stringtranslate.com

Ландиолол

Ландиолол ( INN ) — это ультракороткодействующий, β1-суперселективный внутривенный адренергический антагонист , который эффективно снижает частоту сердечных сокращений с меньшим отрицательным влиянием на артериальное давление или сократимость миокарда . [6] [7] По сравнению с другими бета-блокаторами, ландиолол имеет самый короткий период полувыведения (от 3 до 4 минут), ультрабыстрое начало эффекта (частота сердечных сокращений начинает снижаться сразу после завершения приема) и предсказуемую эффективность с неактивными метаболитами (частота сердечных сокращений возвращается к исходному уровню через 30 минут после завершения приема ландиолола гидрохлорида). [8] Считается, что чистая S- энантиомерная структура ландиолола вызывает меньше гипотензивных побочных эффектов по сравнению с другими β-блокаторами. Это оказывает положительное влияние на лечение пациентов, когда желательно снижение частоты сердечных сокращений без снижения артериального давления . [9] Он используется в виде ландиолола гидрохлорида.

Медицинское применение

Ландиолол показан как антиаритмическое средство для лечения

Ландиолол одобрен для лечения фибрилляции желудочков или желудочковой тахикардии в Японии.

Ландиолол можно использовать в качестве терапии первой линии для острого контроля частоты желудочковых сокращений у пациентов с фибрилляцией предсердий (рекомендация уровня I — Рекомендации Европейского общества кардиологов 2020 г. [10] ).

Способ действия

Препарат действует как селективный β1-блокатор ультракороткого действия. Он быстро гидролизуется до неактивной формы как карбоксилэстеразой в печени, так и псевдохолинэстеразой в плазме, в результате чего период полувыведения составляет около 4 минут. [11] Ландиолол является высокоселективным антагонистом бета-1-адренорецепторов (селективность для блокады бета-1-рецепторов в 255 раз выше, чем для блокады бета-2-рецепторов), который подавляет положительные хронотропные эффекты катехоламинов адреналина и норадреналина на сердце, где преимущественно расположены бета-1-рецепторы. Ландиолол, как и другие бета-блокаторы, как полагают, снижает симпатическую активность, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений, снижению спонтанной активации эктопических водителей ритма, замедлению проводимости и увеличению рефрактерного периода AV-узла. Ландиолол не проявляет никакой мембраностабилизирующей активности или внутренней симпатомиметической активности in vitro. В доклинических и клинических исследованиях ландиолол контролировал тахикардию сверхкороткодействующим образом с быстрым началом и окончанием действия и далее демонстрировал антиишемические и кардиопротекторные эффекты. [12] На сегодняшний день ландиолол имеет самое короткое время полувыведения из плазмы и самую высокую кардиоселективность среди β-блокаторов, находящихся в клинической практике. Селективность ландиолола для блокады β1-рецепторов в 255 раз выше, чем для блокады β2-рецепторов. Для сравнения, метопролол имеет гораздо меньшую кардиоселективность (ландиолол в 100 раз более кардиоселективен, чем метопролол, [13] и в 8 раз более кардиоселективен, чем эсмолол [14] ), и в шестьдесят раз более длительный период полувыведения (3–4 часа по сравнению с 3–4 минутами у ландиолола). FDA указывает, что у людей с низким уровнем метаболизма CYP2D6 будет снижена кардиоселективность к метопрололу из-за повышенного уровня метопролола в крови, поскольку вариация гена снижает превращение метопролола в неактивные метаболиты, что приводит к почти 5-кратному повышению концентрации метопролола в плазме. [15] Активация β2-адренергических рецепторов способствует бронхиальной дилатации и ускорению клиренса альвеолярной жидкости в системе легочных дыхательных путей. Следовательно, кардиоселективный β1-блокатор с ограниченным эффектом на β2-рецептор снижает частоту сердечных сокращений без побочных эффектов со стороны легких у пациентов с ХОБЛили астма. Фармакологическая стимуляция β2-рецепторов увеличивает коронарный кровоток у здоровых людей и у пациентов с умеренно атеросклеротическими коронарными артериями. Таким образом, кардиоселективный β1-блокатор не только снижает потребность миокарда в кислороде во время упражнений, но и выявляет опосредованную β2-рецепторами коронарную гиперемию при нагрузке, при этом избирательно снижая частоту сердечных сокращений. Интересно, что ландиолол не обладает какими-либо антагонистическими свойствами натрия и кальция, что делает его более подходящим кардиоселективным β-блокатором для пациентов с сердечной недостаточностью из-за его меньшей эффективности для отрицательного инотропного эффекта, при этом предлагая более высокую эффективность для снижения частоты сердечных сокращений. В отличие от ландиолола, воздействие других β-блокаторов, таких как эсмолол, усиливает повторную экспрессию β-рецепторов, что объясняет эффект толерантности к препарату, наблюдаемый при длительной инфузии эсмолола. Длительное воздействие бета-блокаторов, действующих как фармакокапероны, на клетки повышает общий поверхностный уровень β1-адренорецепторов, что приводит к преувеличению ответов на эндогенные агонисты, такие как катехоламины, если лечение внезапно прекращается. Это явление было описано как рикошет отмены бета-блокаторов. Однако ландиолол не обладает заметной фармакокаперонной активностью, поскольку ландиолол с трудом проникает через клеточные мембраны из-за большой полярной площади поверхности.

Биотрансформация

Ландиолол метаболизируется посредством гидролиза сложноэфирной группы. Данные in vitro и in vivo показывают, что ландиолол в основном метаболизируется в плазме псевдохолинэстеразами и карбоксилэстеразами. Гидролиз высвобождает кеталь (спиртовой компонент), который далее расщепляется с образованием глицерина и ацетона, а также компонент карбоновой кислоты (метаболит M1), который впоследствии подвергается бета-окислению с образованием метаболита M2 (замещенная бензойная кислота). Активность блокирования бета-1-адренорецепторов метаболитами ландиолола M1 и M2 составляет 1/200 или менее от исходного соединения, что указывает на незначительное влияние на фармакодинамику с учетом максимальной рекомендуемой дозы ландиолола и продолжительности инфузии. Ни ландиолол, ни метаболиты M1 и M2 не показали ингибирующего действия на метаболическую активность различных молекулярных видов цитохрома P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4) in vitro. Содержание цитохрома P450 не было затронуто у крыс после повторного внутривенного введения ландиолола. Нет данных о потенциальном влиянии ландиолола или его метаболитов на индукцию CYP P450 или зависящее от времени ингибирование.

История

Благоприятные эффекты ландиолола были продемонстрированы в более чем шестидесяти клинических испытаниях (поиск в pubmed - август 2018 г.). Ландиолол в целом хорошо переносился, с относительно низким риском гипотонии и брадикардии . Большинство клинических испытаний с ландиололом проводились в периоперационных условиях для лечения или профилактики наджелудочковой тахикардии или тахиаритмии до или после сердечных и несердечных операций. Были опубликованы рандомизированные клинические испытания для сравнения ландиолола с плацебо < [16] [17] [18] дилтиаземом, [19] и амиодароном [20] у пациентов с сердечной недостаточностью или без нее. Были опубликованы отчеты о случаях использования ландиолола после инфаркта миокарда, [21] рефрактерного электрического шторма [22] . Быстрый оборот ландиолола уменьшит большинство нежелательных явлений из-за самоограниченного приема. Ландиолол может оказывать кардиопротекторное действие у крыс с сепсисом, нормализуя коронарную микроциркуляцию посредством блокады вызванного сепсисом снижения экспрессии сигнальной системы VEGF, но независимо от воспалительных цитокинов.

Эффективность и безопасность ландиолола при септическом шоке были исследованы в многоцентровом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании, и результаты исследования были опубликованы в известном журнале Lancet Respiratory в 2020 году, продемонстрировав клиническое воздействие ландиолола у пациентов с сепсисом за счет значительного снижения впервые возникшей аритмии и поддержания пациентов в целевом диапазоне частоты сердечных сокращений. Кроме того, ландиолол продемонстрировал положительное клиническое воздействие в отношении дней без вентиляции легких, дней без отделения интенсивной терапии и дней без госпитализации. Пациенты в группе ландиолола имели выживаемость 88% к 28-му дню, в отличие от уровня смертности 20% в контрольной группе к 28-му дню. Это очень важные результаты, которые могут включить ландиолол в стандарт лечения пациентов с сепсисом, поскольку тахикардия и мерцательная аритмия являются ключевыми прогностическими факторами сепсиса. Кроме того, тахикардия, превышающая 100 ударов в минуту (уд/мин) при поступлении в отделение интенсивной терапии (ОИТ), является фактором риска ухудшения прогноза. [23]

Публикация в журнале Journal of Cardiology проиллюстрировала в перспективных реальных условиях безопасность и эффективность ландиолола для лечения мерцательной аритмии или трепетания предсердий при хронической сердечной недостаточности (более тысячи пациентов в 209 медицинских учреждениях по всей Японии). В этом исследовании, которое является одним из крупнейших исследований, когда-либо проводившихся у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, требующих внутривенного контроля скорости, сообщалось о серьезной гипотензии менее чем у 1% пациентов, что подчеркивает кардиоселективность ландиолола с ограниченным влиянием на артериальное давление. Примечательно, что более 70% пациентов были в классе III или IV по NYHA (35% NYHA IV), и почти у 50% была ФВЛЖ ниже 40%. Среднее время до первого восстановления синусового ритма после введения ландиолола составило 14 часов, а средняя максимальная скорость инфузии составила 3 ​​мкг/кг/мин. [24]

Ландиолол — перспективный препарат для лечения послеоперационной фибрилляции предсердий в несердечной хирургии с профилем, который позволяет контролировать частоту сердечных сокращений с минимальным влиянием на артериальное давление. Ландиолол имеет ограниченный отрицательный инотропный эффект и хорошо переносится дыхательной системой. Дополнительные преимущества, связанные с регуляцией воспалительной реакции и притуплением адренергического пути, вероятно, способствуют снижению частоты ФППО. Использование низкой дозировки (5–10 мкг/кг/мин) обычно достаточно для быстрого контроля частоты сердечных сокращений, что связано с более ранней и более высокой скоростью перехода в синусовый ритм по сравнению с контрольной группой.

Отличная переносимость ландиолола при более низкой дозировке (3–5 мкг/кг/мин) позволяет начинать профилактическое использование во время операции и после операции. Профилактика ландиолола связана с уменьшением частоты послеоперационной фибрилляции предсердий без возникновения нежелательных явлений, связанных с бета-блокадой. Оптимизированная схема инфузии с продолжением инфузии ландиолола в послеоперационный период, по-видимому, связана с лучшим ответом, в то время как инфузия, ограниченная интраоперационным периодом, может быть недостаточной [25]

У пациентов с нарушенной функцией левого желудочка (ФВЛЖ <40%, ДИ <2,5 л/мин/м2, NYHA 3-4), например, после операции на сердце , во время ишемии или при сепсисе , для достижения контроля частоты сердечных сокращений использовались более низкие дозы, начиная с 1 мкг/кг массы тела/мин и постепенно увеличиваясь под тщательным контролем артериального давления до 10 мкг/кг/мин . [26]

Таблица перевода для непрерывной внутривенной инфузии: мкг/кг/мин в мл/ч (пример ниже для Рапиблока 300 мг/50 мл = концентрация 6 мг/мл):

Формула расчета почасовой скорости инфузии в мл/ч = (Масса тела в кг х Дозировка в мкг/кг/мин) / 100

Общество и культура

Правовой статус

Препарат был одобрен для медицинского применения в Канаде в ноябре 2023 года. [1]

Названия брендов

Препарат доступен под торговыми марками Rapibloc, Raploc, Runrapiq, Landibloc, Onoact и Corbeta.

Ссылки

  1. ^ ab "Summary Basis of Decision for Sibboran". Health Canada . 2 июля 2024 г. Получено 12 октября 2024 г.
  2. ^ "Подробности для: Sibboran". Health Canada . 20 ноября 2023 г. Получено 3 марта 2024 г.
  3. ^ "Regulatory Decision Summary for Sibboran". Портал лекарственных средств и товаров медицинского назначения . 21 декабря 2022 г. Получено 2 апреля 2024 г.
  4. ^ "Краткая основа решения по Сибборану". Портал лекарственных средств и товаров для здоровья . 1 сентября 2012 г. Получено 23 июля 2024 г.
  5. ^ "Список национальных лекарственных средств, разрешенных к применению. Действующее вещество: ландиолол" (PDF) . Номер процедуры: PSUSA/00010570/201802 . Получено 12 октября 2024 г.
  6. ^ Ikeshita K, Nishikawa K, Toriyama S, Yamashita T, Tani Y, Yamada T и др. (2008). «Ландиолол имеет менее сильный отрицательный инотропный эффект, чем эсмолол в изолированных сердцах кроликов». Journal of Anesthesia . 22 (4): 361–6. doi :10.1007/s00540-008-0640-4. PMID  19011773. S2CID  5731527.
  7. ^ Wada Y, Aiba T, Tsujita Y, Itoh H, Wada M, Nakajima I и др. (апрель 2016 г.). «Практическая применимость ландиолола, селективного β1-блокатора ультракороткого действия, при быстрых предсердных и желудочковых тахиаритмиях с дисфункцией левого желудочка». Журнал аритмии . 32 (2): 82–8. doi :10.1016/j.joa.2015.09.002. PMC 4823575 . PMID  27092187. 
  8. ^ Atarashi H, Kuruma A, Yashima M, Saitoh H, Ino T, Endoh Y и др. (август 2000 г.). «Фармакокинетика ландиолола гидрохлорида, нового бета-блокатора ультракороткого действия, у пациентов с сердечными аритмиями». Клиническая фармакология и терапия . 68 (2): 143–50. doi :10.1067/mcp.2000.108733. PMID  10976545. S2CID  46146913.
  9. ^ Игучи С., Ивамура Х., Нишизаки М., Хаяши А., Сенокучи К., Кобаяши К. и др. (июнь 1992 г.). «Разработка высококардиоселективного бета-блокатора ультракороткого действия ОНО-1101». Химический и фармацевтический вестник . 40 (6): 1462–9. дои : 10.1248/cpb.40.1462 . ПМИД  1356643.
  10. ^ Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C и др. (февраль 2021 г.). «Руководство ESC 2020 года по диагностике и лечению фибрилляции предсердий разработано в сотрудничестве с Европейской ассоциацией кардиоторакальной хирургии (EACTS): Целевая группа по диагностике и лечению фибрилляции предсердий Европейского общества кардиологов (ESC) Разработано при особом участии Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA) ESC». European Heart Journal . 42 (5): 373–498. doi :10.1093/eurheartj/ehaa612. hdl : 1887/3279676 . PMID  32860505.
  11. ↑ Circ J. 2016 25 апреля;80(5):1106-7
  12. ^ "Rapibloc Summary of Product Characteristics" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 16 июня 2019 г. . Получено 11 сентября 2018 г. .
  13. ^ Baker JG (февраль 2005 г.). «Селективность антагонистов бета-адренорецепторов в отношении человеческих бета1, бета2 и бета3 адренорецепторов». British Journal of Pharmacology . 144 (3): 317–22. doi :10.1038/sj.bjp.0706048. PMC 1576008. PMID  15655528 . 
  14. ^ Okajima M, Takamura M, Taniguchi T (август 2015 г.). «Ландиолол, β1-блокатор сверхкороткого действия, полезен для лечения наджелудочковых тахиаритмий при сепсисе». World Journal of Critical Care Medicine . 4 (3): 251–7. doi : 10.5492/wjccm.v4.i3.251 . PMC 4524822. PMID  26261777 . 
  15. ^ Дин Л. (2017). «Терапия метопрололом и генотип CYP2D6». В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS и др. (ред.). Medical Genetics Summaries. Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID  28520381. Идентификатор книжной полки: NBK425389.
  16. ^ Ojima T, Nakamori M, Nakamura M, Katsuda M, Hayata K, Kato T и др. (Июль 2017 г.). «Рандомизированное клиническое исследование ландиолола гидрохлорида для профилактики фибрилляции предсердий и послеоперационных осложнений после эзофагэктомии при раке». The British Journal of Surgery . 104 (8): 1003–1009. doi :10.1002/bjs.10548. PMID  28444964. S2CID  1079409.
  17. ^ Xiao J, He P, Zou Q, Zhao Y, Xue Z, Deng X и др. (март 2015 г.). «Ландиолол в лечении интраоперационной наджелудочковой тахикардии: многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». Журнал клинической анестезии . 27 (2): 120–8. doi :10.1016/j.jclinane.2014.07.003. PMID  25434501.
  18. ^ Sezai A, Minami K, Nakai T, Hata M, Yoshitake I, Wakui S и др. (июнь 2011 г.). «Гидрохлорид ландиолола для профилактики фибрилляции предсердий после аортокоронарного шунтирования: новые данные исследования PASCAL». Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии . 141 (6): 1478–87. doi : 10.1016/j.jtcvs.2010.10.045 . PMID  21269646.
  19. ^ Sakamoto A, Kitakaze M, Takamoto S, Namiki A, Kasanuki H, Hosoda S (2012). «Ландиолол, β₁-блокатор сверхкороткого действия, эффективнее прекращает фибрилляцию предсердий, чем дилтиазем после операции на открытом сердце: проспективное, многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование (исследование JL-KNIGHT)». Circulation Journal . 76 (5): 1097–101. doi : 10.1253/circj.CJ-11-1332 . PMID  22361918.
  20. ^ Shibata SC, Uchiyama A, Ohta N, Fujino Y (апрель 2016 г.). «Эффективность и безопасность ландиолола по сравнению с амиодароном для лечения послеоперационной фибрилляции предсердий у пациентов интенсивной терапии». Журнал кардиоторакальной и сосудистой анестезии . 30 (2): 418–22. doi :10.1053/j.jvca.2015.09.007. PMID  26703973.
  21. ^ Kiyokuni M, Konishi M, Sakamaki K, Kawashima C, Narikawa M, Doi H и др. (октябрь 2016 г.). «Полезный эффект ранней инфузии ландиолола, очень короткодействующего блокатора бета-1-адренорецепторов, на реперфузионное состояние при остром инфаркте миокарда». Международный журнал кардиологии . 221 : 321–6. doi :10.1016/j.ijcard.2016.07.076. PMID  27404699.
  22. ^ Kanamori K, Aoyagi T, Mikamo T, Tsutsui K, Kunishima T, Inaba H и др. (2015). «Успешное лечение рефрактерного электрического шторма с помощью ландиолола после более чем 100 электрических дефибрилляций». International Heart Journal . 56 (5): 555–7. doi : 10.1536/ihj.15-102 . PMID  26346519.
  23. ^ Kakihana Y, Nishida O, Taniguchi T и др. Эффективность и безопасность ландиолола, селективного антагониста β1 сверхкороткого действия, для лечения тахиаритмии, связанной с сепсисом (J-Land 3S): многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование [опубликовано онлайн до выхода в печать, 31 марта 2020 г.]. Lancet Respir Med. 2020;S2213-2600(20)30037-0. doi:10.1016/S2213-2600(20)30037-0
  24. ^ Ямашита Т., Накасу Й., Мизутани Х., Сумитани К. Проспективное наблюдательное исследование ландиолола у пациентов с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий и хронической сердечной недостаточностью — исследование ландиолола при ФП-ЗСН. J Cardiol. 2019;74(5):418‐425. doi:10.1016/j.jjcc.2019.05.012
  25. ^ Eur Heart J Suppl. 2018 Январь; 20 (Suppl A): A10–A14
  26. ^ SmPC ландиолола гидрохлорид 300 мг