stringtranslate.com

Иммунная привилегия

Определенные участки тела млекопитающих имеют иммунную привилегию (отсутствие иммунитета), что означает, что они способны переносить введение антигенов, не вызывая воспалительного иммунного ответа. Тканевые трансплантаты обычно распознаются организмом как чужеродные антигены и подвергаются атаке иммунной системы . Однако в иммунопривилегированных участках тканевые трансплантаты могут выживать в течение длительного времени без отторжения . [1] Иммунологически привилегированные участки включают:

Также считается, что иммунная привилегия в некоторой степени возникает или может быть вызвана в суставном хряще . [2] [3] [4] Когда-то считалось, что это также касается мозга , но теперь известно, что это неверно, поскольку было показано, что иммунные клетки центральной нервной системы способствуют поддержанию нейрогенеза и способностей к пространственному обучению во взрослом возрасте. [5]

Иммунная привилегия считается эволюционной адаптацией для защиты жизненно важных структур от потенциально разрушительных эффектов воспалительного иммунного ответа. Воспаление в мозге или глазу может привести к потере функции органа, в то время как иммунные ответы, направленные против плода, могут привести к выкидышу . [6]

С медицинской точки зрения это преимущество используется при трансплантации роговицы [7] и при трансплантации мениска колена [8] .

Механизмы

Было обнаружено, что антигены из иммунопривилегированных регионов взаимодействуют с Т-клетками необычным образом: вызывая толерантность к обычно отвергаемым стимулам. [9] Иммунная привилегия возникла как активный, а не пассивный процесс. [ необходима цитата ]

Физические структуры, окружающие привилегированные участки, вызывают отсутствие лимфодренажа , ограничивая способность иммунной системы проникать в этот участок. Другие факторы, способствующие поддержанию иммунной привилегии, включают:

Природа изоляции иммунологически привилегированных участков от остальной иммунной системы организма может привести к тому, что они станут мишенями для аутоиммунных заболеваний или состояний, включая симпатическую офтальмию глаза.

Иммунологически привилегированные участки

Глаз

Помимо механизмов, которые ограничивают проникновение иммунных клеток и вызывают подавление иммунитета, глаз содержит активные иммунные клетки, которые действуют при обнаружении чужеродных антигенов. Эти клетки взаимодействуют с иммунной системой, чтобы вызвать необычное подавление системного ответа иммунной системы на антиген, введенный в глаз. Это известно как иммунное отклонение, связанное с передней камерой (ACAID). [12] [13]

Симпатическая офтальмия — редкое заболевание, которое возникает в результате изоляции глаза от системной иммунной системы. Обычно травма одного глаза вызывает высвобождение глазных антигенов, которые распознаются и подбираются местными антигенпрезентирующими клетками (АПК), такими как макрофаги и дендритные клетки . Эти АПК переносят антиген в местные лимфатические узлы для отбора проб Т-клетками и В-клетками . Попадая в системную иммунную систему, эти антигены распознаются как чужеродные, и против них активируется иммунный ответ. Результатом является сенсибилизация иммунных клеток против собственного белка, вызывающая аутоиммунную атаку как на поврежденный, так и на неповрежденный глаз. [9]

Таким образом, иммунно-привилегированное свойство вместо этого служило для работы против глаза. Т-клетки обычно сталкиваются с собственными антигенами во время своего развития, когда они перемещаются в ткани, дренирующие лимфатические узлы . Анергия индуцируется в Т-клетках, которые связываются с собственными антигенами, дезактивируя их и предотвращая аутоиммунный ответ в будущем. Однако физическая изоляция антигенов глаза приводит к тому, что Т-клетки организма никогда не сталкивались с ними в какой-либо момент развития. Исследования на мышах показали, что отсутствие презентации собственных антигенов глаза определенным Т-клеткам не сможет вызвать достаточного количества анергии к собственным антигенам. В то время как отсутствие презентации антигена (из-за физических барьеров) достаточно для предотвращения активации аутореактивных иммунных клеток в глазу, неспособность вызвать достаточную анергию к Т-клеткам имеет пагубные результаты. В случае повреждения или случайной презентации иммунной системе презентация антигена и иммунный ответ будут происходить с повышенной скоростью. [14]

Плацента и плод

Иммунная система матери способна обеспечить защиту от микробных инфекций без установки иммунного ответа против тканей плода, экспрессирующих отцовские унаследованные аллоантигены . Лучшее понимание иммунологии беременности может привести к открытию причин выкидыша . [ необходима цитата ]

Регуляторные Т-клетки (Tregs), по-видимому, важны для поддержания толерантности к антигену плода. Повышенное количество Tregs обнаруживается во время нормальной беременности. Как в мышиных моделях, так и у людей пониженное количество Tregs было связано с иммунологическим отторжением плода и выкидышем. Эксперименты на мышах, включающие перенос CD4+/CD25+ Treg-клеток от нормальных беременных мышей животным, склонным к абортам, привели к предотвращению абортов. [15] Это подтвердило важность этих клеток в поддержании иммунной привилегии в матке. [ необходима цитата ]

Существует ряд теорий относительно точного механизма, посредством которого поддерживается толерантность плода. В недавней литературе [16] было высказано предположение , что толерантная микросреда создается на границе между матерью и плодом регуляторными Т-клетками, продуцирующими «толерантные молекулы». Эти молекулы, включая гем-оксигеназу 1 (HO-1), фактор ингибирования лейкемии (LIF), трансформирующий фактор роста β (TGF-β) и интерлейкин 10 (IL-10), все были вовлечены в индукцию иммунной толерантности. Foxp3 и нейропиллин являются маркерами, экспрессируемыми регуляторными Т-клетками, по которым они идентифицируются. [ необходима цитата ]

Яички

Сперматозоиды иммуногенны, то есть они вызовут аутоиммунную реакцию, если их пересадить из яичек в другую часть тела. Это было продемонстрировано в экспериментах с крысами Ланстейнера (1899) и Метчиникова (1900), [17] [18] мышей [19] и морских свинок. [20] Вероятной причиной их иммуногенности или, скорее, антигенности является то, что сперматозоиды впервые созревают в период полового созревания, после того как устанавливается центральная толерантность , поэтому организм распознает их как чужеродные и запускает против них иммунную реакцию. [21] Следовательно, в этом органе должны существовать механизмы их защиты, чтобы предотвратить любую аутоиммунную реакцию. Барьер между кровью и яичками, вероятно, способствует выживанию сперматозоидов. Однако в области иммунологии яичек считается, что гемато-тестикулярный барьер не может объяснить все подавление иммунитета в яичках из-за (1) его неполноты в области, называемой сетью яичек [18] и (2) присутствия иммуногенных молекул за пределами гемато-тестикулярного барьера, на поверхности сперматогоний . [17] [18] Клетки Сертоли играют решающую роль в защите сперматозоидов от иммунной системы. Они создают барьер из клеток Сертоли, который дополняет гемато-тестикулярный барьер. [21] Защита обеспечивается плотными соединениями , которые возникают между двумя соседними клетками Сертоли. [22] Другим механизмом, который, вероятно, защищает сперматозоиды, является подавление иммунных реакций в яичках. [23] [24]

Центральная нервная система

Центральная нервная система (ЦНС), которая включает головной и спинной мозг, является чувствительной системой с ограниченной способностью к регенерации . В этой связи концепция «иммунной привилегии» в ЦНС когда-то считалась критически важной для ограничения воспаления. Гематоэнцефалический барьер играет важную роль в поддержании разделения ЦНС от системной иммунной системы, но наличие гематоэнцефалического барьера само по себе не обеспечивает иммунной привилегии. [25] Считается, что иммунная привилегия в ЦНС различается в разных отделах системы, будучи наиболее выраженной в паренхиматозной ткани или «белом веществе». [25]

Однако концепция ЦНС как «иммунно-привилегированной» системы органов была в значительной степени оспорена и переоценена за последние два десятилетия. Текущие данные не только указывают на присутствие резидентных макрофагов ЦНС (известных как микроглия ) в ЦНС, но также имеется широкий спектр доказательств, предполагающих активное взаимодействие ЦНС с периферическими иммунными клетками. [26]

Как правило, в нормальной (неповрежденной) ткани антигены захватываются антигенпрезентирующими клетками ( дендритными клетками ) и впоследствии транспортируются в лимфатические узлы. В качестве альтернативы, растворимые антигены могут дренироваться в лимфатические узлы. Напротив, в ЦНС дендритные клетки, как полагают, не присутствуют в нормальной паренхиматозной ткани или периваскулярном пространстве, хотя они присутствуют в мозговых оболочках и сосудистых сплетениях . [25] Таким образом, считается, что ЦНС ограничена в своей способности доставлять антигены в местные лимфатические узлы и вызывать активацию Т-клеток. [27]

Хотя в ЦНС нет обычной лимфатической системы, был продемонстрирован дренаж антигенов из ткани ЦНС в шейные лимфатические узлы. Реакция, вызванная в лимфатических узлах на антигены ЦНС, смещена в сторону В-клеток. Было обнаружено, что дендритные клетки из спинномозговой жидкости мигрируют в фолликулы В-клеток шейных лимфатических узлов. [28] Смещение реакции на антиген из ЦНС в сторону гуморального ответа означает, что можно избежать более опасного воспалительного ответа Т-клеток.

Индукция системной толерантности к антигену, введенному в ЦНС, была ранее показана. [29] Это наблюдалось при отсутствии опосредованной Т-клетками воспалительной «реакции гиперчувствительности замедленного типа» (DTH), когда антиген был повторно введен в другую часть тела. Эта реакция аналогична ACAID в глазу. [ необходима цитата ]

Клинические применения

Существует большой потенциал для использования молекулярных механизмов, присутствующих в иммунопривилегированных участках при трансплантациях, особенно аллотрансплантациях . По сравнению с кожными аллотрансплантатами, которые отторгаются почти в 100% случаев, роговичные аллотрансплантаты выживают в долгосрочной перспективе в 50–90% случаев. Иммунопривилегированные аллотрансплантаты выживают даже без иммуносупрессии , которая обычно применяется к различным реципиентам тканей/органов. [30] Исследования показывают, что эксплуатация иммунного отклонения, связанного с передней камерой (ACAID), водянистой влаги и ее противовоспалительных свойств, а также индукция регуляторных Т-клеток (Treg) может привести к повышению выживаемости аллотрансплантатов. [31]

Другим вариантом эксплуатации иммунной привилегии является генная терапия . Клетки Сертоли уже использовались в исследованиях для производства инсулина у живых диабетических мышей. Клетки Сертоли были генетически модифицированы с использованием рекомбинантного лентивируса для производства инсулина, а затем трансплантированы мышам. Несмотря на то, что результаты были только краткосрочными, исследовательская группа установила, что возможно использование генетически модифицированных клеток Сертоли в клеточной терапии. [32]

Клетки Сертоли также использовались в экспериментах из-за их иммуносупрессивной функции. Они использовались для защиты и питания островков, вырабатывающих инсулин для лечения диабета I типа . Эксплуатация клеток Сертоли значительно увеличила выживаемость трансплантированных островков. Однако необходимо провести больше экспериментов, прежде чем этот метод можно будет протестировать в медицине человека в рамках клинических испытаний. [33] В другом исследовании на мышах с диабетом II типа и ожирением трансплантация микрокапсулированных клеток Сертоли в подкожное брюшное жировое депо привела к восстановлению нормального уровня глюкозы у 60% животных. [34]

История исследования

Существование иммунопривилегированных областей глаза было признано еще в конце 19 века и исследовано Питером Медаваром . [35] Первоначальное объяснение этого явления состояло в том, что физические барьеры вокруг иммунопривилегированного участка позволяли ему полностью избегать обнаружения иммунной системой, не давая иммунной системе реагировать на любые присутствующие антигены. Более поздние исследования выявили ряд различных механизмов, посредством которых иммунопривилегированные участки взаимодействуют с иммунной системой.

Ссылки

  1. ^ ab Hong S, Van Kaer L (ноябрь 1999 г.). «Иммунная привилегия: наблюдение за естественными клетками-киллерами Т». Журнал экспериментальной медицины . 190 (9): 1197–200. doi :10.1084/jem.190.9.1197. PMC  2195673. PMID  10544192 .
  2. ^ Sun Z, Zhang M, Zhao XH, Liu ZH, Gao Y, Samartzis D, Wang HQ, Luo ZJ (2013). «Иммунные каскады в межпозвоночных дисках человека: за и против». Международный журнал клинической и экспериментальной медицины . 6 (6): 1009–14. PMC 3657352. PMID  23696917 . 
  3. ^ Fujihara Y, Takato T, Hoshi K (2014). «FasL, индуцирующий макрофаги на хондроцитах, формирует иммунную привилегию в инженерии хрящевой ткани, усиливая регенерацию in vivo». Стволовые клетки . 32 (2): 1208–19. doi : 10.1002/stem.1636 . PMID  24446149.
  4. ^ Абазари А., Джомха Н.М., Эллиот Дж.А., МакГанн Л.Е. (2013). «Криоконсервация суставного хряща». Криобиология . 66 (3): 201–9. doi : 10.1016/j.cryobiol.2013.03.001 . ПМИД  23499618.
  5. ^ Ziv Y, Ron N, Butovsky O, Landa G, Sudai E, Greenberg N, Cohen H, Kipnis J, Schwartz M (февраль 2006 г.). «Иммунные клетки способствуют поддержанию нейрогенеза и способностей к пространственному обучению во взрослом возрасте». Nat Neurosci . 9 (2): 268–75. doi :10.1038/nn1629. PMID  16415867.
  6. ^ Кент А. (2009). «Почему мать не отвергает свой плод?». Rev Obstet Gynecol . 2 (1): 67–8. PMC 2672992. PMID 19399300  . 
  7. ^ Нидеркорн, Джерри И. (2017-01-27). «Трансплантация роговицы и иммунная привилегия». Международные обзоры иммунологии . 32 (1): 57–67. doi :10.3109/08830185.2012.737877. PMC 3885418. PMID  23360158 . 
  8. ^ Garrett JC, Steensen RN, Stevensen RN (1991). «Трансплантация мениска в колено человека: предварительный отчет». Артроскопия: Журнал артроскопической и смежной хирургии . 7 (1): 57–62. doi :10.1016/0749-8063(91)90079-D. PMID  2009121.
  9. ^ ab Janeway, CAJr., Travers, P., Walport, M., Shlomchik. MJ (2005). Иммунобиология, иммунная система в здоровье и болезни 6-е издание. Garland Science.
  10. ^ "Аутоиммунитет". webMIC 419: Иммунология . Университет Аризоны. Архивировано из оригинала 2003-06-10.
  11. ^ Green DR, Ware CF (июнь 1997 г.). «Fas-лиганд: привилегия и опасность». Proc Natl Acad Sci USA . 94 (12): 5986–90. Bibcode : 1997PNAS...94.5986G. doi : 10.1073 /pnas.94.12.5986 . PMC 33671. PMID  9177153. 
  12. ^ Keino H, Takeuchi M, Kezuka T, Hattori T, Usui M, Taguchi O, Streilein JW, Stein-Streilein J (март 2006 г.). «Индукция толерантности, обусловленной зрением, не зависит от естественных регуляторных клеток CD4+CD25+ T». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 47 (3): 1047–55. doi : 10.1167/iovs.05-0110 . PMID  16505040.
  13. ^ Streilein JW, Stein-Streilein J (2002). «Иммунное отклонение, связанное с передней камерой (ACAID): регулирование, биологическая значимость и последствия для терапии». Международные обзоры иммунологии . 21 (2–3): 123–52. doi :10.1080/08830180212066. PMID  12424840. S2CID  40690072.
  14. ^ Lambe T, Leung JC, Ferry H, Bouriez-Jones T, Makinen K, Crockford TL, Jiang HR, Nickerson JM, Peltonen L, Forrester JV, Cornall RJ (2007). «Ограниченная периферическая анергия Т-клеток предрасполагает к аутоиммунитету сетчатки». Журнал иммунологии . 178 (7): 4276–83. doi : 10.4049/jimmunol.178.7.4276 . PMID  17371984.
  15. ^ Zenclussen AC (2006). «Регуляторные Т-клетки при беременности». Springer Seminars in Immunopathology . 28 (1): 31–39. doi :10.1007/s00281-006-0023-6. PMID  16838178. S2CID  40735131.
  16. ^ Zenclussen AC, Schumacher A, Zenclussen ML, Wafula P, Volk HD (апрель 2007 г.). «Иммунология беременности: клеточные механизмы, обеспечивающие выживание плода в материнской матке». Expert Reviews in Molecular Medicine . 9 (10): 1–14. doi :10.1017/S1462399407000294. PMID  17462112. S2CID  12507493.
  17. ^ ab Hedger MP, Hales DB (2006). «Иммунофизиология мужского репродуктивного тракта». В Neill JD (ред.). Knobil and Neill's Physiology of Reproduction . Elsevier. стр. 1195–1286. ISBN 978-0-12-515401-7.
  18. ^ abc Fijak M, Meinhardt A (2006). «Яичко в иммунной привилегии». Immunological Reviews . 213 (1): 66–81. doi : 10.1111/j.1600-065X.2006.00438.x . PMID  16972897. S2CID  3048709.
  19. ^ Коно С., Муньос Дж.А., Уильямс Т.М., Тойшер С., Бернард CC, Тунг К.С. (1983). «Иммунопатология экспериментального аллергического орхита мышей». Дж. Иммунол . 130 (6): 2675–82. дои : 10.4049/jimmunol.130.6.2675 . PMID  6682874. S2CID  7199215.
  20. ^ Тойшер С., Wild GC, Тунг К.С. (1982). «Иммунохимический анализ аутоантигенов спермы морских свинок». Биол. Репродукция . 26 (2): 218–229. дои : 10.1095/biolreprod26.2.218 . ПМИД  7039703.
  21. ^ ab Kaur, Gurvinder; Thompson, Lea Ann; Dufour, Jannette M. (2014-06-01). "Клетки Сертоли – иммунологические стражи сперматогенеза". Семинары по клеточной и эволюционной биологии . Регуляция сперматогенеза, часть II и репликация ДНК. 30 : 36–44. doi :10.1016/j.semcdb.2014.02.011. PMC 4043859 . PMID  24603046. 
  22. ^ Митал, Пайал; Хинтон, Барри Т.; Дюфур, Джаннетт М. (2011-05-01). «Барьеры кровь-яичко и кровь-придаток яичка — это больше, чем просто их плотные соединения». Биология репродукции . 84 (5): 851–8. doi :10.1095/biolreprod.110.087452. PMC 4574632. PMID  21209417 . 
  23. ^ Керн С., Робертсон СА., Мау В.Дж., Мэддокс С. (1995). «Секреция цитокинов макрофагами в яичках крыс». Biol. Reprod . 53 (6): 1407–16. doi : 10.1095/biolreprod53.6.1407 . PMID  8562698.
  24. ^ O'Bryan MK, Gerdprasert O, Nikolic-Paterson DJ, Meinhardt A, Muir JA, Foulds LM, Phillips DJ, de Kretser DM, Hedger MP (2005). «Профили цитокинов в яичках крыс, обработанных липополисахаридом, выявляют локализованное подавление воспалительных реакций». Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol . 288 (6): R1744–55. doi :10.1152/ajpregu.00651.2004. PMID  15661966. S2CID  15841104.
  25. ^ abc Galea I, Bechmann I, Perry VH (январь 2007 г.). «Что такое иммунная привилегия (не)?». Тенденции в иммунологии . 28 (1): 12–8. doi :10.1016/j.it.2006.11.004. PMID  17129764.
  26. ^ Carson MJ, Doose JM, Melchior B, Schmid CD, Ploix CC (октябрь 2006 г.). «Иммунная привилегия ЦНС: сокрытие на виду». Immunol. Rev. 213 ( 1): 48–65. doi :10.1111/j.1600-065X.2006.00441.x. PMC 2633103. PMID 16972896  . 
  27. ^ Мендес-Фернандес YV; и др. (2005). «Анатомические и клеточные требования к активации и миграции вирусспецифических CD8+ Т-клеток в мозг во время инфекции вируса Тейлера». Журнал вирусологии . 79 (5): 3063–70. doi :10.1128/jvi.79.5.3063-3070.2005. PMC 548433. PMID  15709026. 
  28. ^ Hatterer E, et al. (2006). «Как дренировать без лимфатических сосудов? Дендритные клетки мигрируют из спинномозговой жидкости в фолликулы В-клеток шейных лимфатических узлов». Кровь . 107 (2): 806–812. doi : 10.1182/blood-2005-01-0154 . PMID  16204309.
  29. ^ Wenkel H, et al. (2000). «Системное иммунное отклонение в ЦНС не обязательно зависит от целостности гематоэнцефалического барьера». Журнал иммунологии . 164 (10): 5125–31. doi : 10.4049/jimmunol.164.10.5125 . PMID  10799870.
  30. ^ Нидеркорн, Джерри И. (2013-01-13). «Трансплантация роговицы и иммунная привилегия». Международные обзоры иммунологии . 32 (1): 57–67. doi :10.3109/08830185.2012.737877. PMC 3885418. PMID  23360158 . 
  31. ^ Тейлор, Эндрю В. (2016-01-01). «Окулярная иммунная привилегия и трансплантация». Frontiers in Immunology . 7 : 37. doi : 10.3389 /fimmu.2016.00037 . PMC 4744940. PMID  26904026. 
  32. ^ Каур, Гурвиндер; Томпсон, Ли Энн; Пашам, Митхун; Тессанн, Ким; Лонг, Чарльз Р.; Дюфур, Джаннетт М. (2017-01-04). «Устойчивая экспрессия инсулина генетически модифицированной клеточной линией Сертоли после аллотрансплантации у диабетических мышей BALB/c». Биология репродукции . 90 (5): 109. doi :10.1095/biolreprod.113.115600. PMC 4076370. PMID  24695630 . 
  33. ^ Ли, Ян; Сюэ, Уцзюнь; Лю, Хунбао; Фань, Пин; Ван, Сяохун; Дин, Сяомин; Тянь, Сяохуэй; Фэн, Синьшунь; Пан, Сяомин (2013-02-20). «Комбинированная стратегия покрытия эндотелиальными клетками, совместного культивирования и инфузии клеток Сертоли улучшает васкуляризацию и защиту от отторжения трансплантата островков». PLOS ONE . ​​8 (2): e56696. Bibcode :2013PLoSO...856696L. doi : 10.1371/journal.pone.0056696 . PMC 3577699 . PMID  23437215. 
  34. ^ Лука, Джованни; Арато, Ива; Манкузо, Франческа; Кальвитти, Марио; Фалабелла, Джулия; Мурдоло, Джузеппе; Баста, Джузеппе; Кэмерон, Дон Ф.; Хансен, Барбара К. (1 ноября 2016 г.). «Ксенотрансплантат микроинкапсулированных клеток Сертоли восстанавливает гомеостаз глюкозы у мышей db/db со спонтанным сахарным диабетом». Ксенотрансплантация . 23 (6): 429–439. дои : 10.1111/xen.12274. PMID  27678013. S2CID  46744082.
  35. ^ Medawar, PB (2017-01-04). «Иммунитет к гомологичной пересаженной коже. III. Судьба гомографов кожи, пересаженных в мозг, подкожную ткань и переднюю камеру глаза». British Journal of Experimental Pathology . 29 (1): 58–69. PMC 2073079. PMID  18865105 .