С, Майтра А, Верма А (2012). «Роль эпигенетических изменений в патогенезе пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода». Int J Clin Exp Pathol . 5 (5): 382–396. PMC 3396065. PMID  22808291 . 
  28. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать подавление генов и зависимое от SIRT1 начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном CpG-островке». PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID  18704159. 
  29. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T и др. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, гомологически-направленная репарация и метилирование ДНК». PLOS Genetics . 3 (7): e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100. PMID  17616978 . 
  30. ^ Shanbhag NM, Rafalska-Metcalf IU, Balane-Bolivar C, Janicki SM, Greenberg RA (июнь 2010 г.). «ATM-зависимые изменения хроматина при тишине транскрипции в цис-положении к двухцепочечным разрывам ДНК». Cell . 141 (6): 970–981. doi :10.1016/j.cell.2010.04.038. PMC 2920610 . PMID  20550933. 
  31. ^ Морано А, Ангрисано Т, Руссо Г, Ланди Р, Пезоне А, Бартоллино С, Зученья С, Баббио Ф, Бонапас ИМ, Аллен Б, Мюллер МТ, Кьяриотти Л, Готтесман МЭ, Порчеллини А, Авведименто ЭВ (январь 2014 г.). «Направленное метилирование ДНК путем гомологии-направленного восстановления в клетках млекопитающих. Транскрипция меняет метилирование восстановленного гена». Нуклеиновые кислоты Рез . 42 (2): 804–821. дои : 10.1093/nar/gkt920. ПМК 3902918 . ПМИД  24137009. 
  32. ^ Фернандес А.Ф., Ассенов Ю., Мартин-Суберо Дж.И., Балинт Б., Зиберт Р., Танигучи Х., Ямамото Х., Идальго М., Тан AC, Галм О., Феррер I, Санчес-Сеспедес М., Вильянуэва А., Кармона Дж., Санчес-Мут ЙВ, Бердаско М, Морено В, Капелла Г, Монк Д, Баллестар Е, Роперо С, Мартинес Р, Санчес-Карбайо М, Проспер Ф, Агирре Х, Фрага МФ, Гранья О, Перес-Хурадо Л, Мора Х, Пуч С. , Прат Дж., Бадимон Л., Пука А.А., Мельцер С.Дж., Ленгауэр Т., Бриджуотер Дж., Бок С., Эстеллер М. (2012). «Отпечаток метилирования ДНК 1628 образцов человека». Геном Рез . 22 (2): 407–419. doi :10.1101/gr.119867.110. PMC 3266047 . PMID  21613409. 
  33. ^ Фридман, RC; Фарх, KK; Бердж, CB; Бартель, DP (январь 2009 г.). «Большинство мРНК млекопитающих являются консервативными мишенями микроРНК». Genome Res . 19 (1): 92–105. doi :10.1101/gr.082701.108. PMC 2612969. PMID  18955434 . 
  34. ^ Крек А., Грюн Д., Пой М.Н., Вольф Р., Розенберг Л., Эпштейн Э.Дж., МакМенамин П., да Пьедаде И., Гунсалус К.К., Стоффель М., Раевский Н. (2005). «Комбинаторные предсказания целевых микроРНК». Nat. Genet . 37 (5): 495–500. doi :10.1038/ng1536. PMID  15806104. S2CID  22672750.
  35. ^ Vrba L, Muñoz-Rodriguez JL, Stampfer MR, Futscher BW (2013). «Промоторы генов miRNA часто становятся целями аберрантного метилирования ДНК при раке молочной железы у человека». PLOS ONE . ​​8 (1): e54398. Bibcode :2013PLoSO...854398V. doi : 10.1371/journal.pone.0054398 . PMC 3547033 . PMID  23342147. 
  36. ^ Li Y, Zhang Y, Li S, Lu J, Chen J, Wang Y, Li Y, Xu J, Li X (2015). "Анализ метилома ДНК по всему геному выявляет эпигенетически нерегулируемые некодирующие РНК при раке молочной железы у человека". Sci Rep . 5 : 8790. Bibcode : 2015NatSR...5E8790L. doi : 10.1038/srep08790. PMC 4350105. PMID  25739977 . 
  37. ^ Кришнан К., Степто А.Л., Мартин ХК, Вани С., Нонес К., Уодделл Н., Мариасегарам М., Симпсон П.Т., Лакхани С.Р., Габриэлли Б., Власов А., Клунан Н., Гриммонд С.М. (2013). «МикроРНК-182-5p нацелена на сеть генов, участвующих в репарации ДНК». РНК . 19 (2): 230–242. дои : 10.1261/rna.034926.112. ПМК 3543090 . ПМИД  23249749. 
  38. ^ Москва П., Буффа Ф.М., Пан Ю., Панчакшари Р., Готтипати П., Мушел Р.Дж., Бич Дж., Кулшреста Р., Абдельмохсен К., Вайнсток Д.М., Гороспе М., Харрис А.Л., Хелледей Т., Чоудхури Д. (2011). «Опосредованное миР-182 подавление BRCA1 влияет на репарацию ДНК и чувствительность к ингибиторам PARP». Мол. Клетка . 41 (2): 210–220. doi :10.1016/j.molcel.2010.12.005. ПМЦ 3249932 . ПМИД  21195000. 
  39. ^ Suzuki H, Maruyama R, Yamamoto E, Kai M (2012). «Метилирование ДНК и нарушение регуляции микроРНК при раке». Mol Oncol . 6 (6): 567–578. doi :10.1016/j.molonc.2012.07.007. PMC 5528344. PMID 22902148  . 
  40. ^ Suzuki H, Maruyama R, Yamamoto E, Kai M (2013). «Эпигенетические изменения и нарушение регуляции микроРНК при раке». Front Genet . 4 : 258. doi : 10.3389/fgene.2013.00258 . PMC 3847369. PMID  24348513 . 
  41. ^ Каур С., Лоцари-Саломаа Й.Э., Сеппянен-Кайянсинкко Р., Пелтомяки П. (2016). «Метилирование микроРНК при колоректальном раке». Некодирующие РНК при колоректальном раке . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 937. стр. 109–122. дои : 10.1007/978-3-319-42059-2_6. ISBN 978-3-319-42057-8. PMID  27573897.
  42. ^ Majid S, Dar AA, Saini S, Shahryari V, Arora S, Zaman MS, Chang I, Yamamura S, Tanaka Y, Chiyomaru T, Deng G, Dahiya R (2013). "miRNA-34b ингибирует рак простаты через деметилирование, активные модификации хроматина и пути AKT". Clin. Cancer Res . 19 (1): 73–84. doi :10.1158/1078-0432.CCR-12-2952. PMC 3910324. PMID  23147995 . 

Рубен Агрело,* Вэнь-Син Ченг,† Фернандо Сетьен,* Сантьяго Роперо,* Хесус Эспада,* Марио Ф. Фрага,* Мишель Эрранц,* Мария Ф. Пас,* Монтсеррат Санчес-Сеспедес,* Мария Хесус Артига,* Давид Герреро‡ Антони Кастельс, § Каэтано фон Коббе* Вильгельм А. Бор† и Манель Эстеллер*¶Эпигенетическая инактивация гена синдрома преждевременного старения Вернера при раке человека. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103 (23): 8822–8827.